Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности

Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, эффективным, в частности, при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (синдромом X), в частности, при лечении диабета второго типа.

На протяжении нескольких лет в мире отмечается существенное увеличение количества заболеваний диабетом. В настоящее время в мире насчитывается около 250 миллионов страдающих диабетом, а к 2030 году ожидается порядка 400 миллионов. Диабет первого типа (разрушение производящих инсулин клеток) в принципе лечится инъекциями инсулина. Диабет второго типа, являющийся более распространенным (90% случаев заболевания диабетом), характеризуется резистентностью тканей по отношению к инсулину и требует специального лечения.

Уровень техники

Для лечение диабета, в частности диабета второго типа, предложены многочисленные соединения. В частности, из ЕР 2781797 известны производные пиперазина. Из WO 02/100341 известны также фенилпроизводные.

Сегодня приблизительно в 40% случаев лечение не является эффективным и требуемая пороговая величина гликемии натощак, составляющая 1,26 г/л крови, не достигнута. Следовательно, необходимо предложить новые соединения, которые обеспечили бы эффективность лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.

Цель настоящего изобретения состоит в создании эффективных соединений для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности.

Другая цель настоящего изобретения состоит в создании способа получения таких соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание средства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, в частности, для лечения диабета второго типа. Также целью настоящего изобретения является создание соединений, подавляющих, в частности, гликонеогенез.

Другие цели будут изложены ниже в описании изобретения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1):

где: n означает 0 или 1,

его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот.

Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=0, соответствующему при этом следующему соединению формулы (1а), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:

Также изобретение относится к соединению формулы (1), в которой n=1, соответствующему при этом следующему соединению формулы (1b), его энантиомерам, диастереоизомерам и солям присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот:

В соединениях формул (1), (1a) и (1b) согласно изобретению:

- R¹ означает:

- группу -C(O)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH,

- группу C(OH)(H)CR³R⁴CR⁵R⁶C(OH) или

- группу

- n - равен 0 или 1;

- m - целое число от 0 до 8;

- L¹ - группа-С(O)-; -С(O)O- или -S(O)₂-;

- R² - означает

- карбоциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- поликарбоциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- гетероциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- полигетероциклическую группу с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы;

- L²-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или

- углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно 1-4 атомами углерода, предпочтительно алкильную, линейную или разветвленную с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;

- при этом L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;

- R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или разные, означают:

- атом водорода;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода;

- карбоциклическую группу с 5, 6 или 7 членами, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную; или

- R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например, циклопентил, циклогексил; или

R₅ и R₆ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например, циклопентил, циклогексил;

- R⁷, одинаковые или разные, означают:

- алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил;

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл содержит 5, 6 или 7 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-поликарбоциклическую группу, при этом поликарбоцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, замещенную или незамещенную;

- L²-гетероциклическую группу, при этом гетероцикл содержит 5, 6 или 7 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы; или

- L²-полигетероциклическую группу, при этом полигетероцикл содержит 8-14 членов, предпочтительно 9 или 10 членов, замещенную или незамещенную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы.

Карбоциклы, поликарбоциклы, гетероциклы и полигетероциклы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена;

- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- углеводородной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно алкильной с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил; или

- карбоциклической группы с 5, 6 или 7 членами, насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, предпочтительно фенила, незамещенного или замещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R¹ означает группу

-C(O)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R⁷, одинаковые или разные, означают:

- алкил, линейный или разветвленный, с 1-3 атомами углерода; или

- L²-карбоциклическую группу, при этом L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода; карбоцикл является ароматическим с 5 или 6 членами, например, фенил, при необходимости замещенный.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) m означает 0 или 1, предпочтительно 0.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a) и (1b) R² означает:

- карбоциклическую группу из 6 членов, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например, сульфонилметан ((-S(O)₂СН₃);

- арильной группы, предпочтительно фенил, замещенный или незамещенный, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- ароматическую гетероциклическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метил, этил, пропила, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан

(-S(O)₂СН₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, замещенного или незамещенного, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

предпочтительно гетероцикл является незамещенным или замещенным фенильной группой, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- ароматический полигетероцикл с 8-14 членами, предпочтительно с 9 или 10 членами, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота, серы или кислорода, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, замещенной или незамещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил; или

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является ароматическим с 5 или 6 членами, например, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

- арильной группы, предпочтительно фенила, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

L² означает алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R² означает:

- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара;

- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:

незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпотительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопротокси,трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метал, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)_2-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

при этом L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например, -СН₂-; или

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R² означает:

- фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы c 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

предпочтительно заместитель или заместители на фениле находятся в позиции орто или пара:

- моно- или полициклический гетероарил, выбранный из:

незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)₂-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃); или

- фенильной группы, незамещенной или замещенной, в частности, одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из атома галогена, алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси; алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

предпочтительно моно- или полициклический гетероарил выбран из:

- L²-карбоциклическую группу, при этом карбоцикл является фенилом, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, в частности, выбранными из:

- алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 1-3 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси;

- атома галогена, например, фтора, хлора, брома;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- алкильной группы с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, линейной или разветвленной, замещенной, в частности, одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил;

- цианогруппы (-CN); или

- сульфонилалкильной группы (-S(O)_2-алкил), в которой алкил является линейным или разветвленным с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например сульфонилметан (-S(O)₂СН₃);

L² означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, например -СН₂-; или

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R³, R⁴, R⁵ и R⁶, одинаковые или разные, означают:

- атом водорода;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, предпочтительно насыщенный, например, циклопентил, циклогексил, замещенный или незамещенный; или

R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил; или

R₅ и R₆ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R³ и R⁴ означают каждый атом водорода, и R⁵ и R⁶, одинаковые или разные, означают:

- атом водорода;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил, замещенный или незамещенный; или

- R₃ и R₄ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил; или

- R₅ и R₆ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, карбоцикл с 5, 6 или 7 членами, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный, например циклопентил, циклогексил.

Предпочтительно в соединении формул (1), (1a), (1b) R³, R⁴, R⁵ и R⁶ означают каждый атом водорода.

Под поликарбоциклом и полигетерокарбоциклом согласно изобретению подразумеваются полициклические карбоциклы и гетерокарбоциклы, в частности, содержащие два конденсированных цикла.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению поликарбоциклы содержат 9 или 10 членов и являются замещенными или незамещенными, предпочтительно содержат 10 членов и являются ароматическими и замещенными или незамещенными.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению полигетерокарбоциклы содержат 9 или 10 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Полигетерокарбоциклы означают, в частности,

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению карбоциклы содержат 5 или 6 членов, являются насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, замещенными и незамещенными, предпочтительно они содержат 6 членов и являются ароматическими, например, фенилом.

Предпочтительно, если не указано иное, в соединениях формул (1), (1a), (1b) согласно изобретению гетерокарбоциклы содержат 5 или 6 членов и могут содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности, выбранных из азота, кислорода или серы, они являются замещенными или незамещенными, насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, предпочтительно ароматическими. Они выбираются, например, из:

Изобретение относится также к сольватам соединений формул (1), (1a), (1b). Соединения формул (1), (1a), (1b) имеют карбоксильную функцию и могут быть превращены в соль. Следовательно, они могут быть в форме солей присоединения органических или неорганических оснований. Соли присоединения оснований являются, например, фармацевтически приемлемыми солями, такими, как натриевые, калийные, кальциевые соли, получаемые путем использования гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов в качестве оснований. В качестве другого типа солей присоединения фармацевтически приемлемых оснований можно указать на соли с аминами и, в частности, глюкамином, N-метилглюкомином, N,N-диметилглюкомином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.

Соединения формул (1), (1a), (1b) могут быть также превращены в соль с помощью неорганических или органических кислот, предпочтительно с помощью фармацевтически приемлемых кислот, таких, как соляная, фосфорная, фумаровая, лимонная, щавелевая, серная, аскорбиновая, винная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, лактобионовая, глюконовая, глюкаровая, янтарная, сульфоновая или гидроксипропансульфоновая кислоты.

Настоящее изобретение относится также к первому способу (Р1) получения соединений формулы (1), включающему в себя:

а) защиту кислотной функции (несомой R¹) соединения формулы (II):

где: R¹ означает -C(O)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH;

b) реакцию между соединением, полученным на этапе а), и соединением формулы R⁹-(CH₂)₂-R⁸, в которой R⁸ и R⁹, одинаковые или разные, означают уходящую группу, при этом R⁹ является предпочтительно лучшим нуклеофугом, чем R⁸;

c) реакцию между соединением, полученным на этапе с), и соединением формулы (III):

где: L¹, n, m, R² и R⁷ имеют те же значения, что и в формуле (1);

d) снятие защиты с соединения, полученного на этапе с).

Исходные продукты являются стандартными или могут быть легко получены специалистом на основе общих знаний в области органической химии.

Соединения, в которых R¹ означает -C(OH)(H)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH, могут быть получены восстановлением соединений, в которых R¹ означает

- C(O)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH. Это восстановление может проводиться, например, в присутствии NaBH₄ в этаноле. Его можно проводить, например, между этапами b) и с).

Соединения, в которых R¹ означает

могут быть получены:

- лактонизацией соединений, в которых R¹ означает

- C(OH)(H)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH. Такая лактонизация произойдет, например, до этапа с); или

- лактонизацией соединений, в которых R¹ означает

- C(O)CR³R⁴CR⁵R⁶C(O)OH. Эта лактонизация произойдет, например, после этапа d). Названные лактонизации могут проводиться специалистом любым известным способом, они могут быть проведены, например, в присутствии CF₃CO₂H в дихлорметане.

Этап а), соответствующий защите кислотной функции, может проводиться любым известным специалисту способом, лишь бы защита была выборочной и относилась к кислотной группе вместо спиртовой. Среди защитных групп карбоксильной функции могут подойти те, которые описаны в общем виде в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд-во John Wiley and Sons, 1991, а также в Protextive Groups, Kocienski P.J., 1994, изд-во Georg Thieme. В качестве примера можно указать на защиту карбоновой функции в виде сложного эфира (алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил). Например, этап а) может осуществляться посредством реакции между соединением формулы (1) и метанолом в присутствии кислоты, в частности, серной.

Этап b) проводится предпочтительно в апротонном полярном растворителе, таком, как ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид, и в галогенных углеводородах, таких, как дихлорметан или дихлорэтан, при соответствующей температуре, в частности, в диапазоне от 15 до 80°С, предпочтительно от 15 до 35°С. Предпочтительным растворителем является, в частности, ацетонитрил. Предпочтительно этот этап проводится в присутствии основания, такого, как карбонат калия. Среднему специалисту известно, что исходная группа тем лабильнее, чем устойчивей соответствующий анионный тип. Следовательно, R⁹ является более нуклеофугом, чем R⁸, это соответствует тому факту, что R^9- более устойчив, чем R^8-. Уходящие группы R⁸ и R⁹, одинаковые или разные, выбираются из атомов галогена, предпочтительно хлора и брома, групп арилсульфонилокси (с 6-10 атомами углерода), при этом арильная группа при необходимости замещена одним или несколькими алкильными группами с 1-6 атомами углерода, групп алкилсульфонилокси (с 1-6 атомами углерода), в которых алкильная группа при необходимости замещена одним или несколькими атомами галогена. Предпочтительно R⁸ означает хлор, R⁹ означает бром.

Этап с) представляет собой этап нуклеофильного замещения, для которого рабочие условия могут быть легко определены средним специалистом. Предпочтительно реакция проводится в апротонном полярном растворителе в присутствии основания. Соответствующими примерами растворителя могут служить ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенные углеводороды, такие, как дихлорметан, или дихлорэтан. В отношении основания можно указать на карбонаты щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат калия. Предпочтительно реакция на этапе с) проводится при температуре от 50 до 120°С, например, на флегме растворителя в присутствии йодида щелочного металла, такого, как йодид ка