Пиразольное соединение и его применение в фармацевтике

Пиразольное соединение и его применение в фармацевтике

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается пиразольного соединения, обладающего SGLT1 ингибирующим действием, или его фармацевтической приемлемой соли, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в фармацевтике.

Предшествующий уровень техники

Известно, что SGLT1 (т.е, натрий-зависимый переносчик глюкозы 1) вносит большой вклад во всасывание глюкозы и галактозы в тонком кишечнике. Сообщалось, что дефицит SGLT1 вызывает у людей синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Кроме того, подтверждено, что экспрессия SGLT1 в тонком кишечнике повышена у пациентов, страдающих диабетом, и считается, что усиленное всасывание сахара у пациентов, страдающих диабетом, вызвана повышенной экспрессией SGLT1 в тонком кишечнике.

На основе этих данных ожидается, что ингибитор SGLT1 будет нормализовывать уровень глюкозы в крови, поскольку он блокирует всасывание сахара в тонком кишечнике. Поэтому ингибитор SGLT1 рассматривается как эффективное средство от диабета и диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, в особенности ретинопатии, нефропатии и нейропатии, которые известны как микроангиопатия, и сердечнососудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и облитерирующего атеросклероза, которые известны как макроангиопатия. Кроме того, он рассматривается как эффективное средство от ожирения, действующее посредством подавления притока глюкозы в организм (непатентные литературные источники 1 и 2).

Кроме того, SGLT1 экспрессируется в клетках сердечной мышцы. Известно, что GLUT1 и GLUT4 (переносчик глюкозы 4 типа) обычно принимают участие в процессе поступления глюкозы в клетки сердечной мышцы, и что вклад SGLT1 в этот процесс небольшой. Однако экспрессия SGLT1 индуцируется в сердечной мышце мышей, которым вводили мутировавшие гены PRKAG2 (гамма 2 субъединицы AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа)), который является геном, ответственным за наследственную гипертрофическую кардиомиопатию (миокардоз гликоген-аккумулированного типа), или у мышей, которые проходили лечение от ишемии миокарда, и сообщалось, что SGLT1 вносит вклад во всасывание глюкозы в клетках сердечной мышцы при указанных патологиях. Полагают, что глюкоза, поглощаемая при посредстве SGLT1, избыточно накапливается или метаболизируется в клетках сердечной мышцы и ослабляет эти клетки. Для ранней мышиной модели сообщалось, что накопление гликогена в сердечной мышце ингибируется флоризином, который представляет собой неселективный ингибитор SGLT.

Принимая это во внимание, полагают, что SGLT1 ингибитор проявляет активность против гипертрофической кардиомиопатии и ишемической болезни сердца посредством ингибирования всасывания избытка глюкозы в клетках сердечной мышцы (Непатентные литературные источники 3 и 4).

SGLT1 стабилизируется рецепторами эпидермального фактора роста (т.е. поверхностными белками во многих типах раковых клеток) в раковых клетках. Известно, что переносчики глюкозы, молочной кислоты и аминокислот и т.д. участвуют в поставке питательных веществ раковым клеткам, и особенно это касается транспорта глюкозы, SGLT1 и GLUT1 поставляют глюкозу в раковые клетки непрерывно. Когда глюкоза не поступает в течение продолжительного периода времени, клетки разрушаются по механизму аутофагии.

Зная это, считают, что SGLT1 ингибитор ингибирует поступление глюкозы в раковые клетки и демонстрирует противораковую активность (Непатентные литературные источники 5 и 6).

Поскольку поступающие с пищей углеводы распадаются до моносахаридов в желудочно-кишечном тракте и всасываются в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, не так много Сахаров достигают нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Однако когда вводятся лекарственные средства, замедляющие или подавляющие всасывание глюкозы, или при приеме большого количества устойчивых полисахаридов, непереваренные сахара удерживаются в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, и непереваренные сахара, удерживающиеся в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, вызывают осмотическую диарею.

Количество моносахаридов в нижних отделах желудочно-кишечного тракта повышается вследствие подавления всасывания глюкозы SGLT1 ингибитором. Поэтому считается, что SGLT1 ингибитор эффективно борется с констипацией.

Непатентные документы

[Непатентный литературный источник 1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8

[Непатентный литературный источник 2] Nature. 1991; 350(6316): 354-6

[Непатентный литературный источник 3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4): 683-92

[Непатентный литературный источник 4] Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8

[Непатентный литературный источник 5] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93

[Непатентный литературный источник 6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40

Раскрытие изобретения

Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение

Задачей настоящего изобретения является разработка пиразольного соединения, которое может применяться в качестве лекарственного средства, имеющего SGLT1-ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемой соли, и содержащей его фармацевтической композиции.

Способы решения поставленных задач

Настоящее изобретение касается следующего:

Пункт 1: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленное следующей общей формулой [I]:

где

Цикл Cy представляет собой

(1) C_6-10 арил,

(2) C_3-8 циклоалкил или

(3) C_3-8 циклоалкенил,

n1 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R¹ представляет собой

(1) атом галогена,

(2) гидрокси-группу,

(3) карбокси-группу,

(4) C_1-6 алкильную группу,

(5) C_1-6 алкокси-группу,

(6) C_3-6 циклоалкильную группу,

(7) галоген C_1-6 алкильную группу,

(8) гидрокси C_1-6 алкильную группу,

(9) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(10) галоген C_1-6 алкокси-группу или

(11) карбокси C_1-6 алкокси-группу,

при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R¹ все могут быть одинаковыми или разными, R² представляет собой

(1) С_1-8 алкильную группу,

(2) С_3-8 циклоалкил C_1-6 алкильную группу,

(3) C_6-10 арил C_1-6 алкильную группу,

(4) насыщенную гетероцикло C_1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-членный или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),

(5) C_3-8 циклоалкильную группу,

(6) галоген C_1-6 в алкильную группу,

(7) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(8) галоген C_3-8 циклоалкильную группу,

(9) С_6-10 арильную группу (данная С_6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы,

(c) C_1-6 алкокси-группы и

(d) карбокси C_1-6 алкокси-группы), или

(10) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-членный или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 C_1-6 алкильными группами),

n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

m равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R³ представляет собой

(1) C_1-6 алкильную группу или

(2) гидрокси С_1-6 алкильную группу,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, R³ все могут быть одинаковыми или разными,

Х^а представляет собой

(1) связь или

(2) N-R⁴ (R⁴ представляет собой

(а) атом водорода или

(b) C_1-6 алкильную группу), и

X^b представляет собой

(1) NH или

(2) атом кислорода,

при условии, что, когда Х^а представляет собой N-R⁴, X^b не является атомом кислорода.

Пункт 2: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 1, где X^b представляет собой NH.

Пункт 3: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 1 или 2, где цикл Cy представляет собой C_6-10 арил.

Пункт 4: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 3, где цикл Cy представляет собой фенил.

Пункт 5: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 1-4, где R¹ представляет собой

(1) атом галогена,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) C_1-6 алкокси-группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу,

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу или

(6) галоген C_1-6 алкокси-группу,

при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R¹ все могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 6: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 1-5,

где R² представляет собой C_6-10 арильную группу (данная С_6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) С_1-6 алкильной группы,

(c) C_1-6 алкокси-группы и

(d) карбокси C_1-6 алкокси-группы).

Пункт 7: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 6, где R² представляет собой фенильную группу (данная фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы,

(c) C_1-6 алкокси-группы и

(d) карбокси C_1-6 алкокси-группы).

Пункт 8: Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 9: SGLT1 ингибитор, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7.

Пункт 10: Средство для лечения или профилактики диабета, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7.

Пункт 11: Средство для лечения или профилактики диабета по Пункту 10, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 12: Способ ингибирования SGLT1, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7.

Пункт 13: Способ лечения или профилактики диабета, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7.

Пункт 14: Способ по Пункту 13, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 15: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7 для изготовления SGLT1 ингибитора.

Пункт 16: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7 для изготовления средства для лечения или профилактики диабета.

Пункт 17: Применение по Пункту 16, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 18: Набор для продажи, содержащий

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 в качестве действующего вещества, и

(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.

Пункт 19: Упаковка для продажи, содержащая

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 в качестве действующего вещества, и

(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.

Пункт 20: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные общей формулой [Ib]:

где

Цикл Cy представляет собой

(1) C_6-10 арил,

(2) C_3-8 циклоалкил или

(3) C_3-8 циклоалкенил,

n1 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R^1a представляет собой

(1) атом галогена,

(2) гидрокси-группу,

(3) карбокси-группу,

(4) С_1-6 алкильную группу,

(5) С_2-8 алкенильную группу,

(6) С_2-8 алкинильную группу,

(7) С_1-6 алкокси-группу,

(8) С_3-6 циклоалкильную группу,

(9) галоген C_1-6 алкильную группу,

(10) гидрокси C_1-6 алкильную группу,

(11) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(12) галоген C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(13) C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильную группу,

(14) галоген C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 алкильную группу,

(15) галоген C_1-6 алкиламино C_1-6 алкильную группу,

(16) C_3-6 циклоалкил С_2-6 алкинильную группу

(17) галоген C_1-6 алкокси-группу,

(18) карбокси C_1-6 алкокси-группу,

(19) C_1-6 алкилсульфанильную группу,

(20) C_1-6 алкилсульфонильную группу,

(21) галоген C_1-6 алкилсульфонильную группу,

(22) C_1-8 алкилкарбонильную группу,

(23) C_1-6 алкилоксикарбонильную группу,

(24) группу формулы:

где

R₅ представляет собой

(a) атом водорода или

(b) C_1-6 алкильную группу, и

R₆ представляет собой

(a) C_1-6 алкильную группу или

(b) галоген C_1-6 алкильную группу,

(25) насыщенную гетероцикло C_1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы) или

(26) насыщенную гетероцикло окси C_1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),

при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R^1a все могут быть одинаковыми или разными, R^2a представляет собой

(1) С_1-8 алкильную группу,

(2) C_3-8 циклоалкил C_1-6 алкильную группу,

(3) C_6-10 арил C_1-6 алкильную группу,

(4) насыщенную гетероцикло C_1-6 в алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),

(5) C_3-8 циклоалкильную группу,

(6) галоген C_1-6 алкильную группу,

(7) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(8) галоген C_3-8 циклоалкильную группу,

(9) C_6-10 арильную группу (данная C_6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) гидрокси-группы,

(c) C_1-6 алкильной группы,

(d) С_2-8 алкенильной группы,

(e) С_2-6 алкинильной группы,

(f) C_1-6 алкокси-группы,

(g) галоген C_1-6 алкильной группы,

(h) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильной группы,

(i) галоген C_1-6 алкокси-группы,

(j) гидрокси C_1-6 алкокси-группы,

(k) C_1-6 алкокси C_1-6 алкокси-группы,

(l) карбокси C_1-6 алкокси-группы,

(m) C_6-10 арил C_1-6 алкокси-группы,

(n) C_1-6 алкилсульфанил C_1-6 алкокси-группы,

(о) C_1-6 алкилсульфонил C_1-6 в алкокси-группы,

(р) C_6-10 арил C_1-6 алкокси C_1-6 алкокси-группы,

(q) насыщенной гетероцикло C_1-6 алкокси-группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-2 C_1-6 алкильными группами),

(r) насыщенной гетероцикло окси группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),

(s) C_3-8 циклоалкилокси-группы,

(t) C_1-6 алкоксикарбонилокси-группы и

(u) C_1-6 алкилсульфонильной группы), или

(10) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 C_1-6 алкильными группами), и

Цикл Cy^a представляет собой группу, выбранную из следующих:

(1) группа формулы:

где

m2 равен 1, 2 или 3,

m3 равен 1, 2 или 3,

n3 равен 1 или 2,

(2) группа формулы:

где

m4 равен 0, 1, 2 или 3,

m5 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,

(3) группа формулы:

где

m4 равен 0, 1, 2 или 3,

m5 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,

(4) группа формулы:

где

m6 равен 0, 1 или 2,

m7 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,

(5) группа формулы:

где

m6 равен 0, 1 или 2,

m7 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,

(6) группа формулы:

где

m8 равен 1 или 2,

m9 равен 1 или 2, и

(7) группа формулы:

где

m8 равен 1 или 2,

m9 равен 1 или 2,

n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R^3a представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, R^3a все могут быть одинаковыми или разными,

R^3b представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу (которая необязательно образует C_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу, или

(4) когда два R^3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют C_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3b может быть одинаковым или разным, и

R^4b представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) карбокси C_1-6 алкильную группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу или

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу.

Пункт 21: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cy^a выбран из следующих:

(1) группа формулы:

где

m4 равен 0, 1, 2 или 3,

m5 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,

(2) группа формулы:

где

m6 равен 0, 1 или 2,

m7 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,

(3) группа формулы:

где

m6 равен 0, 1 или 2,

m7 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,

(4) группа формулы:

где

m8 равен 1 или 2,

m9 равен 1 или 2, и

(5) группа формулы:

где

m8 равен 1 или 2,

m9 равен 1 или 2,

n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R^3a представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3a может быть одинаковым или разным,

R^3b представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу, или

(4) когда два R^3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3b может быть одинаковым или разным, и

R^4b представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) карбокси C_1-6 алкильную группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу или

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу.

Пункт 22: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cy^a выбран из следующих:

(1) группа формулы:

где

m4 равен 0, 1, 2 или 3,

m5 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более, и

(2) группа формулы:

где

m6 равен 0, 1 или 2,

m7 равен 0, 1 или 2,

при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,

n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,

R^3a представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3a может быть одинаковым или разным,

R^3b представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу, или

(4) когда два R^3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3b может быть одинаковым или разным, и

R^4b представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) карбокси C_1-6 алкильную группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу или

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу.

Пункт 23: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cy^a выбран из следующих:

(1) группа формулы:

где

n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4, и

(2) группа формулы:

где

n2 равен 0 или 1,

R^3a представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу, и

R^3b представляет собой

(1) гидрокси-группу,

(2) C_1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или

(3) гидрокси C_1-6 алкильную группу, или

(4) когда два R^3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С_3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,

при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R^3b может быть одинаковым или разным, и

R^4b представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) карбокси C_1-6 алкильную группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу или

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу.

Пункт 24: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-23, где цикл Cy представляет собой С_6-10 арил.

Пункт 25: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 24, где цикл Cy представляет собой фенил.

Пункт 26: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-25, где R^1a представляет собой

(1) атом галогена,

(2) C_1-6 алкильную группу,

(3) C_1-6 алкокси-группу,

(4) галоген C_1-6 алкильную группу,

(5) C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу,

(6) галоген C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу или

(7) галоген C_1-6 алкокси-группу,

при условии, что, когда n1 равен 2, 3, или 4, R^1a все могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 27: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-26,

где R^2a представляет собой C_6-10 арильную группу (данная С_6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы,

(c) C_1-6 алкокси-группы и

(d) карбокси C_1-6 алкокси-группы).

Пункт 28: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 27,

где R^2a представляет собой фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из

(a) атома галогена,

(b) C_1-6 алкильной группы,

(c) C_1-6 алкокси-группы и

(d) карбокси C_1-6 алкокси-группы).

Пункт 29: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где соединение выбрано из следующих формул:

и

Пункт 30: Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 и фармацевтически приемлемый носитель.

Пункт 31: SGLT1 ингибитор, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29.

Пункт 32: Средство для лечения или профилактики диабета, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29.

Пункт 33: Средство для лечения или профилактики диабета по Пункту 32, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 34: Способ ингибирования SGLT1, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29.

Пункт 35: Способ лечения или профилактики диабета, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29.

Пункт 36: Способ по Пункту 35, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 37: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29 для изготовления SGLT1 ингибитора.

Пункт 38: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29 для изготовления средства для лечения или профилактики диабета.

Пункт 39: Применение по Пункту 38, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.

Пункт 40: Набор для продажи, содержащий

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 в качестве действующего вещества, и

(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.

Пункт 41: Упаковка для продажи, содержащая

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 в качестве действующего вещества, и

(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.

Эффект изобретения

Поскольку пиразольное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению имеет SGLT1 ингибирующее действие, его можно применять для лечения и/или профилактики диабета, ожирения, осложнений от диабета (например, ретинопатии, нефропатии и нейропатии, которые известны как микроангиопатия, а также сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, которые известны как макроангиопатия), гипертрофической кардиомиопатии, ишемической болезни сердца, рака и констипации.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее приведены определения терминов, применяемых в настоящем описании.

Термин "необязательно замещенный" включает оба случая: когда замещаемое положение в рассматриваемой группе замещено и не замещено (незамещенное). В настоящем тексте термин «незамещенный» означает случай, когда все замещаемые положения в рассматриваемой группе заняты атомами водорода.

Например, термин "необязательно замещенный 1-4 C_1-6 алкильными группами" включает оба случая: когда замещаемые положения в рассматриваемой группе замещены 1-4 C_1-6 алкильными группами и не замещены (незамещенный), и каждый заместитель может быть одинаковым или разным.

Если не указано иное, определение каждой группы применимо к случаю, когда данная группа является фрагментом других групп или заместителем.

Термин "атом галогена" включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Предпочтительным является атом фтора или атом хлора.

Термин "C_1-8 алкильная" группа означает насыщенную углеводородную группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-8 атомов углерода, и термин "C_1-6 алкильная" группа означает насыщенную углеводородную группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-6 атомов углерода.

В данную группу входят, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил.

Предпочтительной является C_1-6 алкильная группа. Более предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, гексил и 3,3-диметилбутил.

Особенно предпочтительными являются метил, этил, пропил, н-бутил и изопентил.

Термин "С_2-8 алкенильная" группа означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-8 атомов углерода.

В качестве данной группы можно указать, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-этилвинил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-изопропилвинил, 2,4-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-метил-1-пентенил, 3,3-диметилбутенил (а именно, 3,3-диметилбут-1-енил).

Предпочтительной является С_2-6 алкенильная группа. Более предпочтительными являются 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил и 3,3-диметилбут-1-енил.

Термин "С_2-6 алкинильная" группа означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-6 атомов углерода, и "С_2-8 алкинильная группа" означает углеводородную группу содержащую по меньшей мере одну тройную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-8 атомов углерода. В частности, можно указать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, изопропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 1-этилэтинил, 3,3-диметилбутинил (а именно, 3,3-диметилбут-1-инил).

Предпочтительной является С_2-6 алкинильная группа. Более предпочтительной является 3,3-диметилбут-1-инил.

Термин "C_1-6 алкокси" группа означает алкокси-группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-6 атомов углерода.

В эту группу входят, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси группы.

Предпочтительной является C_1-4 алкокси-группа. Более предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, изопентилокси (а именно, 3-метилбутокси), неопентилокси (а именно, 2,2-диметилпропокси), 1,1-диметилпропокси и 3,3-диметилбутокси группы.

Термин "C_6-10 арильная" группа означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода.

В эту группу входят, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Предпочтительным является фенил.

Термин "C_3-8 циклоалкильная" группа означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, и "C_3-6 циклоалкильная" группа означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода.

В эту группу входят, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Предпочтительной является C_3-7 циклоалкильная группа. Более предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "C_3-8 циклоалкенильная" группа означает моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода и включающую одну или больше двойных связей.

В эту группу входят, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительной является C_3-6 циклоалкенильная группа. Более предпочтительным является циклогексенил. Особенно предпочтительным является 1-циклогексенил.

Термин "насыщенный гетероцикл" означает группу, содержащую 4-6-членный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, в дополнение к атомам углерода, и в которой число атомов, составляющих цикл, составляет от 4 до 6, предпочтительно от 5 до 6.

В эту группу входят, например, пирролидинил, пирролидино (1-пирролидинил и др.), пиперидинил, пиперидино (1-пиперидинил и др.), морфолинил, морфолино (4-морфолинил и др.), тиоморфолинил, тиоморфолино (4-тиоморфолинил и др.), пиперазинил, пиперазино (1-пиперазинил и др.), тетрагидропиранил ((R)-тетрагидропиран-3-ил, (S)-тетрагидропиран-3-ил и др.), тетрагидрофуранил ((R)-тетрагидрофуран-3-ил, (S)-тетрагидрофуран-3-ил и др.), оксетанил и др.

Предпочтительной является насыщенная гетероциклильная группа с 5-6 членами в цикле, содержащая один гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, в дополнение к атомам углерода. Более предпочтительными являются тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и пирролидинил. Особенно предпочтительными являются (R)-тетрагидропиран-3-ил, (S)-тетрагидропиран-3-ил, 4-тетрагидропиранил, (R)-тетрагидрофуран-3-ил, (S)-тетрагидрофуран-3-ил, оксетан-3-ил и 1-пирролидинил.

Термин "галоген C_1-6 алкильная" группа означает "C_1-6 алкильную" группу по приведенному выше определению, замещенную 1-13 "атомами галогена" по приведенному выше определению. Когда имеет место замещение несколькими атомами галогена, каждый атом галогена может быть одинаковым или разным. Предпочтительной является группа, которая замещена 1-6 "атомами галогена". Более предпочтительной является группа, которая замещена 1-6 атомами фтора.

В эту группу входят, например, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, пентафторэтил и 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил.

Предпочтительной является галоген C_1-4 алкильная группа. Более предпочтительны 1,1-дифторэтил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 3,3,3-трифторпропил.

Термин "гидрокси C_1-6 алкильная" группа означает группу, в которой гидрокси группа(группы) являются одним или двумя заместителями в "C_1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, моно-замещенная гидроксильной группой.

В эту группу входят, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 4-гидроксибутил, 1-гидрокс