Новые конденсированные пиридиновые производные, применимые в качестве ингибиторов тирозинкиназы с-met

Новые конденсированные пиридиновые производные, применимые в качестве ингибиторов тирозинкиназы с-met

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к некоторым новым конденсированным пиридиновым производным в качестве ингибиторов c-Met, их синтезу и их применению для лечения c-Met-опосредованного расстройства.

Предпосылки изобретения

Изучение путей сигнальной трансдукции при нормальных и патологических состояниях представляет особый интерес вследствие потенциальной терапевтической полезности в результате новых молекулярных средств, нацеленных на некоторые из таких путей, ассоциированных с заболеванием.

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются ключевыми ферментами в путях сигнальной трансдукции, которые катализируют аутофосфорилирование тирозиновых остатков в цитоплазматическом C-концевом домене белка. Посредством этого получают участки присоединения для пополнения последующих белков и дальнейшего распространения сигналов, вовлеченных в ряд процессов в клетке, в том числе рост, пролиферацию и выживание. В более общем смысле киназный сигналинг с нарушенной регуляцией вовлекается в широкий диапазон патологических состояний, в том числе иммунологических и воспалительных расстройств, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Известные рецепторные тирозинкиназы охватывают 20 семейств и большинство являются онкогенами (Blume-Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). c-Met представляет собой прототипический член подсемейства RTK, которое включает родственные белки Ron (рецептор к белку, стимулирующему макрофаги) и их куриный ортолог, Sea. Эндогенный лиганд представляет собой фактор роста и подвижности, фактор роста гепатоцитов (HGF, также известный как фактор Scatter). c-Met и HGF экспрессируются в ряде типов тканей несмотря на то, что их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения. Напротив, опухолевые клетки часто экспрессируют конститутивно активированный c-Met.

В настоящее время появляется все большее число убедительных доказательств в результате как исследований на животных, так и пациентов со злокачественным новообразованием, что сигналинг HGF-Met играет важную роль при развитии и прогрессировании злокачественного новообразования и ассоциируется, в частности, с инвазивными фенотипами. c-Met и HGF высоко экспрессируются относительно окружающей ткани при многих формах рака, и их экспрессия коррелирует с неблагоприятным прогнозом пациента (Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol, -hematol., 29, 209-248.) Активация точечных мутаций в киназном домене c-Met связана с причинами спорадических и наследственных форм папиллярного рака почки (Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). c-Met представляет собой маркер как для рака, так и для злокачественного новообразования, а средства, которые ингибируют сигналинг c-Met-HGF, как предполагают, способствуют снижению прогрессирования заболевания при соответствующих формах рака.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным пиридиновым соединениям, применимым в качестве ингибиторов c-Met, а также для лечения состояний, опосредованных c-Met. Соединения в соответствии с настоящим изобретением характеризуются общей структурой формулы I.

Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, хелат, нековалентный комплекс или пролекарство,

где

B отсутствует, представляет собой O, S, OCH₂ или SCH₂;

каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный C_2-8алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, C_1-8алканоил, (C_1-8алкокси)карбонил, C_1-8алкилсульфинил, C_1-8алкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO₂, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, C_1-8алкокси, C_2-8алкенилокси, C_2-8алкинилокси, C_1-8алкилтио, N-(C_1-8алкил)карбамоил, N,N-ди(C_1-8алкил)карбамоил, C_1-8алканоилокси, C_1-8алканоиламино, С_3-8алкиноиламино, N-(C_1-8алкил)сульфамоил или N,N-ди(C_1-8алкил)сульфамоил; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O;

A представляет собой N или CH;

n равняется 0, 1, 2 или 3;

каждый R₅ независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, -CN, -NO₂, -OR₅₀, -N(R₅₀)₂, -S(O)_0-2R₅₀ или -C(O)R₅₀;

каждый R₅₀ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный C_1-6алкил;

Z представляет собой NHR₆ или представлен формулой II,

где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-8алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный C_2-8алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, C_1-8алканоил, (C_1-8алкокси)карбонил, C_1-8алкилсульфинил, C_1-8алкилсульфонил или арилсульфонил;

R₆ представлен формулой III, IV, V, VI или VII,

где

B₁ представляет собой , где каждый Q₁ независимо представляет собой C(R₇)₂;

B₂ представляет собой NHQ₂, и Q₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)арил, замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)гетероциклил; или

B₁ и B₂ вместе с карбонильной группой между ними образуют 5-10-членный замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)арил, замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)гетероарил или замещенный или незамещенный (C_1-8алкил)гетероциклил;

X₁ представляет собой NR₈ или CR₈R₉;

каждый из R₇, R₈, R₉ и R₁₀ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-8алкил, замещенный или незамещенный C_2-8алкенил, замещенный или незамещенный C_2-8алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, C_1-8алканоил, (C_1-8алкокси)карбонил, C_1-8алкилсульфинил, C_1-8алкилсульфонил, арилсульфонил, -CN, -NO₂, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил, C_1-8алкокси, C_2-8алкенилокси, C_2-8алкинилокси, C_1-8алкилтио, N-(C_1-8алкил)карбамоил, N,N-ди(C_1-8алкил)карбамоил, C_1-8алканоилокси, C_1-8алканоиламино, С_3-8алкиноиламино, N-(C_1-8алкил)сульфамоил, N,N-ди(C_1-8алкил)сульфамоил, замещенный или незамещенный C_1-8алкиларил, замещенный или незамещенный C_1-8алкилгетероарил или замещенный или незамещенный C_1-8алкилгетероциклил.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-8алкил, замещенный или незамещенный C_6-8арил, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, оксо, карбамоил или C_1-5алкокси; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C_1-4алкила, замещенного или незамещенного C_6-8арила; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный C_1-4алкил; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, пропил или фенил; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, F или метил; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород или галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой F, Cl или Br.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил или пропил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) все из R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₃ и R₄ вместе образуют =O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₅ представляет собой водород, галоген, -N(R₅₀)₂, -C(O) R₅₀ или замещенный и незамещенный C_1-4алкил, а каждый R₅₀ независимо представляет собой водород, метил, этил или пропил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₅ представляет собой водород или галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₅ представляет собой водород, F, Cl или Br.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R₅ представляет собой водород, F, метил, -NH₂ или СОСН₃.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) m отсутствует или представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) m отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный пропил, замещенный или незамещенный С₆_ ₈арил, замещенный или незамещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R_J8 и R₁₉ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R₁₈ и R₁₉ независимо представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный F или Cl.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где каждый из R₁₈ и R₎₉ независимо представляет собой водород, метил или фенил, замещенный F.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где R₁₈ представляет собой водород или метил; a R₁₉ представляет собой фенил, замещенный F.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представлен формулой II, где R₁₈ представляет собой водород или метил; a R₁₉ представляет собой фенил, замещенный F в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-3алкил или замещенный или незамещенный C_6-8арил; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-3алкил, замещенный или незамещенный С_6-8арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, этил, пропил или замещенный или незамещенный фенил; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, метил, этил, пропил или галогензамещенный или незамещенный фенил; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный галогеном в пара-положении; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z выбран из NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении; каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород или фенил, замещенный фтором в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, метил, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении; R₈ представляет собой водород; a R₉ представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный фтором в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород, R₈ представляет собой замещенный или незамещенный фенил; и R₉ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород; R₈ представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; и R₉ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород; R₉ представляет собой водород; и R₈ представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VI; Q₃ представляет собой водород; R₉ представляет собой водород; и R₈ представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VII; Q₃ выбран из водорода или замещенного или незамещенного арила, каждый из R₈, R₉ и R₁₀ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_1-3алкил, замещенный или незамещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VII; Q₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил; каждый из R₈, R₉ и R₁₀ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VII; Q₃ представляет собой фенил, замещенный галогеном; и каждый из R₈, R₉ и R₁₀ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VII; Q₃ представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении; и каждый из R₈, R₉ и R₁₀ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой VII; Q₃ представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении; и каждый из R₈, R₉ и R₁₀ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой V; Q₃ представляет собой замещенный или незамещенный фенил; X₁ представляет собой NR₈, и R₈ представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный C_1-4алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой V; Q₃ представляет собой фенил; X₁ представляет собой NR₈, и R₈ представляет собой водород или C_1-4алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой V; Q₃ представляет собой фенил; X₁ представляет собой NR₈, и R₈ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный C_1-4алкил; Q₂ представляет собой замещенный или незамещенный C_6-8арил, замещенный или незамещенный C_6-8гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, а R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород или C_1-4алкил; Q₂ представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, а R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород, Q₂ представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, а R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород; Q₂ представляет собой фенил, замещенный галогеном.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород; Q₂ представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой III; R₇ представляет собой водород; Q₂ представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; каждый из R₇ и R₈ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-5алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; каждый из R₇ и R₈ независимо представляет собой водород или галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; каждый из R₇ и R₈ независимо представляет собой F, Cl или Br.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; каждый из R₇ и R₈ независимо представляет собой метил, этил или пропил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_6-8арил или замещенный или незамещенный C_1-5алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил или замещенный или незамещенный пропил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z представляет собой NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; Q₃ представляет собой водород, метил, этил или пропил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) Z выбран из NHR₆, a R₆ представлен формулой IV; и Q₃ представляет собой фенил.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые более предпочтительные технические решения в отношении соединений формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представлено формулой VIII,

где

каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород или галоген; или R₁ и R₂ вместе или R₃ и R₄ вместе образуют =O;

каждый R₅ независимо представляет собой галоген;

n равняется 0 или 1;

Q₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный C_6-8арил; и

каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой водород, метил или фенил, замещенный галогеном.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые предпочтительные технические решения формулы VIII.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII Q₃ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R₈ представляет собой водород; R₉ представляет собой водород, фенил или фенил, замещенный галогеном.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R₈ представляет собой водород, R₉ представляет собой фенил, замещенный галогеном в пара-положении.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы VIII R₈ представляет собой водород, R₉ представляет собой фенил, замещенный фтором в пара-положении.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает некоторые наиболее предпочтительные технические решения в отношении соединения формулы I. Соединение представляет собой:

N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

N-(3-фтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

8-(6-(2-(4-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)пиридин-3-илокси)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он;

5-(5-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)-3-метилпиримидин-4(3H)-он;

N-(3-фтор-4-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;

N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксамид;

N-(4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

5-[5-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;

5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

5-[5-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-пиридин-2-ил]-2-(4-фторфениламино)-3-метил-3H-пиримидин-4-он;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-фенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид-(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;

[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

2-(4-фторфениламино)-3-метил-5-[5-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-пиридин-2-ил]-3H-пиримидин-4-он;

(4-фторфенил)-амид[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

(4-фторфенил)-амид[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

N-(4-(3,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[3,2-b][1,4]оксазепин-9-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

[4-(7,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

[4-(3,3-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

N-(4-(2,2-дифтор-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(3-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-5-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)--N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

[2,3-дифтор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-фенил]-амид(4-фторфенил)-амид циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты;

[4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;

[4-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-8-илокси)-3-фторфенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;

[3-фтор-4-(6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-1,9-диаза-бензоциклогептен-4-илокси)-фенил]-амид 3-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолидин-1-карбоновой кислоты;

N-(4-(3',4'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин]-8'-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(2-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

8-(2-фтор-4-(5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамидо)фенокси)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-2-карбоксамид;

N-(4-(2-(азиридин-1-илметил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-8-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид;

N-(3-фтор-4-(3-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид или

N-(3-фтор-4-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-пирроло[2,3-b]пиридин]-4'-илокси)фенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид.

Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. В композиции весовое отношение соединения к наполнителю может находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10.

Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, для получения лекарственного препарата.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или предупреждения рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для замедления или предупреждения прогрессирования заболевания при раке, метастазировании рака, сердечно-сосудистом заболевании, иммунологическом расстройстве или глазном расстройстве.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или замедления прогрессирования или дебюта рака, метастазирования рака, сердечнососудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или предупреждения рака, метастазирования рака, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для замедления или предупреждения прогрессирования заболевания при раке, метастазировании рака, сердечно-сосудистом заболевании, иммунологическом расстройстве или глазном расстройстве.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться для лечения или замедления прогрессирования или дебюта рака, метастазирования рака, сердечнососудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.

В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат может применяться в качестве ингибитора c-Met.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает по меньшей мере одно соединение для применения при лечении рака, предупреждении метастазирования рака или лечении сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или глазного расстройства.

Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения пациента, имеющего состояние, которое опосредовано протеинкиназной активностью, при этом указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры протеинкиназ включают KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2 и TAK1.

В некоторых вариантах осуществления состояние, опосредованное протеинкиназной активностью, представляет собой рак.

Примеры форм рака включают солидную опухоль, саркому, фибросаркому, остеому, меланому, ретинобластому, рабдомиосаркому, глиобластому, нейробластому, тератокарциному, гемопоэтическое злокачественное новообразование и злокачественный асцит.

Также предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата.

Дополнительно предусмотрено по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака.

Дополнительно предусмотрен способ лечения рака, выбранного из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную гипернефрому, гепатоцеллюлярную карциному в детском возрасте и рак желудка у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, страдающего расстройствами, опосредованными тирозинкиназным с-Met, включающий этап введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества выш