Аналоги сплицеостатина

Аналоги сплицеостатина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США No. 61/722769, поданной 5 ноября 2012 года, предварительной заявки на патент США No. 61/723645, поданной 7 ноября 2012 года, и предварительной заявки на патент США No. 61/829409, поданной 31 мая 2013 года, все из которых включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным природного продукта и/или соединениям на основе сплицеостина, применимых в качестве полезных нагрузок в конъюгатах антитело-лекарственное средство (ADC), и соединениям-конструкциям полезная нагрузка-линкер, применимых в связывании с ADC. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, включающим вышеупомянутые полезные нагрузки, конструкции полезная нагрузка-линкер и ADC, и способам использования этих полезных нагрузок, конструкций полезная нагрузка-линкер и ADC для лечения патологических состояний, включая рак.

Предшествующий уровень техники

Конъюгирование лекарственных средств с антителами, непосредственно или через линкеры, включает рассмотрение ряда факторов, в том числе идентичность и расположение химической группы для конъюгирования лекарственного средства, механизм высвобождения лекарственного средства, структурные элементы, обеспечивающие высвобождение лекарственного средства, и структурную модификацию для высвобождения свободного лекарственного средства. Кроме того, если лекарственное средство должно высвобождаться после интернализации антитела, механизм высвобождения лекарственного средства должен быть согласованным с внутриклеточным транспортом конъюгата.

Хотя множество различных классов лекарственных средств было исследовано в отношении доставки через антитела, всего лишь несколько классов лекарственных средств проявили эффективность в качестве конъюгатов антитело-лекарственное средство, в то же время проявляя приемлемый профиль токсичности.

Сообщалось, что природные продукты FR 901463, FR 901464 и FR 901465 проявляют ингибирующую активность против клеточных линий рака человека и эффективность в некоторых ксенотрансплантатных опухолевых моделях (Journal of Antibiotics (1996), 49(12), 1204-1211). В последнее время сообщалось, что природный продукт FR 901464 и его метилкеталь, обозначенный как сплицеостатин А, ингибирует сплайсингосому путем взаимодействия с SF3b, который является компонентом эссенциального субкомплекса U2 малой ядерной РНК (snRNA) (Nature Chemical Biology (2007), 3(9), 576-583.; Nature (London, United Kingdom) (2010), 468(7324), 664-668).

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, к их получению и к применениям для соединений, главным образом, но не исключительно, противораковых агентов.

Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формулы (I):

где:

пунктирная линия означает возможную связь;

каждый X¹ независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X² независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

R¹ выбран из группы, состоящей из: -R, -OR, -OCOR¹³, -OCONR¹⁴R¹⁵, -OCON(R¹⁴)NR(R¹⁵), =O (двойная связь с кислородом) и -NR¹⁴R¹⁵;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ и оксо;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, галогена, гидроксила и C_1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена,

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С_2-6алкилиден, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой оксо, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группировка может быть возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;

R⁸ представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR;

R⁹ независимо выбран из водорода, групп -C_1-6алкил, -(C(R)₂)_m-C(O)OR, -(C(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-C(O)-SR, -(С(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴N(R)R¹⁵, -C(R)₂)_m-NR-C(O)-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-N(R)COR¹³ и -(C(R)₂)_m-NR¹⁴N(R)R¹⁵;

R¹³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_3-8карбоциклила, С_3-8гетероциклила, С_1-6алкил-С_6-14арила, С_1-6алкил-С_5-14гетероарила, где R¹³ возможно замещен группой -NRR или -SO₂NRR;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, -NRR, -NRNR₂, групп -С_3-10карбоциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10карбоциклил, -С_3-10гетероциклил, -С_1-6алкилен-С_3-10гетероциклил, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂C(O)OR, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NRR, -C_1-6алкил, С_6-14арил, -C_1-6алкилен-С_6-14арил и -С_5-14гетероарил;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С_3-10гетероциклильное кольцо,

где R¹⁴, R¹⁵, или оба из них, или кольцо, образованное R¹⁴ и R¹⁵, возможно замещены группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1)-NRR, (2)-C(NRR)(C(O)OR), (3)-S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -(C(R)₂)_m-NRR или -(C(R)₂)_m-SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11)-R, (12)-OR, (13)-N(R)NRR, (14)-C(O)N(R)NRR, -(C(R)₂)_m-O-NRR и -S-S-C_1-6алкил-NRR;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: водорода и группы -C_1-6алкил; и

каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

L представляет собой линкерную группировку L¹-L²-L³, где L³ связан с Р;

Р представляет собой радикал формулы (I):

где:

пунктирная линия означает возможную связь;

каждый X¹ независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X² независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X' представляет собой CR или N;

каждый X" представляет собой СН-, CR-(C(R)₂)_m-NR-, CR-(C(R)₂)_m-O-; CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-, CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-SO₂NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-C(O)- или N-, если Х" связан с L² или дополнительным L³, или иначе представляет собой О, S, CRR, CR-(C(R)₂)_m-NRR или NRR;

каждый X''' представляет собой -(C(R)₂)_m-NR- или CR-(C(R)₂)_m-O-, если X''' связан с L², или иначе представляет собой R;

Y представляет собой -C(R)₂-, -O-, -NR- или -S-;

R¹ выбран из группы, состоящей из: -R, -OR, -OCOR¹³, -OCONR¹⁴R¹⁵, -OCON(R¹⁴)NR(R¹⁵), =O (двойная связь с кислородом) и -NR¹⁴R¹⁵;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ и оксо;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, галогена, гидроксила и C_1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена,

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_2-5алкилиден, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой оксо, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группировка может быть возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;

R⁸ представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR;

R⁹ представляет собой -(C(R)₂)_m-C(O)- или -(C(R)₂)_m-;

L1 выбран из групп: -галоген, NR₂,

;

L² представляет собой L^2A-L^2B-L^2C или L^2C-L^2B-L^2A, где:

L^2A включает один или более компонентов, выбранных из групп:

-O-, -С(O)-, -C(O)NR-, -С(O)-С_1-6алкил-, -С(O)NRC_1-6алкил-, -C_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-С(O)-, -С_1-6алкил-S-S-С_1-6алкил-NRC(O)СН₂-, -С_1-6алкил-(OCH₂CH₂)_1-6-NRC(O)CH₂-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)С_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С_1-6алкил-С(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-(NR-С(O)-С_1-6алкил)_1-4-, -С(O)-С_1-6алкил-(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-, -S-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-NR-, -O-C_1-6алкил-S-, -С(O)-O-С_1-6алкил-S- и (-CH₂-CH₂-O-)_1-20, или L^2A отсутствует;

L^2B выбран из АА_0-аа, где АА представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и аа равен 12; и

L^2C включает один или более компонентов, выбранных из групп: -РАВА- и -РАВС-, или L^2C отсутствует;

L³ выбран из одной или более из следующих групп: -C_1-6алкил-, -NR-С₃-С₈гетероциклил-NR-, -NR-С₃-С₈карбоциклил-NR-, -NR-C_1-6-алкил-NR-, -NR-C_1-6-алкил-, -S-, -NR-, -NR-NR- и -NR-C(O)-NR-, где две R группы возможно соединены с образованием 4-10-членного кольца, -NR-С_1-6алкил-фенил-NR-, -NR-С_1-6алкил-фенил-SO₂-NR-, -SO₂-, -NR-С_1-6алкил-фенил-С(O)-,

,

или L³ отсутствует;

R¹³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_3-8карбоциклила, С_3-8гетероциклила, С_1-6алкил-С_6-14арила, C_1-6алкил-C_5-14гетероарила, где R¹³ возможно замещен группой -NRR или -SO₂NRR;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, групп -NRR, -NRNR₂, -С_3-10карбоциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10карбоциклил, -С_3-10гетероциклил, -С_1-6алкилен-С_3-10гетероциклил, -(CH₂CH₂O)_1-6СН₂СН₂С(O)ОR -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NRR, -C_1-6алкил, С_6-14арил, -C_1-6алкилен-С_6-14арил и -С_5-14гетероарил;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С_3-10гетероциклильное кольцо,

где R¹⁴, R¹⁵, или оба из них, или кольцо, образованное R¹⁴ и R¹⁵, возможно замещены группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -(C(R)₂)_m-NRR или -(C(R)₂)_m-SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-C_1-6алкил-NRR;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: водорода и группы -С_1-6вал кил; и

каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формулы (II'):

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

L представляет собой линкерную группировку L¹-L²-L³, где L³ связан с Р';

Р' представляет собой радикал формулы (I'):

где:

пунктирная линия означает возможную связь;

каждый X¹ независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X² независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X' представляет собой CR или N;

каждый X" представляет собой СН-, CR-(C(R)₂)_m-NR-, CR-(C(R)₂)_m-O-; CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-, CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-SO₂NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-C(O)- или N-, если Х" связан с L² или дополнительным L³, или иначе представляет собой О, S, CRR, CR-(C(R)₂)_m-NRR или NRR;

каждый X''' представляет собой -(C(R)₂)_m-NR- или CR-(C(R)₂)_m-O-, если X''' связан с L², или иначе представляет собой R;

Y представляет собой -C(R)₂-, -O-, -NR- или -S-;

R¹ выбран из группы, состоящей из: -(C(R)₂)_m-, -OR", -OCOR^13', -OC(O)NRR^14', -OCON(R)N(R)- и -NR-;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ и оксо;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, галогена, гидроксила и C_1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена,

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_2-5алкилиден, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой оксо, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группировка может быть возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;

R⁸ представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR;

R⁹ независимо выбран из водорода, групп -С_1-6алкил, -(C(R)₂)_m-C(O)OR, -(C(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-C(O)-SR, -(C(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴N(R)R¹⁵, -(C(R)₂)_m-NR-C(O)-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-N(R)COR¹³ и -(C(R)₂)_m-NR¹⁴N(R)R¹⁵;

L¹ выбран из групп: -галоген, -NR₂

;

L² представляет собой L^2A-L^2B-L^2C или L^2C-L^2B-L^2A, где:

L^2A включает один или более компонентов, выбранных из групп:

-O-, -С(O)-, -C(O)NR-, -С(O)-С_1-6алкил-, -С(O)NRC_1-6алкил-, -C_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-С(O)-, -С_1-6алкил-S-S-С_1-6алкил-NRC(O)СН₂-, -C_1-6алкил-(OCH₂CH₂)_1-6-NRC(O)CH₂-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)С_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-C_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С_1-6алкил-С(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-(NR-С(O)-С_1-6алкил)_1-4-, -С(O)-С_1-6алкил-(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-, -S-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-NR-, -O-С_1-6алкил-S-, -С(O)-O-С_1-6алкил-S- и (-CH₂-CH₂-O-)_1-20, или L^2A отсутствует;

L^2B выбран из АА_0-аа, где АА представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и аа равен 12; и

L^2C включает один или более компонентов, выбранных из групп: -РАВА- и -РАВС-, или L^2C отсутствует;

L³ выбран из одной или более из следующих групп: -C_1-6алкил-, -NR-С₃-С₈гетероциклил-NR-, -NR-С₃-С₈карбоциклил-NR-, -NR-C_1-6алкил-NR-, -NR-C_1-6-алкил-, -S-, -NR-, -NR-NR- и -NR-C(O)-NR-, где две R группы возможно соединены с образованием 4-10-членного кольца, -NR-С_1-6алкил-фенил-NR-, -NR-С_1-6алкил-фенил-SO₂-NR-, -SO₂-, -NR-С_1-6алкил-фенил-С(O)-,

,

или L³ отсутствует;

R^13' выбран из группы, состоящей из связи, групп -C_1-6алкилен-, -С_3-8карбоциклил-, -С_3-8гетероциклил-, -С_1-6алкил-С_6-14арил-, -С_1-6алкил-С_5-14гетероарил-;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, групп -NRR, -NRNR₂, -С_3-10карбоциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10карбоциклил, -С_3-10гетероциклил, -С_1-6алкилен-С_3-10гетероциклил, -(CH₂CH₂O)_1-6СН₂СН₂С(O)OR, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NRR, -C_1-6алкил, С_6-14арил, -C_1-6алкилен, С_6-14арил и -С_5-14гетероарил;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С_3-10гетероциклильное кольцо,

где R¹⁴, R¹⁵, или оба из них, или кольцо, образованное R¹⁴ и R¹⁵, возможно замещены группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -(C(R)₂)_m-NRR или -(C(R)₂)_m-SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6Циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-C_1-6алкил-NRR;

каждый R^14' независимо выбран из группы, состоящей из: связи, -NR-, групп -С_3-10карбоциклил-, -С_3-10гетероциклил-, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂C(O)OR', -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NR- и -C_1-6алкилен-,

где R¹⁴ возможно замещен группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -NRR или -SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)ОR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-C_1-6алкил-NRR;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: водорода и группы -С_1-6алкил;

каждый R' независимо выбран из -Н, C₁-С₈алкила, С₁-С₈гетероалкила и арила;

каждый R" независимо выбран из группы, состоящей из: связи и группы -C_1-6алкилен-; и

каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3.

Согласно еще одному дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формулы (III):

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

L представляет собой линкерную группировку L¹-L²-L³, где L³ связан с Р;

Р представляет собой радикал формулы (I):

где:

пунктирная линия означает возможную связь;

АВ представляет собой антитело;

каждый X¹ независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X² независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X' представляет собой CR или N;

каждый X" представляет собой СН-, CR-(C(R)₂)_m-NR-, CR-(C(R)₂)_m-O-; CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-, CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-SO₂NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-C(O)- или N-, если X" связан с L² или дополнительным L³, или иначе представляет собой О, S, CRR, CR-(C(R)₂)_m-NRR или NRR;

каждый X''' представляет собой -(C(R)₂)_m-NR- или CR-(C(R)₂)_m-O-, если X''' связан с L², или иначе представляет собой R;

Y представляет собой -C(R)₂-, -O-, -NR- или -S-;

R¹ выбран из группы, состоящей из: -R, -OR, -OCOR¹³, -OCONR¹⁴R¹⁵, -OCON(R¹⁴)NR(R¹⁵), =O (двойная связь с кислородом) и -NR¹⁴R¹⁵;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода и С_1-6алкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ и оксо;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, галогена, гидроксила и C_1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена,

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_2-6алкилиден, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой оксо, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группировка может быть возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;

R⁸ представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR;

R⁹ представляет собой -(C(R)₂)_m-C(O)- или -(C(R)₂)_m-;

L¹ выбран из: связи с АВ, -NR-(связь с АВ) и ;

L² представляет собой L^2A-L^2B-L^2C или L^2C-L^2B-L^2A где:

L^2A включает один или более компонентов, выбранных из групп:

-O-, -С(O)-, -C(O)NR-, -С(O)-С_1-6алкил-, -С(O)NRC_1-6алкил-, -C_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-С(O)-, -С_1-6алкил-S-S-С_1-6алкил-NRC(O)СН₂-, -C_1-6алкил-(OCH₂CH₂)_1-6-NRC(O)CH₂-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)С_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-C_1-6алкил-, -N=СР-фенил-O-С_1-6алкил-С(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-(NR-С(O)-С_1-6алкил)_1-4-, -С(O)-С_1-6алкил-(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)С_1-6алкил-, -C_1-6алкил-, -S-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-NR-, -O-С_1-6алкил-S-, -С(O)-O-С_1-6алкил-S- и (-C_1-l2-CH₂-O-)_1-20, или L^2A отсутствует;

L^2B выбран из АА_0-аа, где АА представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и аа равен 12; и

L^2C включает один или более компонентов, выбранных из групп: -РАВА- и -РАВС-, или L^2C отсутствует;

L³ выбран из одной или более из следующих групп: -C_1-6алкил-, -NR-С₃-С₈гетероциклил-NR-, -NR-С₃-С₈карбоциклил-NR-, -NR-C_1-6алкил-NR-, -NR-C_1-6-алкил-, -S-, -NR-, -NR-NR- и -NR-C(O)-NR-, где две R группы возможно соединены с образованием 4-10-членного кольца, -NR-С_1-6алкил-фенил-NR-, -NR-С_1-6алкил-фенил-SO₂-NR-, -SO₂-, -NR-С_1-6алкил-фенил-С(O)-,

, и ,

или L³ отсутствует;

R¹³ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_3-8карбоциклила, С_3-8гетероциклила, С_1-6алкил-С_6-14арила, C_1-6алкил-C_5-14гетероарила, где R¹³ возможно замещен группой -NRR или -SO₂NRR;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, групп -NRR, -NRNR₂, -С_3-10карбоциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10карбоциклил, -С_3-10гетероциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10гетероциклил, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂C(O)OR, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NRR, -C_1-6алкил, С_6-14арил, -С_1-6алкилен-С_6-14арил и -С_5-14гетероарил;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С_3-10гетероциклильное кольцо,

где R¹⁴, R¹⁵, или оба из них, или кольцо, образованное R¹⁴ и R¹⁵, возможно замещены группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -(C(R)₂)_m-NRR или -(C(R)₂)_m-SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-С_1-6алкил-NRR;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: водорода и группы -С_1-6алкил;

b равен 1-20; и

каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формулы (III'):

или их фармацевтически приемлемой соли, где:

L представляет собой линкерную группировку L¹-L²-L³, где L³ связан с Р';

Р' представляет собой радикал формулы (I'):

где:

пунктирная линия означает возможную связь;

АВ представляет собой антитело;

каждый X¹ независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X² независимо выбран из группы, состоящей из: -O-, -S- и -NR-;

каждый X' представляет собой CR или N;

каждый X" представляет собой СН-, CR-(C(R)₂)_m-NR-, CR-(C(R)₂)_m-O-; CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-, CR-(C(R)₂)_m-C(O)NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-SO₂NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-NR-, CR-(C(R)₂)_m-NR-C(O)- или N-, если X" связан с L² или дополнительным L³, или иначе представляет собой О, S, CRR, CR-(C(R)₂)_m-NRR или NRR;

каждый X''' представляет собой -(C(R)₂)_m-NR- или CR-(C(R)₂)_m-O-, если X''' связан с L², или иначе представляет собой R;

Y представляет собой -С(R)₂-, -O-, -NR- или -S-;

R¹ выбран из группы, состоящей из: -(C(R)₂)_m-C(O)-, -(C(R)₂)_m-, -OR", -OCOR^13', -OCONRR^14', -OCON(R¹⁴)N(R¹⁵)- и -NR¹⁴-;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода и C_1-6алкила;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ и оксо;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из: водорода, галогена, гидроксила и C_1-6алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила и галогена,

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_2-5алкилиден, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R,

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой оксо, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3-5-членную гетероциклоалкильную группировку, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группировка может быть возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из R;

R⁸ представляет собой водород, C_1-6алкил или -OR;

R⁹ независимо выбран из водорода, групп -С_1-6алкил, -(C(R)₂)_m-C(O)OR, -(C(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-C(O)-SR, -(C(R)₂)_m-C(O)NR¹⁴N(R)R¹⁵, -(C(R)₂)_m-NR-C(O)-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)_m-N(R)COR¹³ и -(C(R)₂)_m-NR¹⁴N(R)R¹⁵;

L¹ выбран из: связи с АВ, -NR-(связь с АВ) и ;

L² представляет собой L^2A-L^2B-L^2C или L^2C-L^2B-L^2A, где:

L^2A включает один или более компонентов, выбранных из групп:

-O-, -С(O)-, -C(O)NR-, -С(O)-С_1-6алкил-, -C(O)NRC_1-6алкил-, -C_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-, -С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-С(O)-, -С_1-6алкил-S-S-С_1-6алкил-NRC(O)СН₂-, -С_1-6алкил-(OCH₂CH₂)_1-6-NRC(O)CH₂-, -С(O)-С_1-6алкил-NRC(O)С_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-C_1-6алкил-, -N=CR-фенил-O-С_1-6алкил-С(O)-, -С(O)-С_1-6алкил(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-(NR-С(O)-С_1-6алкил)_1-4-, -С(O)-С_1-6алкил-(ОСН₂СН₂)_1-6-NRC(O)С_1-6алкил-, -С_1-6алкил-, -S-, -С(O)-С_1-6алкил-фенил-NR-, -O-С_1-6алкил-S-, -С(O)-O-С_1-6алкил-S- и (-CH₂-CH₂-O-)_1-20, или L^2A отсутствует;

L^2B выбран из АА_0-аа, где АА представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и аа равен 12; и

L^2C включает один или более компонентов, выбранных из групп: -РАВА- и -РАВС-, или L^2C отсутствует;

L³ выбран из одной или более из следующих групп: -C_1-6алкил-, -NR-С₃-С₈гетероциклил-NR-, -NR-С₃-С₈карбоциклил-NR-, -NR-C_1-6алкил-NR-, -NR-C_1-6-алкил-, -S-, -NR-, -NR-NR- и -NR-C(O)-NR-, где две R группы возможно соединены с образованием 4-10-членного кольца, -NR-С_1-6алкил-фенил-NR-, -NR-С_1-6алкил-фенил-SO₂-NR-, -SO₂-, -NR-С_1-6алкил-фенил-С(О)-,

, и ,

или L³ отсутствует;

R¹³ выбран из группы, состоящей из связи, групп -С_1-6алкилен-, -С_3-8карбоциклил-, -С_3-8гетероциклил-, -С_1-6алкил-С_6-14арил-, -C_1-6алкил-C_5-14гетероарил-;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: водорода, гидроксила, групп -NRR, -NRNR₂, -С_3-10карбоциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10карбоциклил, -С_3-10гетероциклил, -C_1-6алкилен-С_3-10гетероциклил, -(CH₂CH₂O)_1-6СН₂СН₂С(O)OR, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NRR, -C_1-6алкил, С_6-14арил, -C_1-6алкилен-С_6-14арил и -С_5-14гетероарил;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют С_3-10гетероциклильное кольцо,

где R¹⁴, R¹⁵, или оба из них, или кольцо, образованное R¹⁴ и R¹⁵, возможно замещены группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -(C(R)₂)_m-NRR или -(C(R)₂)_m-SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-С_1-6алкил-С(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-С_1-6алкил-NRR;

каждый R^14' независимо выбран из группы, состоящей из: связи, -NR-, групп -С_3-10карбоциклил-, -С_3-10гетероциклил-, -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂C(O)OR', -(CH₂CH₂O)_1-6CH₂CH₂NR- и -C_1-6алкилен-,

где R^14' возможно замещен группой -(C(R)₂)_m-R¹⁸, где каждый R¹⁸ независимо выбран из групп: (1) -NRR, (2) -C(NRR)(C(O)OR), (3) -S-R, (4) арил или гетероарил, возможно замещенный одним или более галогенами, -CF₃, -NRR или -SO₂NRR, (5) -SO₂R, (6) -S-S-C_1-6алкил-C(O)OR, (7) -SO₂NRR, (8) -C(O)NRR, (9) -C(O)OR, (10) -С_4-6циклоалкил, возможно замещенный группами -NRR, -SO₂NRR или -NR-C(O)(CH₂)_0-6NRR, (11) -R, (12) -OR, (13) -N(R)NRR, (14) -C(O)N(R)NRR, (15) -(C(R)₂)_m-O-NRR и (16) -S-S-С_1-6алкил-NRR;

каждый R независимо выбран из группы, состоящей из: водорода и группы -С_1-6алкил;

каждый R' независимо выбран из -Н, C₁-С₈алкила, C₁-С₈гетероалкила и арила;

каждый R" независимо выбран из группы, состоящей из: связи и группы -C_1-6алкилен-;

b равен 1-20;и

каждый m независимо равен 0, 1, 2 или 3.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к конъюгату антитело-лекарственное средство соединения формулы III или III', где антитело АВ выбрано из: трастузумаба, мутантов трастузумаба (например, мутантов трастузумаба, раскрытых здесь или в международной заявке PCT/IB 2012/056234), ореговомаба, эдреколомаба, цетуксимаба, гуманизированного моноклонального антитела к рецептору витронектина (α_vβ₃), алемтузумаба, гуманизированного анти-HLA-DR антитела для лечения неходжкинской лимфомы, 131l Lym-1, мышиного анти-HLA-Dr10 антитела для лечения неходжкинской лимфомы, гуманизированного анти-CD22 mAb для лечения лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, лабетузумаба, бевацизумаба, ибритумомаба тиуксетана, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, ипилимумаба, гемтузумаба, гуманизированного моноклонального антитела против 5Т4-рецептора онкофетального белка и М1/70 (антитело к CD11b-рецептору) и других антител.

Трастузумаб (МНН (международное непатентованное наименование); товарные знаки Herclon, Herceptin) относится к моноклональному антителу, которое блокирует HER2/neu рецептор.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формул II, II', III или III', где L представляет собой один или более независимо выбранных аминокислотных ди-радикалов, предпочтительно один или более независимо выбранных аминокислотных дирадикалов, выбранных из группы, состоящей из валина, цитруллина, фенилаланина, лизина, аланина и глицина.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формул III или III', где L способен отщепляться от Р или радикала, содержащего Р, с помощью внутриклеточной протеазы.

Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к соединению или соединениям формул III или III', где антитело присоединено к аминокислотному дирадикалу через цистеиновый остаток антитела посредством связи через серу или связи сера-сера, лизиновый остаток антитела через амидную связь или глутаминовый остаток через амидную связь. Предпочтительно, антитело представляет собой моноклональное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, биспецифическое антитело или фрагмент антитела.

Согласно еще одному дополнительному аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции соединения или соединений формул I, I', II, II', III или III' и/или их соли или солей, содержащей эффективное количество соединения(й) или соли(ей) и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент. Такие фармацевтические композиции могут дополнительно включать терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из тубулин-образующего ингибитора, ингибитора топоизомеразы и ДНК-связывающего агента.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу уничтожения или ингибирования пролиферации опухолевых клеток или раковых клеток, включающему обработку опухолевых клеток или раковых клеток у пациента количеством соединения формул I, I', II, II', III или III' и/или их соли или солей, которое эффективно для уничтожения или ингибирования пролиферации опухолевых клеток или раковых клеток.

Еще один аспект изобретения относится к способу использования эффективного количества любого из вышеупомянутых соединений и/или любого из вышеупомянутых конъюгатов антитело-лекарственное средство для лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества указанного соединения и/или конъюгата.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 схематически показано представление филогенетической связи, определенной с почти полными 16S rRNA последовательностями FERM ВР-3421, с другими Burkholderia spp.

На Фиг. 2 показан биосинтетический генный кластер для сплицеостатинов и предложенный биосинтетический путь, подчеркивающий стадии гидроксилирования, катализируемого цитохромом Р450 Fr9R и Fe(II)/α-кетоглутарат-зависимой диоксигеназой Fr9P.

На Фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий данные по ксенотрансплантатам для ADC 3, 4 и 5.

На Фиг. 4 представлен график, иллюстрирующий данные по ксенотрансплантатам для ADC 14 и 18.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к цитотоксическим натуральным продуктам, включающим цитотоксичные аналоги сплицеостатина, к конъюгатам антитело-лекарственное средство, содержащим указанные цитотоксические натуральные продукты, включающие цитотоксические аналоги сплицеостатина, и к способам их использования для лечения рака и других патологических состояний. Изобретение также относится к способам использования таких соединений и/или конъюгатов in vitro, in situ и in vivo для обнаружения, диагностики или лечения клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний.

Определения и сокращения

Если не указано иное, следующие термины и выражения, как их используют в д