Устройство для доставки офтальмических лекарственных средств и способы применения

Устройство для доставки офтальмических лекарственных средств и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет патентной заявки № 61/616039, поданной 27 марта 2012, которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам и материалам для доставки офтальмических агентов в глаз субъекта.

ОПИСАНИЕ РОДСТВЕННОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Глаукома характеризуется внутриглазным давлением, являющимся результатом, по меньшей мере, частично ослабленного оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. Многие современные терапии для лечения глаукомы включают местное введение лекарственных средств в глаз глазными каплями. Однако местное введение имеет много недостатков, поскольку многие из лекарственных средств плохо проникают через роговую оболочку глаза и/или могут также иметь нежелательные побочные эффекты, такие как наружное раздражение и покраснение. Более того, имеется несколько задокументированных исследований, которые показывают, что пациенты испытывают большие трудности с введением местных лекарственных средств (например, глазных капель) и, следовательно, пациенты плохо соблюдают режим и указания врача при применении местных лекарственных средств для лечения глаукомы.

Имеются данные, свидетельствующие, что и пациенты и медицинские работники предпочтут традиционному местному введению глазную инъекцию, которую будут вводить 3-4 раза в год.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение указывает на неудовлетворенную потребность в лечении офтальмическими агентами, обеспечивая устройство для доставки офтальмических лекарственных средств для прямого введения офтальмических агентов в глаз субъекта.

Один аспект настоящего изобретения относится к эластомерному материалу для перекрывания венозного потока крови в эписклеральной вене глаза субъекта, включающему, состоящему из или состоящему по существу из:

(a) центрального отверстия с внутренним диаметром в нем; и

(b) наружным диаметром 1 мм,

при этом, когда эластомерный материал помещают на глаз, часть внутреннего диаметра растягивается для установки по экватору глаза, причем после сжатия поток венозной крови в эписклеральной вене глаза перекрывается.

В одном варианте осуществления эластомерный материал имеет форму, выбранную из круглой, овальной, эллиптической, прямоугольной и квадратной формы.

В другом варианте осуществления эластомерный материал имеет наружный диаметр от приблизительно 2 мм до приблизительно 40 мм.

В других вариантах осуществления внутренний диаметр эластичного материала составляет от приблизительно 2 мм до приблизительно 20 мм.

В другом варианте осуществления эластомерный материал включает силастиковый материал.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу увеличения оттока внутриглазной жидкости в глазу субъекта, страдающего от глаукомы, включающему, состоящему из или состоящему по существу из:

(a) помещение эластомерного материала по настоящему изобретению по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене;

(b) введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента; и

(c) удаление эластомерного материала с глаза.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу доставки офтальмического агента в систему водного оттока, включающему, состоящему из или состоящему по существу из:

(a) помещение эластомерного материала по настоящему изобретению по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене;

(b) введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента; и

(c) удаление эластомерного материала с глаза.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу доставки офтальмического агента в переднюю камеру глаза, включающему, состоящему из или состоящему по существу из:

(a) помещение эластомерного материала по настоящему изобретению по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене;

(b) введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента; и

(c) удаление эластомерного материала с глаза.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу вызывания состояния, подобного глаукоме, у субъекта, включающему, состоящему из или состоящему по существу из:

(a) помещение эластомерного материала по настоящему изобретению по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене;

(b) введение через эписклеральную вену эффективного количества офтальмического агента и вязкоэластичного агента;

(c) удаление эластомерного материала с глаза.

В одном варианте осуществления офтальмический агент включает агенты, усиливающие отток внутриглазной жидкости, стероиды, агонисты альфа-рецепторов, антагонисты бета-рецепторов, ингибиторы карбоангидразы, адренергические агенты, физиологически активные пептиды и/или белки, противоопухолевые агенты, антибиотики, анальгетики, противовоспалительные агенты, миорелаксанты, противоэпилептические агенты, противоязвенные агенты, противоаллергические средства, кардиотонические агенты, антиаритмические агенты, сосудорасширяющие средства, гипотензивные средства, противодиабетические средства, антигиперлипидемические средства, антикоагулянты, гемолитические средства, противотуберкулезные средства, гормоны, антагонисты наркотические анальгетики, остеокластические супрессивные средства, остеогенные стимуляторы, супрессоры ангиогенеза, антибактериальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды или другие противовоспалительные кортикостероиды, алкалоидные анальгетики, такие как опиоидные анальгетики, противовирусные средства, такие как нуклеозидные противовирусные средства или ненуклеозидные противовирусные средства, агенты против доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ДГПЖ), противогрибковые соединения, антипролиферативные соединения, соединения против глаукомы, иммуномодулирующие соединения, агенты, препятствующие клеточному транспорту/подвижности, цитокиновые пегилированные агенты, альфа-блокаторы, антиандрогены, антихолинергические агенты, пуринергические агенты, дофаминергические агенты, местные анестетики, ваниллоиды, ингибиторы оксида азота (I), антиапоптотические агенты, ингибиторы активации макрофагов, антиметаболиты, нейропротекторы, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), альфа агонисты, антипсихотические агенты, ингибиторы тирозинкиназы, нуклеозидные соединения и нуклеотидные соединения и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства, и их защищенные формы, и их комбинации.

В определенных вариантах осуществления агенты, усиливающие отток внутриглазной жидкости, включают этакриновую кислоту или любые ее аналоги или производные.

В других вариантах осуществления офтальмический агент вводят с вязкоэластичным агентом. В определенных вариантах осуществления вязкоэластичный агент выбран из группы, состоящей из Healon® (Abbott Laboratories Inc., Abbott Park, Illinois, USA), Healon®OVD, Healon5®OVD, HealonGV®, ProVisc® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA) и их комбинаций. В других вариантах осуществления отношение офтальмического агента к вязкоэластичному агенту составляет 3:1.

Другой аспект относится ко всему, что описано и проиллюстрировано в настоящем изобретении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Приведенные выше аспекты и другие признаки настоящего изобретения объясняют в следующем описании, взятом вместе с сопровождающими его чертежами, в которых:

Фиг. 1 представляет собой вид сверху и сечение одного варианта осуществления эластомерного материала настоящего изобретения.

Фиг. 2a показывает первичное размещение эластомерного материала на глазе согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Фиг. 2b показывает растяжение эластомерного материала на глазе согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Фиг. 2c представляет собой вид сбоку, показывающий эластомерный материал в нанесенном на глаз субъекта состоянии согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 3 представляет собой график и соответствующие данные, показывающие эффекты EGA инъекции в эписклеральную вену, применяя вариант осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 4 представляет собой график и соответствующие данные, показывающие эффекты EGA инъекции в эписклеральную вену, применяя вариант осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий, что добавление этакриновой кислоты снижает внутриглазное давление (IOP) больше, чем контроль.

Фиг. 6 представляет собой график, показывающий, что мыши, которым вводили смесь ECA+хеалон, имели меньшие средние значения IOP, чем мыши, которым вводили BSS (контроль [con]) или которым ничего не вводили.

Фиг. 7 представляет собой графики, показывающие данные IOP для мышей после эписклеральной инъекции наночастиц этакриста. (a) эписклеральная инъекция мышам наночастиц этакриста (без хеалона); (b) наночастиц этакриста + хеалон (соотношение 3:1) и (c) BSS (контроль).

Фиг. 8 представляет собой графики, показывающие данные IOP для мышей, после внутрикамерной инъекции наночастиц этакриста, содержащих (a) большую концентрацию наночастиц (10 мкг/мкл) или (b) низкую концентрацию наночастиц (1 нг/мкл).

Фиг. 9 представляет собой графики, показывающие данные IOP у мышей после субконъюнктивальной инъекции наночастиц этакриста, содержащих (a) большую концентрацию (1 мкг/мкл) или (b) низкую концентрацию (0,1 мкг/мкл) наночастиц.

Фиг. 10 представляет собой график, показывающий эффект инъекции в эписклеральную вену наночастиц этакриста, смешанного с хеалоном в соотношении 3:1, на мышей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

С целью поспособствовать пониманию принципов настоящего изобретения, ссылки будут делать на предпочтительные варианты осуществления, и специальный язык будут применять для их описания. Тем не менее, ясно, что не предполагается ограничение посредством этого объема настоящего изобретения, причем такие изменения и дополнительные модификации настоящего изобретения, как показанные в настоящем изобретении, предполагаются как обычно встречающиеся специалисту в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не определено иначе, все технические термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют значения, обычно известные специалисту в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение. Определенные термины обсуждают в настоящем изобретении, давая дополнительное указание практикующему специалисту по описанию устройств, способов и подобных вариантов осуществления настоящего изобретения, и как осуществить и применять их. Ясно, что об одной вещи можно сказать более чем одним способом. Следовательно, альтернативный язык и синонимы можно применять для любого одного или более из терминов, обсуждаемых в настоящем изобретении. Не имеет значения, пояснен или обсуждается ли в настоящем изобретении термин или нет. Обеспечивают некоторые синонимы или взаимозаменяемые способы, материалы и подобные. Перечисление одного или нескольких синонимов или эквивалентов не исключает применения других синонимов или эквивалентов, если это не обозначено четко.

Артикли "a" и "an" применяют в настоящем изобретении для ссылки на один или более чем один (т.е. по меньшей мере один) из грамматических объектов артикля. В качестве примера, "элемент" обозначает по меньшей мере один элемент и может включать более одного элемента.

Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что термин "пациент" или "субъект" включает человека и животных, отличных от человека. Примеры субъектов, являющихся людьми, включают пациентов, являющихся людьми, имеющих глазное заболевание, например, глаукому. Термин "животные, отличные от человека" включает всех позвоночных, например, немлекопитающих (таких как птицы, амфибии, рептилии) и млекопитающих, таких как приматы, отличные от человека, домашние и/или сельскохозяйственные животные (такие как овцы, собаки, кошки, коровы, свиньи и т.д.) и грызуны (такие как мыши, крысы, хомяки, морские свинки и т.д.).

Как применяют в настоящем изобретении, термин "терапевтически эффективное" или "эффективное количество" относится к дозе соединения (например, офтальмического агента, агента, улучшающего отток внутриглазной жидкости, и т.д.), эффективной для вызывания требуемого эффекта. Данный термин, как применяют в настоящем изобретении, может также относиться к количеству, эффективному для вызывания требуемого in vivo эффекта у животного, млекопитающего или человека, такого как снижение внутриглазного давления, ослабление воспаления и подобных. Активное соединение может быть эффективным при широком диапазоне доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако ясно, что реально вводимое количество соединения будет обычно определять лечащий врач, согласно соответствующим обстоятельствам, включая заболевание, которое лечат, выбранный путь введения, реально вводимое соединение, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента, и подобные.

Термин "введение", как применяют в настоящем изобретении, относится к обеспечению, контакту и/или доставке соединения, такого как офтальмический агент или агент, улучшающий отток внутриглазной жидкости, и подобных, любым подходящим путем, получая требуемый эффект. Данные соединения можно вводить субъекту множеством способов, включая, но не ограничиваясь, пероральный, сублингвальный, парентеральный (например, внутривенную, подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, внутрисиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутриочаговую или внутричерепную инъекцию), трансдермальный, местный, буккальный, ректальный, вагинальный, назальный, офтальмологический, путем ингаляции и имплантаты. В некоторых вариантах осуществления, соединения вводят парентерально. В определенных вариантах осуществления, соединения вводят внутривенно.

"Фармацевтически приемлемый" обозначает одобренный или заслуживающий одобрения регулирующим органом федерального правительства или правительства государства или перечисленный в фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных и более конкретно на людях. Он может представлять собой материал, который не является биологически или иначе нежелательным, т.е., материал можно вводить индивиду без вызывания любых нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия пагубным способом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Данные соли включают, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания.

Термин "агонист" относится к соединению, которое можно смешивать с рецептором, обеспечивая или увеличивая молекулярную и клеточную активность. Агонист может представлять собой лиганд, который непосредственно связывается с рецептором. Альтернативно, агонист можно смешивать с рецептором опосредованно, например, (a) образуя комплекс с другой молекулой или белком, которые непосредственно связываются с рецептором, или (b) иначе получая в результате модификацию другого соединения, так чтобы соединение непосредственно связывалось с рецептором.

Термин "антагонист" относится к соединению, которое можно смешивать с рецептором, снижая или ингибируя молекулярную и клеточную активность. Антагонист может представлять собой лиганд, который непосредственно связывается с рецептором. Альтернативно, антагонист можно смешивать с рецептором опосредованно, например, (a) образуя комплекс с другой молекулой или белком, которые непосредственно связываются с рецептором, или (b) иначе получая в результате модификацию другого соединения так, чтобы другое соединение непосредственно связывалось с рецептором.

Как применяют в настоящем изобретении, термины, включая, но не ограничиваясь, "пептид" или "белок" или любой другой термин, применяемый для ссылки на цепь или цепи двух или более аминокислот. Термин дополнительно включает пептиды, которые подверглись посттрансляционным модификациям, например, гликозилированию, ацетилированию, фосфорилированию, амидированию, дериватизации известными защитными/блокирующими группами, протеолитическому расщеплению или модификации не встречающимися в природе аминокислотами.

Настоящее изобретение объясняется далее со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления.

Эластомерный материал настоящего изобретения обеспечивают для удерживания потока венозной крови в эписклеральной вене глаза субъекта, и он в основном характеризуется тем, что он имеет центральное отверстие с внутренним диаметром в нем, наружным диаметром по меньшей мере 1 мм, где когда эластомерный материал помещают на глаз, часть внутреннего диаметра растягивается для установки по экватору глаза, при этом после сжатия поток венозной крови в эписклеральной вене глаза перекрывается.

Форма и размер эластомерного материала

Фиг. 1 представляет собой вид сверху и разрез одного варианта осуществления эластомерного материала настоящего изобретения. Эластомерный материал настоящего изобретения, показанный как 10 на фигуре, содержит, состоит из или состоит по существу из листа эластомерного материала, который имеет центральное отверстие 1 с внутренним диаметром 2 и наружным диаметром 3.

Плоская форма (т.е., контур наружной окружности эластомерного материала) материала, в частности, не ограничена и может включать многие различные формы, включая, но не ограничиваясь, круглую, овальную, эллиптическую, прямоугольную, квадратную и подобные. В определенных вариантах осуществления форма материала является квадратной. В других вариантах осуществления форма является по существу круглой. Как применяют в настоящем изобретении, термин "по существу круглая" не ограничивается истинной окружностью, но включает эллипс и вытянутый эллипс. В определенных вариантах осуществления, форма материала представляет собой истинную окружность.

Размер эластомерного материала настоящего изобретения также конкретно не ограничен при условии, что его можно помещать на глаз, и лицо, осуществляющее уход, может легко манипулировать с ним (т.е., легко помещать на глаз, растягивать и т.д.). В определенных вариантах осуществления, материал имеет форму, в общем показанную на фигуре I. В данных вариантах осуществления наружный диаметр 3 составляет от приблизительно 1 мм до приблизительно 20 мм, 2 мм до приблизительно 20 мм, 3 мм до приблизительно 20 мм, 4 мм до приблизительно 20 мм, 5 мм до приблизительно 20 мм, 6 мм до приблизительно 20 мм, 7 мм до приблизительно 20 мм, 8 мм до приблизительно 20 мм, 9 мм до приблизительно 20 мм, 10 мм до приблизительно 20 мм, 11 мм до приблизительно 20 мм, 12 мм до приблизительно 20 мм, 13 мм до приблизительно 20 мм, 14 мм до приблизительно 20 мм, 15 мм до приблизительно 20 мм, 16 мм до приблизительно 20 мм, 17 мм до приблизительно 20 мм, 18 мм до приблизительно 20 мм, 19 мм до приблизительно 20 мм, приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, 1 мм до приблизительно 40 мм, 5 мм до приблизительно 30 мм, 5 мм до приблизительно 40 мм, 8 мм до приблизительно 30 мм, 8 мм до приблизительно 40 мм, 10 мм до приблизительно 30 мм, 10 мм до приблизительно 40 мм, 15 мм до приблизительно 30 мм, 15 мм до приблизительно 40 мм, 20 мм до приблизительно 30 мм, 20 мм до приблизительно 40 мм, 22 мм до приблизительно 30 мм, 22 мм до приблизительно 40 мм, 25 мм до приблизительно 30 мм, 25 мм до приблизительно 40 мм, 30 мм до приблизительно 40 мм, и 35 мм до приблизительно 40 мм, для облегчения лицу, осуществляющему уход, удерживания материал для того, чтобы растянуть центральное отверстие 1. В других вариантах осуществления внутренний диаметр 2 имеет достаточный размер, чтобы при растягивании он был способен устанавливаться по экватору глаза, и при возвращении в его релаксированное состояние, сжиматься так, чтобы перекрывать поток венозной крови в эписклеральной вене. В некоторых вариантах осуществления внутренний диаметр 2 составляет от приблизительно 1 мм до приблизительно 10 мм, 2 мм до приблизительно 10 мм, 3 мм до приблизительно 10 мм, 4 мм до приблизительно 10 мм, 5 мм до приблизительно 10 мм, 6 мм до приблизительно 10 мм, 7 мм до приблизительно 10 мм, 8 мм до приблизительно 10 мм, 9 мм до приблизительно 10 мм, 1 мм до приблизительно 20 мм, 2 мм до приблизительно 20 мм, 3 мм до приблизительно 20 мм, 4 мм до приблизительно 20 мм, 5 мм до приблизительно 20 мм, 6 мм до приблизительно 20 мм, 7 мм до приблизительно 20 мм, 8 мм до приблизительно 20 мм, 9 мм до приблизительно 20 мм, 10 мм до приблизительно 20 мм, 11 мм до приблизительно 20 мм, 12 мм до приблизительно 20 мм, 13 мм до приблизительно 20 мм, 14 мм до приблизительно 20 мм, 15 мм до приблизительно 20 мм, 16 мм до приблизительно 20 мм, 17 мм до приблизительно 20 мм, 18 мм до приблизительно 20 мм, 19 мм до приблизительно 20 мм.

В настоящем изобретении часть внутренней грани 1a относится к части эластичного материала, которая проходит вдоль внутренней окружности центрального отверстия. Часть внутренней грани 1a имеет толщину обычно не более чем приблизительно 0,3 мм. В определенных вариантах осуществления часть внутренней грани имеет толщину в диапазоне 0,05-0,3 мм, 0,1-0,3 мм или 0,13-0,23 мм. Аналогично, устанавливают, чтобы часть внешней грани 4 была не более чем приблизительно 0,3 мм. В некоторых вариантах осуществления часть внешней грани 4 находится в диапазоне 0,05-0,3 мм, 0,15-0,3 мм и 0,17-0,3 мм. И часть внутренней грани и часть внешней грани можно получать так, чтобы они имели по существу однородную толщину. В некоторых вариантах осуществления часть внутренней грани можно получать так, чтобы она имела уменьшающуюся толщину от внутренней грани к части внешней грани так, чтобы часть внутренней грани была толще, чем часть внешней грани. Толщина части наружного диаметра 3a обычно устанавливают такой, чтоб она была не более чем приблизительно 0,4 мм. В определенных вариантах осуществления часть наружного диаметра 3a имеет толщину в диапазоне приблизительно 0,08-0,4 мм, 0,2-0,4 мм и 0,33-0,38 мм. В некоторых вариантах осуществления часть наружного диаметра имеет толщину, большую чем 0,03 мм или большую чем и максимальная толщина части внешней грани и части внутренней грани.

СОСТАВ ЭЛАСТИЧНОГО МАТЕРИАЛА

Эластичный материал настоящего изобретения включает эластичноподобный материал, который обеспечивает растяжение центрального отверстия на приблизительно 1%-0%, 5%-40% и 10%-40%, где эластичноподобный материал имеет склонность возвращать свою первоначальную форму. На практике и как показано на фигуре 2a, материал 10 помещают на глаз 30 так, чтобы центральное отверстие располагалось над экватором 40 глаза. Затем, материал 20 растягивают так, чтобы центральное отверстие 1 было большим, чем экватор глаза (фиг. 2b). Затем, материал 20 релаксирует, где в своем релаксированном состоянии, центральное отверстие сжимается по экватору 40 глаза так, что ток венозной крови в эписклеральной вене 50 перекрывается (фиг. 2c). Данное пережатие вызывает то, что вена начинает надуваться, обеспечивая легкий доступ и визуализацию эписклеральной вены лицу, осуществляющему уход. Подходящие эластичноподобные материалы представляют собой материалы, которые являются предпочтительно биологически инертными и могут включать, но не ограничиваются, эластомерные (эластичный полимер) материалы, такие как полиуретан, полиэтилен, силоксановые эластики (например, Silastic™ силоксановые материалы), термопластичный эластомер, такой как стиролэтилен/бутиленстирол (SEBS), стиролэтилен/пропиленстирол (SEPS) этиленпропиленовый сополимер/полипропилен (EPDM-PP), полиэфирные блочные амиды (PEBAX), полиуретановые или впоследствии вулканизуемый эластомеры, такие как силиконовый каучук, латекс, полибутадиен, фторированный эластомер, полихлоропрен, полиизопрена, материалы и подобные. В определенных вариантах осуществления эластомерный материал включает Silastic™ силикон.

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

Эластомерный материал, описанный в настоящем изобретении, обеспечивает доставку через глаз офтальмических агентов в канал Шлемма и отток через трабекулярную сеть глаза субъекта, сильно усиливая эффект данных агентов на глаз. Например, доставка некоторых агентов против глаукомы непосредственно в канал Шлемма и трабекулярную сеть будет обеспечивать замедленный эффект агента, длящийся в течение от нескольких недель до многих месяцев, и может заменять местное введение (например, глазные капли) применяемых в настоящее время лекарственных средств против глаукомы. Способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для получения дэпо лекарственных средств и, что важно, обеспечить легкую доставку данных агентов в медицинском кабинете, при этом их можно осуществлять многократно.

Один аспект настоящего изобретения относится к способу доставки офтальмического агента в систему водного оттока глаза субъекта, включающему помещение эластомерного материала, как описано в настоящем изобретении, по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене, введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента и удаление эластомерного материала с глаза.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу доставки офтальмического агента в переднюю камеру глаза, включающему помещение эластомерного материала, как описано в настоящем изобретении, по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене, введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента так, чтобы офтальмический агент доставлялся в переднюю камеру глаза, и удаление эластомерного материала с глаза.

Еще другой аспект настоящего изобретения относится к способам усиления оттока внутриглазной жидкости в глазу субъекта, страдающего от глаукомы, включающим помещение эластомерного материала, как описано в настоящем изобретении, по экватору глаза, посредством этого перекрывая поток венозной крови в эписклеральной вене, введение через эписклеральную вену терапевтически эффективного количества офтальмического агента и удаление эластомерного материала с глаза.

Предполагается, что термин "офтальмический агент", как его применяют в настоящем изобретении, включает все агенты, которые дают местный или системный физиологический или фармакологический эффект при введении млекопитающим, включая, без ограничения, любые конкретные лекарственные средства, указанные в последующем описании, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы. В определенных вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой небольшую молекулу, имеющую молекулярный вес не более чем 1000 а.е.м. Например, лекарственное средство может представлять собой небольшую молекулу, имеющую молекулярный вес не более чем или равный до приблизительно 750 а.е.м, 500 а.е.м, 450 а.е.м, 400 а.е.м, 350 а.е.м или меньше чем или равную до приблизительно 300 а.е.м.

Многие различные офтальмические агенты можно вводить в устройство, описанное в настоящем изобретении. Например, подходящие агенты включают агенты, улучшающие отток внутриглазной жидкости, стероиды, агонисты альфа-рецепторов, антагонисты бета-рецепторов, ингибиторы карбоангидразы, адренергические агенты, физиологически активные пептиды и/или белки, противоопухолевые агенты, антибиотики, анальгетики, противовоспалительные агенты, миорелаксанты, противоэпилептические агенты, противоязвенные агенты, противоаллергические средства, кардиотонические агенты, антиаритмические агенты, сосудорасширяющие средства, гипотензивные средства, противодиабетические средства, антигиперлипидемические средства, антикоагулянты, гемолитические средства, противотуберкулезные средства, гормоны, антагонисты наркотических анальгетиков, остеокластические супрессивные средства, остеогенные стимуляторы, супрессоры ангиогенеза, антибактериальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды или другие противовоспалительные кортикостероиды, алкалоидные анальгетики, такие как опиоидные анальгетики, противовирусные средства, такие как нуклеозидные противовирусные средства или ненуклеозидные противовирусные средства, агенты против доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ДГПЖ), противогрибковые соединения, антипролиферативные соединения, соединения против глаукомы, иммуномодулирующие соединения, агенты, препятствующие клеточному транспорту/подвижности, цитокиновые пегилированные агенты, альфа-блокаторы, антиандрогены, антихолинергические агенты, пуринергические агенты, дофаминергические агенты, местные анестетики, ваниллоиды, ингибиторы оксида азота (I), антиапоптотические агенты, ингибиторы активации макрофагов, антиметаболиты, нейропротекторы, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), альфа агонисты, антипсихотические агенты, ингибиторы тирозинкиназы, нуклеозидные соединения, и нуклеотидные соединения и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и их защищенные формы, и агенты для генной доставки, такие как, но не ограничиваясь, лентивирусы и подобные.

Подходящие НПВП включают диклофенак, этолдолак, фенопрофен, флоктафенин, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, моразон, напроксен, перизоксаль, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, суксибузон, тропезин, ксимопрофен, залтопрофен, зилеутон и зомепирак, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие ингибиторы карбоангидразы включают бринзоламид, ацеталозамида, метазоламид, дихлорфенамид, этоксзоломид и дорзоламид, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие адренергические агенты включают бримонидин, апраклонидин, буназозин, левобетаксолол, левобунвлол, картеолол, изопреналин, фенотерол, метипранолол и кленбутерол, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие агонисты альфа-рецепторов включают бримонидин и его аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие антагонисты бета-рецепторов включают бетаксолол и тимолол, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие противовирусные агенты включают невирипин и его аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие алкалоидные анальгетики включают дезоморфин, дезоцин, дигидроморфина, эптазоцин, этилморфин, глафенин, гидроморфон, изоладол, кетобенидон, п-лактофенид, леворфанол, моптазинол, метазоцин, метопон, морфин, нальбуфин, налмефен, налорфин, налоксон, норлеворфанол, норморфин, оксиморфин, пентазоцин, фенперидин, фенилрамидол, трамадол и виминол, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие глюкокортикоиды включают 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, альгестон, ацетат анакортава, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолона, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуокортин-бутил, флуокортолон, фторметолон, ацетат флуперолона, флупреднизолон, флурандренолид, пропионат флутиказона, гидрокортамат, гидрокортизон, мепреднизон, метилпреднизолон, параметазон, преднизолон, 21-диэтиламиноацетат преднизолона, ацетат флупредниден, формокортал, этабонат лотепреднола, медризон, фуроат мометазона, предникарбат, преднизолон, 25-диэтиламиноацетат преднизолона, фосфатпреднизолон натрия, преднизон, предниваль, преднилиден, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, бенетонид триамцинолона и гексацетонид триамцинолона, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Другие подходящие стероиды включают галцинонид, пропионат галбетазола, галометазон, ацетат галопредона, изофлупредон, этабонат лотепреднола, мазипредон, римексолон и тиксокортол, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие BPH лекарственные средства включают финастерид и озатерон, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, комбинированные лекарственные средства и защищенные формы.

Подходящие антибактериальные соединения включают капреомицины, включая капреомицин IА, капреомицин IB, капреомицин IIA и капреомицин IIb; карбомицины, включая карбомицин; карумонам; цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазолин, цевбуперазон, цевкапен-пивоксил, цевклидин, цефдинир, цевдиторен, цефим, цевтамет, цевменоксим, цевметзол, цевминокс, цеводизим, цефонизид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефпрозил, цефроксанид, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефалексин, цефалогицин, цефалоридин, цефалоспорин C, цефалотин, цефапирин, цефамицины, такие как цефамицин C, цефрадин, хлортетрациклин; кларитромицин, клиндамицин, клометоциллин, кломоциклин, клоксациллин, циклациллин, данофлоксацин, демеклоциклин, дестомицин А, диклоксациллин, диклоксациллин, диритромицин, доксициклин, эпициллин, эритромицин, этанбутол, фенбенициллин, фломоксеф, флорфеникол, флоксациллин, флумекин, фортимицин А, фортимицин B, форфомицин, форалтадон, фусидовую кислоту, гентамицин, гликониазид, гуамециклин, гетациллин, идарубицин, имипенем, изепамицин, джозамицин, канамицин, леумицины, такие как леумицин A₁, линкомицин, ломефлоксацин, лоракарбеф, лимециклин, меропенам, метампициллин, метациклин, метициллин, мезлоциллин, микронаомицин, мидекамицины, такие как мидекамицин A₁, микамицин, миноциклин, митомицины, такие как митомицин C, моксалактам, мупироцин, нафциллин, нетилицин, норкардианы, такие как норкардиан A, олеандомицин, окситетрациклин, панипенам, пазуфлоксацин, пенамециллин, пенициллины, такие как пенициллин G, пенициллин N и пенициллин O, пеницилловую кислоту, пентилпенициллин, пепломицин, фенетициллин, пипациклин, пиперацилин, пирлимицин, пивампициллин, пивцевалексин, порфлромицин, пропиаллин, хинациллин, рибосамицин, рифабутин, рифамид, рифампицин, рифамицин SV, рифапентин, рифаксимин, ритипенем, рекитамицин, ролитетрациклин, розарамицин, рокситромицин, санциклин, сизомицин, спартлоксацин, спектиномицин, стрептозоцин, сулбенициллин, сультамициллин, талампициллин, тейкопланин, темоциллин, тетрациклин, тострептон, тиамулин, тикарциллин, тигемонам, тилмикозин, тобрамицин, тропоспектромицин, тровафлоксацин, тилозин и ванкомицин, и их аналоги, производные, фармацевтически приемлемы