Замещенные имидазопиридинил-аминопиридиновые соединения, полезные при лечении рака

Замещенные имидазопиридинил-аминопиридиновые соединения, полезные при лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА К РОДСТВЕННЫМ ЗАЯВКАМ

По настоящей заявке испрашивается приоритет и заявляется положительный эффект согласно предварительной заявке США № 61/290923, поданной 30 декабря 2009 г., содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки в полном своем объеме.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак является второй ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах, уступая только болезням сердца (Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). Несмотря на последние достижения в диагностике рака и лечения, хирургия и лучевая терапия могут быть целительными, если рак обнаружен на ранней стадии, однако в настоящее время лекарственная терапия в случае метастатического заболевания является в основном дающей временное облегчение и редко оказывает долгосрочное лечение. Даже при наличии новых химиотерапических средств, появившихся на рынке, остается потребность в новых лекарственных средствах, эффективных при монотерапии или в сочетании с существующими агентами в качестве первой линии терапии, и в качестве второй и третьей линии терапии при лечении резистентной опухоли.

Раковые клетки по определению являются гетерогенными. Например, в одном виде ткани или клеток, многочисленные мутационные "механизмы" могут привести к развитию рака. Таким образом, часто существует неоднородность между раковыми клетками, взятыми из опухоли одной и той же ткани и того же вида, которые возникают у разных индивидуумов. Часто наблюдаемые мутационные "механизмы", связанные с некоторыми видами рака, могут быть разными у одного вида ткани и у другого (например, часто наблюдаемые мутационные "механизмы", ведущие к раку толстой кишки, могут отличаться от часто наблюдаемых "механизмов", приводящих к лейкемии). Именно поэтому часто трудно предсказать, будет ли конкретный рак реагировать на определенное химиотерапевтическое средство (Cancer Medicine, 5^th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).

Компоненты клеточных путей передачи сигнала, которые регулируют рост и дифференциацию нормальных клеток, когда они разрегулированы, приводят к развитию клеточных пролиферативных нарушений и раку. Мутации в клеточных сигнальных белках могут быть причиной того, что такие белки становятся экспрессированными или активированными на неподходящих уровнях или в неподходящее время в ходе клеточного цикла, который, в свою очередь, может привести к неконтролируемому клеточному росту или к изменениям в свойства межклеточного присоединения. Например, нарушение регуляции рецепторов тирозинкиназы в результате мутаций, генная перестройка, амплификации гена и гиперэкспрессия рецепторов и лигандов были вовлечены в развитие и прогрессирование рака у человека.

Семейство белка AKT, члены которого называются также протеинкиназой B (PKB), играет важную роль в клеточной сигнализации у млекопитающих. У людей имеется три гена в семействе AKT: Akt1, Akt2 и Akt3. Эти гены кодируют ферменты, которые являются членами серин/треонин-специфического протеинкиназного семейства. Akt1 участвует в клеточном пути выживания, путем ингибирования процессов апоптоза. Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка, и поэтому является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, что приводит к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Akt2 является важной сигнальной молекулой в инсулиновом сигнальном пути и необходим, чтобы вызывать транспорт глюкозы. Роль Akt3 менее ясна, хотя, как представляется, преимущественно экспрессирован в головном мозге.

Семейство AKT регулирует выживание клеток и метаболизм путем связывания и регулирования многих 5’-3’ направленных эффекторов, например, семейства белков Nuclear Factor-kB, Bcl-2 и мышиных двойной минуты 2 (MDM2). Akt1, как известно, играет важную роль в клеточном цикле. Более того, активированный Akt1 может облегчать пролиферацию и выживание клеток, которые поддерживали возможный мутагенный эффект, и, следовательно, может способствовать приобретению мутаций других генов. Akt1 также был вовлечен в ангиогенез и развитие опухоли. Исследования показали, что дефицит Akt1 усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанные с патологиями в матрице в коже и кровеносных сосудах. Так как он может блокировать апоптоз, и тем самым способствовать выживаемости клеток, Akt1 является важным фактором во многих видах рака.

Соответственно, имеется потребность в новых соединениях и способах модуляции генов AKT и лечения пролиферативных расстройств, включая рак. Настоящее изобретение решает эти потребности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается, в частности, замещенных имидазопиридинил-аминопиридиновых соединений формулы I, II, III или IV и способов получения соединения формулы I, II, III или IV:

где:

один из X₁ и X₂ представляет собой CR_x, и другой представляет собой N;

R_x, R₁, R₂ и R₃, каждый, независимо, представляют собой H, гидроксил, галоген, циано, нитро, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

x равен 0, 1, 2 или 3;

y равен 0, 1, 2, 3 или 4;

R_p0 представляет собой H, гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

каждый R_p1 независимо представляет собой гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси или незамещенный или замещенный амино;

каждый R_p2 независимо представляет собой гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_n5 и R_n6, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный амино, C(O)R₈, C(O)OR₈, S(O)R₈ или S(O)₂R₈;

R₈ представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R представляет собой H, гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или Q-T;

R_N представляет собой NR₉R₁₀ или C(O)R₁₁;

R₉ представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₂R₁₃, S(O)R₁₂ или S(O)₂R₁₂;

R₁₁ представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, OR₁₄ или NR₁₄R₁₅;

R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен;

Q представляет собой связь или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкильный линкер;

T представляет собой NR_n1R_n2, C(O)R_o, S(O)R_s или S(O)₂R_s;

R_n1 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_n2 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, C(O)R₄, C(O)OR₄, C(O)NR₄’R₄, S(O)R₅, S(O)₂R₅, S(O)NR₅’R₅ или S(O)₂NR₅’R₅, или R_n1 и R_n2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S;

R₄, R₄’, R₅ и R₅’, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_o представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR_o1R_o2 или OR_o3;

R_s представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или NR_s1R_s2;

R_o1 и R_o2, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или R_o1 и R_o2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_o3 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; и

R_s1 и R_s2, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или R_s1 и R_s2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений каждой из описанных здесь формул и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Настоящее изобретение касается также способов лечения клеточных пролиферативных расстройств путем введения субъекту, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения каждой из описанных здесь формул, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, чтобы таким образом заболевание подвергалось лечению.

Настоящее изобретение касается также способов лечения рака путем введения субъекту, при необходимости этого, терапевтически эффективное количество соединения каждой из описанных здесь формул, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, чтобы таким образом рак подвергался лечению.

Настоящее изобретение касается также способов селективного индуцирования клеточной смерти в предраковых или раковых клетках путем контактирования клетки с эффективным количеством соединения каждой из описанных здесь формул, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, так что контактирование клетки приводит к селектиному индуцированию клеточной смерти в предраковых или раковых клетках.

Если не указано иного, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое вполне понятно обычному специалисту в данной области, и которому предназначается данное изобретение. В описании, отдельные формы также включают множественные, если из контекста ясно не диктуется иного. Несмотря на то, что при осуществлении или в исследовании по настоящему изобретению могут быть использованы способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые здесь описаны, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в виде ссылки. Ссылки, цитированные в настоящем документе, не признаются уровнем техники по отношению к заявленному изобретению. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет определяющим. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

Другие особенности и преимущества изобретения будут ясны из следующих далее подробного описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные имидазопиридинил-аминопиридиновые соединения

Настоящее изобретение касается новых замещенных имидазопиридинил-аминопиридиновых соединений, синтетических способов получения соединений, содержащих их фармацевтических композиций и различных применений описанных соединений.

Настоящее изобретение касается соединения формулы I:

где:

один из X₁ и X₂ представляет собой CR_x, и другой представляет собой N;

R_x, R₁ и R₃, каждый, независимо, представляют собой H, гидроксил, галоген, циано, нитро, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

x равен 0, 1, 2 или 3;

y равен 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R_p1 независимо представляет собой гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси или незамещенный или замещенный амино;

каждый R_p2 независимо представляет собой гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_n5 и R_n6, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный амино, C(O)R₈, C(O)OR₈, S(O)R₈ или S(O)₂R₈;

R₈ представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R представляет собой H, гидроксил, галоген, нитро, циано, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или Q-T;

Q представляет собой связь или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкильный линкер;

T представляет собой NR_n1R_n2, C(O)R_o, S(O)R_s или S(O)₂R_s;

R_n1 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_n2 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, C(O)R₄, C(O)OR₄, C(O)NR₄’R₄, S(O)R₅, S(O)₂R₅, S(O)NR₅’R₅ или S(O)₂NR₅’R₅, или R_n1 и R_n2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S;

R₄, R₄’, R₅ и R₅’, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_o представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR_o1R_o2 или OR_o3;

R_s представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл, незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или NR_s1R_s2;

R_o1 и R_o2, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или R_o1 и R_o2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S;

R_o3 представляет собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; и

R_s1 и R_s2, каждый, независимо, представляют собой H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, или R_s1 и R_s2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, X₁ представляет собой N и X₂ представляет собой CR_x.

Например, X₂ представляет собой N и X₁ представляет собой CR_x.

Например, R₁, R_x и R₃, каждый, представляют собой H.

Например, R₁ и R_x, каждый, представляют собой H.

Например, R_x и R₃, каждый, представляют собой H.

Например, R₁ и R₃, каждый, представляют собой H.

Например, только R₁ представляет собой H, и R_x и R₃, каждый, независимо, представляют собой H, галоген, гидроксил, циано, нитро, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, только R_x представляет собой H, и R₁ и R₃, каждый, независимо, представляют собой H, галоген, гидроксил, циано, нитро, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, только R₃ представляет собой H, и R₁ и R_x, каждый, независимо, представляют собой H, галоген, гидроксил, циано, нитро, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил, незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, R₁ представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Например, R₁ представляет собой незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил с прямой цепью или разветвленный C₃-C₆ алкил, включая, но этим не ограничиваясь, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил, каждый из которых необязательно замещен:

a) гидроксил, галоген (например, фтор, хлор, бром и йод),

b) незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси (например, метокси, этокси, пропилокси, изо-пропилокси, бутокси и трет-бутокси),

c) незамещенный или замещенный амино (например, амино, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и изо-пропиламино) и незамещенный или замещенный ди-C₁-C₆ алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и ди-изо-пропиламино)),

d) незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил (например, фенил и нафтил), незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл или незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, R₁ представляет собой незамещенный метил.

Например, R₁ представляет собой трифторметил (то есть CF₃) или метил, замещенный диметиламино.

Например, R₁ представляет собой незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси, включая, но этим не ограничиваясь, метокси, этокси, пропилокси, изо-пропилокси, бутокси и трет-бутокси.

Например, R₁ представляет собой незамещенный или замещенный метокси.

Например, R₁ представляет собой незамещенный амино.

Например, R₁ представляет собой амино, замещенный одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из следующих:

a) незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил),

b) незамещенный или замещенный амино (например, амино, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и изо-пропиламино) и незамещенный или замещенный ди-C₁-C₆ алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и ди-изо-пропиламино)),

c) незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил (например, фенил и нафтил, каждый из которых необязательно замещен гидроксилом, нитро, амино, циано, галогеном (например, фтором, хлором, бромом и йодом), незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутилом, изо-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, втор-пентилом и н-гексилом), или незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкокси (например, метокси, этокси, пропилокси, изо-пропилокси, бутокси и трет-бутокси)), и

d) незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкил (например, бензил, фенилэтил и нафтилметил).

Например, R₁ представляет собой амино, замещенный одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из амино, бензила и фенила.

Например, R₁ представляет собой незамещенный фенил или нафтил.

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или несколькими группами, каждая из которых независимо выбрана из следующих:

a) гидроксил, циано, нитро, галоген (например, фтор, хлор, бром и йод),

b) незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил),

c) незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкокси (например, метокси, этокси, пропилокси, изо-пропилокси, бутокси, трет-бутокси, метилендиокси и этилендиокси),

d) незамещенный или замещенный амино (например, амино, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и изо-пропиламино) и незамещенный или замещенный ди-C₁-C₆ алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и ди-изо-пропиламино)),

e) незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил (например, фенил и нафтил),

f) незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S (например, пирролил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотиофенил, метилендиоксифенил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, бензофуранил, пуринил, индолизинил и хиноксалинил),

g) незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил),

h) незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S (пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинонил, азетидинил, азепанил, оксазепанил и диоксоазаспиродеканил),

i) C(O)R₁₆, C(O)OR₁₆, C(O)NR₁₆R₁₆’, NR₁₆’C(O)R₁₆, NR₁₆’C(O)OR₁₆, NR₁₆’S(O)₂R₁₆, S(O)R₁₆ и S(O)₂R₁₆, где:

R₁₆ представляет собой:

(1) H, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил),

(2) незамещенный или замещенный амино (например, амино, незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и изо-пропиламино) и незамещенный или замещенный ди-C₁-C₆ алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и ди-изо-пропиламино)),

(3) незамещенный или замещенный C₆-C₁₀ арил (например, фенил и нафтил),

(4) незамещенный или замещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S (например, пирролил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензоксазолил, бензодиоксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензотиофенил, метилендиоксифенил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, индолил, бензофуранил, пуринил, индолизинил и хиноксалинил),

(5) незамещенный или замещенный C₃-C₁₀ карбоцикл (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил), или

(6) незамещенный или замещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S (пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил); и

R₁₆’ представляет собой:

H или незамещенный или замещенный C₁-C₆ алкил (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил).

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный двумя или несколькими группами, и любые два смежных заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, необязательно содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S.

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный C₁-C₆ алкилом, который является необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из:

a) гидроксила, галогена (например, фтора, хлора, брома и йода),

b) незамещенного или замещенного C₁-C₆ алкокси (например, метокси, этокси, пропилокси, изо-пропилокси, бутокси и трет-бутокси), и

c) незамещенного или замещенного амино (например, амино, незамещенного или замещенного C₁-C₆ алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и изо-пропиламино), и незамещенного или замещенного ди-C₁-C₆ алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и ди-изо-пропиламино)).

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный метилом, который является необязательно замещенным.

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный метилом, который необязательно замещен гидроксилом, метокси, амино или диметиламино.

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси, который необязательно замещен галогеном (например, фтором, хлором, бромом и йодом).

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный метокси, трифторметокси, этокси, пропилокси или этилендиокси.

Например, R₁ представляет собой фенил, замещенный незамещенным амино.

Например, R₁ представляет собой фенил, замеще