Способы и соединения, которые можно использовать для синтеза антагонистов рецепторов орексина-2

Способы и соединения, которые можно использовать для синтеза антагонистов рецепторов орексина-2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/600109, поданной 17 февраля 2012, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и способам, которые можно использовать для получения соединений, полезных в качестве антагонистов рецепторов орексина-2.

Уровень техники

Рецепторы орексина представляет собой рецепторы, связанные с G-белком и находящиеся преимущественно в мозге. Их эндогенные лиганды, орексин-A и орексин-B, экспрессируются нейронами, локализованными в гипоталамусе. Орексин-A представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот; орексин-B состоит из 28 аминокислот. (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Они представляют собой два подтипа рецепторов орексина, OX₁ и OX₂; OX₁ связывает предпочтительно орексин-A, тогда как OX₂ связывает как орексин-A, так и орексин-B. Орексины стимулируют потребление пищи у крыс, и было высказано предположение, что сигнальная система орексина может играть роль в центральном механизме регулирования пищевого поведение (Sakurai et al., supra). Наблюдалось также, что орексины регулируют состояния бодрствования-сна (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Орексины могут также играть роль в изменениях мозга, связанных с опоидной и никотиновой зависимостью (S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 598-601; C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194) и этанольной зависимостью (J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203). Кроме того, было высказано предположение, что орексины принимают участие в некоторых стрессовых реакциях (T. Ida et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 270, 318-323).

Было обнаружено, что соединения, такие как (1R,2S)-2-(((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)метил)-2-(3-фторфенил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (далее соединение A) являются эффективными антагонистами рецепторов орексина и могут оказаться полезными при лечении нарушений сна, таких как бессонница, а также в других случаях терапевтического использования.

.

Таким образом, существует необходимость в способах синтеза и в промежуточных соединениях, которые можно использовать для получения соединения A и родственных соединений. Поэтому задачей настоящего изобретения является создание таких способов и промежуточных соединений.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предоставлены способы, которые можно использовать для получения соединений, полезных в качестве антагонистов рецепторов орексина-2.

Предоставлен способ получения соединения формулы I:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила,

включающий одну или более стадий:

i) обеспечения композиции, содержащей соединение формулы II:

,

где Ar является таким, как указано выше, и органический растворитель, где указанная композиция находится при температуре от -30 до 40°C, или от -30 до 30°C, или от -30 до 10°C, или от -10 до 0°C, или от -10 до -5°C; и

ii) добавления к указанной композиции гидридного восстанавливающего агента, где указанный агент восстанавливает указанное соединение формулы II до указанного соединения формулы I,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы I.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления указанный органический растворитель представляет собой ароматический углеводородный растворитель, алифатический углеводородный растворитель, галогенированный углеводородный растворитель или эфирный растворитель.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию смешивания (например, путем перемешивания) указанной композиции после указанной стадии добавления в течение промежутка времени от 12 до 24 часов.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию гашения реакции путем добавления к указанной композиции слабой водной кислоты (например, лимонной кислота, EDTA или винной кислоты).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II имеет абсолютную стереохимию формулы IIa:

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IIa по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99% или больше.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы II или формулы IIa представляет собой соединение:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I имеет абсолютную стереохимию формулы Ia:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы Ia по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99% или больше.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I или формулы Ia представляет собой

.

Также предоставлено соединение формулы III:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой

.

Также предоставлен способ получения соединения формулы III:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила,

включающий взаимодействие смеси:

i) соединения формулы Ia:

,

где Ar является таким, как указано выше,

ii) винилацетата,

iii) липазы и

iv) органического растворителя,

в течение промежутка времени от 5 до 36 часов или от 7 до 18 часов,

с получением, таким образом, соединения формулы III.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, эфирный растворитель, ацетон или ацетонитрил.

В некоторых вариантах осуществления указанная липаза представляет собой липазу Candida Antarctica, например, липазу Candida Antarctica B, которая может быть присоединена к твердому носителю, такому как акриловая смола.

В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию фильтрования смеси после осуществления указанного взаимодействия до получения фильтрата, и может дополнительно включать концентрирование фильтрата до получения концентрированного фильтрата. В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию промывки концентрированного фильтрата водой или водой, содержащей соль (например, 15-20% раствором NaCl в воде).

Также предоставлено соединение формулы IV:

,

где

Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила; и

R₁ представляет собой уходящую группу.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления уходящая группа представляет собой сложный сульфонатный эфир, выбранный из группы, состоящей из: мезилата, тозилата, нозилата, бензолсульфоната и брозилата.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99% или больше.

Далее предоставлен способ получения соединения формулы IV:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила; и

R₁ представляет собой уходящую группу сложного сульфонатного эфира,

включающий взаимодействие соединения формулы III:

,

где Ar является таким, как указано выше,

с соединением, выбранным из группы, состоящей из: тозилхлорида, мезилхлорида, нозилхлорида, толуолсульфонилхлорида, толуолсульфонового ангидрида и метансульфонового ангидрида,

где указанное взаимодействие осуществляют в органическом растворителе в присутствии основания,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы IV.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления реакцию осуществляют в течение промежутка времени от 10 минут до 2 часов.

В некоторых вариантах осуществления указанное основание представляет собой органический амин или карбонат натрия.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы III представляет собой:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99% или больше.

Также предоставлен способ получения соединения формулы V:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила; и

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси и гидроксиC_1-6алкила,

включающий стадии:

a) перемешивания смеси, состоящей из:

i) соединения формулы IV:

,

где Ar является таким, как указано выше; и

R₁ представляет собой уходящую группу,

ii) замещенного пиримидина формулы VI:

,

где R₂ и R₃ являются такими, как указано выше;

iii) основания и

iv) органического растворителя,

при температуре от 65 до 70°C, в течение от 1 до 12 часов; и затем

b) взаимодействия указанной смеси с водным основанием в течение промежутка времени от 2 до 20 часов,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы V.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет абсолютную стереохимию формулы IVa:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы IV имеет энантиомерный избыток (эи) стереоизомера формулы IVa по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99% или больше.

Далее предоставлен способ получения соединения формулы VI:

где R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила,

включающий стадии нагревания смеси, состоящей из:

i) соединения формулы B:

,

где

R₂ и R₃ являются такими, как указано выше; и

R₄ представляет собой C_1-6алкил,

ii) алкоксидной или гидроксидной соли,

iii) тиола и

iv) органического растворителя,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы VI.

В некоторых вариантах осуществления нагревание осуществляют при температуре от 50°C до 140°C. В некоторых вариантах осуществления нагревание включает кипячение или кипячение с обратным холодильником смеси.

В некоторых вариантах осуществления нагревание осуществляют в течение от 5 до 50 часов.

Также предоставлен способ получения соединения формулы B:

,

где

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила; и

R₄ представляет собой C_1-6алкил,

включающий смешивание:

i) соединения формулы A

где R₄ является таким, как указано выше,

ii) триметилалюминия,

iii) палладиевого катализатора и

iv) органического растворителя,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы B.

В некоторых вариантах осуществления стадию смешивания осуществляют в течение промежутка времени от 12 до 48 часов.

В некоторых вариантах осуществления стадию смешивания осуществляют при температуре от 20°C до 110°C.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию гашения реакции, например, водой, содержащей основание (например, гидроксид, такой как гидроксид натрия).

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию обработки указанного соединения формулы B раствором, содержащим хлористый водород и растворитель, такой как спирт (например, изопропиловый спирт), до получения указанного соединения формулы B в виде хлористоводородной соли. В некоторых вариантах осуществления это осуществляют после стадии гашения.

Далее предоставлен способ получения соединения формулы B:

,

где

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила; и

R₄ представляет собой C_1-6алкил,

включающий смешивание:

i) соединения формулы A:

где R₄ является таким, как указано выше,

ii) никелевого катализатора (например, Ni(acac)₂, Ni(PPh₃)₂Cl₂ или Ni(dppp)Cl₂),

iii) алкилмагнийгалогенида и

iv) органического растворителя,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы B.

В некоторых вариантах осуществления смешивание осуществляют в течение промежутка времени от 6 до 36 часов.

В некоторых вариантах осуществления смешивание осуществляют при температуре от 10°C до 30°C.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию гашения реакции, например, водой, содержащей кислоту (например, лимонную кислоту). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию добавления гидроксида аммония после стадии гашения.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает взаимодействие соединения формулы B с раствором, содержащим хлористый водород и растворитель, такой как спирт (например, изопропиловый спирт), до получения соединения формулы B в виде хлористоводородной соли.

Также предоставлен способ получения соединения формулы VII:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила; и

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси и гидроксиC_1-6алкила,

включающий стадии:

a) окисления соединения формулы V:

,

где Ar, R₂ и R₃ являются такими, как указано выше,

первым окисляющим агентом, до получения альдегида формулы VIII:

,

где Ar, R₂ и R₃ являются такими, как указано выше; и затем

b) окисления альдегида формулы VIII вторым окисляющим агентом,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы VII.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила.

В некоторых вариантах осуществления первый окисляющий агент представляет собой гипохлорит натрия.

В некоторых вариантах осуществления стадию окисления a) катализируют эффективным количеством 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO).

В некоторых вариантах осуществления вторым окисляющим агентом является хлорит натрия.

В некоторых вариантах осуществления первый окисляющий агент и второй окисляющий агент являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления первый окисляющий агент и второй окисляющий агент отличаются друг от друга.

В некоторых вариантах осуществления стадию окисления a) и/или стадию b) осуществляют в органическом растворителе (например, дихлорметане, тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, толуоле, ацетонитриле или этилацетате).

Далее предоставлен способ получения соединения формулы VII:

,

где Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила; и

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси и гидроксиC_1-6алкила,

включающий: окисление соединения формулы V:

,

где Ar, R₂ и R₃ являются такими, как указано выше,

гипохлоритом натрия и хлоритом натрия,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы VII.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила.

В некоторых вариантах осуществления окисление гипохлоритом натрия и хлоритом натрия осуществляют одновременно.

В некоторых вариантах осуществления окисление катализируют эффективным количеством 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO).

Также предоставлен способ получения соединения формулы IX:

,

где

Ar представляет собой арил, такой как фенил, причем указанный арил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза, например, заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и галогенC_1-6алкила;

R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси и гидроксиC_1-6алкила; и

Ar' представляет собой группу пиридина:

,

где

R₄ выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси и (C_1-6алкокси)C_1-6алкила;

R₅ выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена, C_1-6алкила и галогенC_1-6алкила; и

R₆ выбирают из группы, состоящей из: водорода, галогена, C_1-6алкила, галогенC_1-6алкила, C_1-6алкокси, (C_1-6алкокси)C_1-6алкила и циано;

включающий стадии взаимодействия соединения формулы VII:

,

где Ar, R₂ и R₃ являются такими, как указано выше,

с соединением формулы X:

,

где R₄, R₅ и R₆ являются такими, как указано выше,

причем указанное взаимодействие осуществляют в органическом растворителе в присутствии органического амина и амида агента сочетания,

с получением, таким образом, указанного соединения формулы IX.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенил, причем указанный фенил может быть незамещенным или замещен 1-3 раза галогеном, независимо выбранным из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и йода.

В некоторых вариантах осуществления R₂ и R₃, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила.

Подробное описание изобретения

Все ссылки на патенты США включены в описание в той степени, в которой они соответствуют настоящему описанию.

A. Определения

Соединения настоящего изобретения включают такие, которые в общем описаны выше и дополнительно проиллюстрированы вариантами осуществления, подвариантами осуществления и примерами, раскрытыми в описании. Как используется в данном описании, применяются следующие определения, если не указано иное.

Как раскрыто в описании, соединения настоящего изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими, как в общем проиллюстрировано выше или как предоставлено конкретными классами, подклассами и примерами изобретения. Обычно термин "замещенный" относится к замене водорода в данной структуре специфическим заместителем. Если не указано иное, замещенная группа может иметь заместитель в каждом разрешенном для замещения положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, указанные заместители могут быть одинаковыми или различными в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные в настоящем изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически реализуемых соединений.

Термин "изомеры" относится к соединениям с одинаковым числом и типом атомов, и, следовательно, с той же молекулярной массой, но отличающимся в отношении расположения или конфигурации атомов.

Термин "стереоизомеры" относится к изомерам, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

Термин "абсолютная стереохимия" относится к специфическому пространственному расположению атомов или групп в химическом соединении вокруг асимметрического атома. Например, атом углерода является асимметрическим, если он присоединен к четырем различным типам атомов или групп атомов.

Термин "диастереоизомеры" относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными изображениями друг друга.

Термин "энантиомеры" относится к стереоизомерам, которые представляет собой неналагающиеся зеркальные изображения друг друга.

Энантиомеры включают "энантиомерно чистые" изомеры, которые включают по существу единственный энантиомер в количестве, например, больше чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% одного энантиомера.

Термин "энантиомерно чистые", как используется в данном описании, означает соединение или композицию соединений, которая включает по существу единственный энантиомер в количестве, например, больше чем или равном 90%, 92%, 95%, 98% или 99%, или равном 100% единственного энантиомера.

Термин "стереохимически чистый", как используется в данном описании, означает соединение или его композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров указанного соединения. Например, стереохимически чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположного энантиомера указанного соединения. Стереохимически чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не будет содержать диастереоизомеров и по существу не будет содержать энантиомеров указанного соединения. Конкретное стереохимически чистое соединение включает более чем около 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 20% по массе других стереоизомеров указанного соединения, более предпочтительно, более чем около 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 10% по массе других стереоизомеров указанного соединения, еще более предпочтительно, более чем около 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 5% по массе других стереоизомеров указанного соединения, и наиболее предпочтительно, более чем около 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 3% по массе других стереоизомеров указанного соединения. См., например, патент США 7189715.

Термины "R" и "S", описывающие изомеры, представляет собой определители стереохимической конфигурации у асимметрически замещенного атома углерода. Обозначение асимметрически замещенного атома углерода как "R" или "S" осуществляют, применяя правила приоритета Кана-Ингольда-Прелога, хорошо известные специалистам в данной области, и раскрытые в Правилах Международного Союза Теоретической и Прикладной Химии (IUPAC) номенклатуры в органической химии. Раздел E, Стереохимия.

"Энантиомерный избыток" (эи) энантиомера, когда он выражен в процентах, представляет собой [(молярная доля основного энантиомера) минус (молярная доля меньшего энантиомера)]×100.

Термин "стабильный", как используется в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, будучи помещены в условия, используемые для их получения, детектирования и предпочтительно их выделения, очистки и использования для одной или более раскрытых в описании целей. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически реализуемое соединение представляет собой такое соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или меньше, в отсутствии влаги или других химически реакционных условий, в течение по меньшей мере недели.

Термин "кипячение с обратным холодильником", как используется в данном описании, относится к способу, при котором пары кипящей жидкости конденсируются и возвращаются в смесь, из которой они образовались, обычно при кипячении жидкости в сосуде, присоединенном к холодильнику.

Термин "концентрирование", как используется в данном описании, относится к уменьшению объема растворителя в композиции или в смеси.

Термин "фильтрат" относится к жидкости, полученной после ее фильтрования; причем фильтрование, обычно включает удаление твердых веществ суспензии из жидкости.

Термин "органическое" соединение, как используется в данном описании, относится к соединению, которое содержит углерод. Аналогично, термин "органический растворитель" относится к соединению, содержащему углерод, которое используют в качестве растворителя. Примеры органических растворителей включают, но, не ограничиваясь ими, амиды кислот, такие как Ν,Ν-диметилформамид и Ν,Ν-диметилацетамид; спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, амиловый спирт, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1-бутанол, бутилкарбитолацетат и глицерин; алифатические углеводороды, такие как гексан и октан; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилолы и бензол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и циклогексанон; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлорбензол и хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат, амилацетат и бутилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диметиловый эфир этиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Термин "неорганическое" соединение относится к соединению, которое не содержит углерода.

Термин "углеводород" относится к органическому соединению, состоящему из атомов углерода и водорода. Примеры углеводородов, полезных в качестве "углеводородных растворителей", включают, но, не ограничиваясь ими, "ароматические углеводородные растворители", такие как бензол, толуол, ксилолы и т.д., и "алифатические углеводородные растворители", такие как пентан, гексан, гептан и т.д.

Термины "амин", "органический амин", "аминное основание" или "органическое аминное основание", как используется в данном описании, относятся к органическим соединениям, содержащим основной атом азота (R-NRʹRʹʹ), и могут быть первичными (R-NH₂), вторичными (R-NHRʹ) или третичными (R-NRʹRʹʹ) аминами. R, Rʹ и Rʹʹ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила (например, циклоалкила), арила и гетероарила, причем указанные группы могут быть необязательно замещенными, или R и Rʹ, R и Rʹʹ и/или Rʹ и Rʹʹ, если присутствуют, могут также объединяться с образованием циклических или гетероалициклических колец. Термин гетероалициклический, как используется в данном описании, относится к моно-, би- или трициклическим кольцам или кольцевым системам, содержащим один или более гетероатомов (например, кислорода, азота или серы) по меньшей мере в одном из указанных колец. Кольцевая система может быть "насыщенным кольцом", что означает, что указанное кольцо не содержит каких-либо алкеновых или алкиновых фрагментов, или оно может быть также "ненасыщенным кольцом", что означает, что оно содержит по меньшей мере один алкеновый или алкиновый фрагмент, при условии, что указанная кольцевая система не является ароматической. Циклическая или гетероалициклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено в описании.

В некоторых вариантах осуществления амин является ароматическим. Примеры ароматических аминов включают, но, не ограничиваясь ими, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолины, пурин, пиррол, имидазол и индол. Ароматические амины могут быть замещенными или незамещенными.

Термин "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный" и он означает, что группа может быть замещена одним или более подходящими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления подходящие заместители могут быть выбраны из алкила, циклоалкила, биарила, карбоциклического арила, гетероалициклического арила, гетероарила, ацила, амидино, амидо, амино, алкоксиамино, карбамоила, карбокси, циано, простого эфира, гуанидина, гидроксамоила, гидроксила, имино, изоцианато, изотиоцианато, галогена, нитро, силила, сульфонила, сульфинила, сульфенила, сульфонато, сульфамоила, сульфонамидо, тиокарбонила, тиола, тиоцианато, тиокарбамоила, тиоамидо и мочевины.

Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин, основание Хунига (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Термин "амид", как используется в данном описании, относится к органической функциональной группе, содержащей карбонильную группу (C=O), связанную с атомом азота (N).

Термин "агент сочетания амидов" относится к агенту, который можно использовать для присоединения азота и карбоксильной группы с образованием амида, обычно путем активирования карбоксильной группы. Примеры агентов сочетания амидов включают, но, не ограничиваясь ими, карбодиимиды, такие как Ν,Νʹ-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-Nʹ-этилкарбодиимид (EDC) или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-Nʹ-этилкарбодиимида (EDAC), Ν,Νʹ-диизопропилкарбодиимид (DIC); имидазолий, такой как 1,1ʹ-карбонилдиимидазол (CDI), 1,1ʹ-карбонилди(1,2,4-триазол) (CDT); соли урония или гуанидиния, такие как гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Νʹ,Nʹ-тетраметилурония (HBTU) и гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония (TBTU); фосфониевые соли, такие как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP или реагент Кастро), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония (PyBOP®, Merck KGaA, Germany), гексафторфосфат 7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония (PyAOP); ангидриды алкилфосфониевой кислоты, такие как ®T3P (Archimica, Germany), и т.д.

"Водным" называют раствор, в котором вода представляет собой растворяющую среду или растворитель. "Водное основание" представляет собой основание в воде. "Водная кислота" представляет собой кислоту в воде.

"Кислота" представляет собой соединение, которое может действовать в качестве донора протонов или в качестве акцептора электронной пары, и поэтому может взаимодействовать с основанием. Сила кислоты соответствует ее способности или тенденции терять протон. "Сильной кислотой" является такая кислота, которая полностью растворяется в воде. Примеры сильных кислот включают, но, не ограничиваясь ими, хлористоводородную кислоту (HCl), йодистоводородную кислоту (HI), бромистоводородную кислоту (HBr), перхлоркислоту (HClO₄), азотную кислоту (HNO₃), серную кислоту (H₂SO₄) и т.д. "Слабая" или "мягкая" кислота, напротив, только частично растворяется, образуя равновесный раствор кислоты и конъюгата кислоты и основания. Примеры слабых кислот включают, но, не ограничиваясь ими, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и т.д.

"Основание" представляет собой соединение, которое может акцептировать протон (ион водорода) или служит донором электронной пары. Основания могут быть органическими (например, DBU, карбонат цезия и т.д.) или неорганическими. Термин "сильное основание", как используется в данном описании, представляет собой соединение, которое способно депротонировать очень слабые кислоты. Примеры сильных оснований включают, но, не ограничиваясь ими, гидроксиды, алкоксиды и аммиак.

"Гидроксид" представляет собой общеизвестный двухатомный анион OH^- или е