Соединения, образующие комплексы

Соединения, образующие комплексы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

,

получению и применению этих соединений с целью профилактики и лечения отравлений тяжелыми металлами. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое содержит структуру 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан (сокращенно базовая структура криптофикс) и в котором каждый из двух атомов азота замещен одинаковыми или различными группами общей формулы

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Как следствие загрязнения окружающей среды, из-за интенсивной индустриализации и потребления, большое количество ядовитых соединений может накапливаться в организме человека и в окружающей среде. Из этих соединений наиболее важными соединениями являются свинец (Pb) и ртуть (Hg), которые могут накапливаться в жировых тканях и вызывать тяжелое острое или смертельное отравление. Радиоактивный стронций (Sr) и цезий (Cs) выбрасываются в окружающую среду в результате ядерных катастроф (Three-miles Island, New York 1979; Chernobyl, USSR: 1986; Fukusima, Japan: 2011, Csilleberc, Hungary: 2011) и причиняют экологический, медицинский и социальный ущерб, накапливаются в костях и приводят к длительному отравлению.

Для удаления вышеуказанных отравляющих соединений могут быть применены так называемые "хелатообразующие" соединения, которые выводят токсичные металлы из организма. В большинстве случаев эти соединения не оказывают специфического воздействия. Например, в случае этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или диэтиленгликоль-триамин-пентауксусной кислоты комплексы кальция являются более стабильными, чем комплексы стронция, как описано в строках 15-18 первого абзаца на стр. 3 патента Венгрии №209389.

Так как эти комплексы не являются специфическими, при их применении также могут быть выведены важные металлы (например, кальций и магний). Поэтому в патенте Венгрии №209386 для выведения стронция из организма были предложены более конкретные макроциклические соединения, производные так называемых «криптандов». Параметры молекулярной структуры макроциклических соединений определяют, какой ион связан с соединениями сильнее всего, таким образом, для специфичного удаления различных ионов токсичных металлов необходимы комплексообразующие соединения, значительно лучше связывающие ионы токсичных металлов.

Патент Венгрии №209386 раскрывает комплексообразующие агенты, основанные на соединении криптофикса, избирательно связывающем стронций. Одним из этих соединений является соединение формулы

(7,16-бис-малонат)-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан-бис-малоновая кислота, которое получали также в форме комплекса с Са. Соединение формулы (XI) проявило более сильную активность со стронцием, чем с кальцием в физико-химических и in vivo опытах на мышах. В экспериментах in vivo стронций, вводимый искусственно в различных количествах, может быть селективно удален с помощью соединения формулы (XI), добавленного внутривенно, предотвращая таким образом его накопление в костях, в то время как кальций остается.

Кроме того, эксперименты in vitro показали аффинность с другими ионами токсичных металлов, что усилило удобство применения этого соединения. Эффективность данного соединения показана на примерах 18 и 19 патента Венгрии №209386. В этих примерах соль соединения формулы (XI) вводили внутривенно в организм крыс в количестве 50-100 мкмоль/килограмм массы тела. Учитывая, что молекулярная масса комплексов и солей соединения формулы (XI) составляет 550-650, разовая доза, оказывающая превосходный эффект для взрослого пациента-человека (масса тела 70 кг) может составлять 4-4,5 г. Согласно последней строке второго столбца на странице 3, и в строках 1-2 из первой колонки на странице 4 описания патента Венгрии №209389 соли соединения (XI) вводили внутривенно в концентрации 100-500 мг/л в экспериментах на животных. Еще один недостаток соединения формулы (XI) в том, что суб-структура малоновой кислоты легко декарбоксилируется и комплекс стронция полученного соединения не растворим и выпадает в осадок из водной среды, что может предотвратить выведение иона стронция из тела (организма). В ходе другого разложения соединения малоновая кислота отщепляется от соединения, которое является сильным цитотоксином. Причиной этой особенности является то, что его структура аналогична структуре янтарной кислоты, которая играет ключевую роль в клеточном дыхании и, следовательно, ингибирует функцию фермента сукцинатдегидрогеназы. Тенденция декарбоксилирования может увеличиваться в присутствии других тяжелых металлов, имеющих свойства кислоты Льюиса, такие как свинец (Pb) или олово (Sn), что подтверждается нашими экспериментальными результатами, измеренными масс-спектрометром. Декарбоксилирование также уменьшает комплексообразующий эффект.

Поэтому возникла идея приготовить комплексообразующие агенты, селективность которых подобна селективности соединения формулы (XI), но более эффективные, более растворимые в воде, и не превращающиеся в токсичные соединения в процессе их случайного метаболизма в организме и являющиеся стабильными при хранении. Эти соединения позволят уменьшить размер применяемой дозы. Поскольку эти соединения обычно применяют при катастрофах, они должны храниться в большом количестве и в течение длительного времени.

Сам факт того, что соединения обладают в 1,5-2 раза более эффективной комплексообразующей способностью, чем уже известные, существенно снижает расходы по подготовке к катастрофам. С другой стороны, также важно, что комплексообразующие соединения не связывают существенно и не выводят из организма микроэлементы, важные для живых существ, такие как цинк и медь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предложение комплексообразующих соединений общей формулы (I), содержащих структуру 1,4,10,13-тетраокса-7,16-диазациклооктадекан (сокращенно базовая структура криптофикс), и в которых каждый из двух атомов азота замещен одинаковыми или различными группами общей формулы (II). Эти соединения являются пригодными для достижения вышеупомянутых целей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Наиболее общим воплощением настоящего изобретения является соединение общей формулы (I), где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными группами в соответствии с общей формулой

где n составляет 0, 1 или 2, Q представляет собой карбоксильную группу, X представляет собой атом кислорода, серы или атом азота, при этом заместитель атома азота представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С_1-6-алкильную группу, R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными группами, представляющими собой водород, атом галогена, линейную или разветвленную с C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкиленовую группу, C_1-6-алкинильную группу, арильную, аралкильную или гетероарильную группу, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, содержащую один или более атомов серы, кислорода или азота, и которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей, возможно, эти заместители предпочтительно представляют собой C_1-6-алкильную группу, атом галогена, линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкиленовую группу, С_1-6-алкинильную группу, арильную, аралкильную или гетероарильную группу, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, содержащую один или несколько атомов серы, кислорода или азота, и которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей, гидроксильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу, возможно R⁵ и R⁶ вместе образуют двойную связь,

R⁶ представляет собой насыщенную или ненасыщенную C₁-С₂-алкильную группу, которая содержит в качестве заместителей, возможно один или более одинаковых или различных атомов галогена, линейную или разветвленную С_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкиленовую группу, С_1-6-алкинильную группу, арильную, аралкильную или гетероарильную группу, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, содержащую один или несколько атомов серы, кислорода или азота, при этом заместители возможно содержат один или несколько дополнительных одинаковых или различных заместителей, предпочтительно представляющими собой атом галогена или линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, C_1-6-алкиленовую группу, C_1-6-алкинильную группу, арильную, аралкильную или гетероарильную группу, насыщенную или ненасыщенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащей один или несколько атомов серы, кислорода или азота, гидроксильной группой, алкоксигруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонильной группой, или карбамоильной группой, и возможно R⁶ является группой общей формулы

,

где два атома углерода, и R⁷ вместе образуют незамещенное или замещенное 3-7-членное кольцо, являющееся насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным кольцом или изолированным или конденсированным 3-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим соединением, содержащим один или более гетероатомов, предпочтительно серы, кислорода или азота, или изолированной или конденсированной арильной группой или гетероарильной группой, содержащей один или более атомов серы, кислорода или азота, где в качестве заместителей группы формулы (III) содержатся один или несколько различных заместителей, предпочтительно атомы галогена, гидроксильная группа, алкоксигруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, и, возможно R5 и R6 вместе образуют незамещенное или замещенное 3-7-членное кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным циклоалкильным кольцом или изолированным или конденсированным 3-7-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим соединением, содержащим один или несколько гетероатомов, предпочтительно серу, кислород или азот, которое содержит в качестве заместителя в циклической группе один или несколько атомов галогена, гидроксильную группу, C_1-6-алкильную группу, С_1-6-алкиленовую группу, C_1-6-алкинильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу и их соли и/или комплексы.

Согласно воплощениям настоящего изобретения, где R¹ и R² являются различными, n, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁶ могут быть частично одинаковыми или полностью различными в этих двух группах. В этом случае соединение является асимметричным.

Согласно воплощениям настоящего изобретения, где R¹ и R² являются одинаковыми, n, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁶ являются одинаковыми, таким образом соединение является симметричным.

Мы обнаружили, что соединения по настоящему изобретению являются высоко селективными и эффективными в связывании иона стронция, а также ионов олова и свинца.

Поскольку не существует подходящего аналитического метода для измерения комплексообразующих свойств этих соединений с достаточной точностью, мы определили комплексообразующие константы по сравнению с комплексами ионов кальция квантово-химическими расчетами высокого уровня.

Расчеты проводили с помощью программного обеспечения Gaussian09 на B3LYP/LANL2DZ теоретическом уровне. В ходе расчетов были также выполнены расчеты частоты, из которых также были определены термодинамические данные.

В соответствии с результатами, представленными в Таблицах 1-3 соединения по настоящему изобретению связывают ион стронция значительно более селективно, чем соединения формулы (XI).

Способности связывать ионы для каждого из ионов сравнивали со способностью связывать кальций, что продемонстрировано посредством R_H (относительная комплексообразующая тенденция).

Таблица 3

Связывающая аффинность стронция соединений формулы

и

по настоящему изобретению в случае (Р-1) является более чем четырехкратной (R_H=20,87), в случае (Р-2) примерно четырехкратной (R_H=18,26) по сравнению с аффинностью соединения формулы (XI) (R_H=5,00).

Это означает, что при применении соединений по настоящему изобретению количество активного ингредиента, которое должно быть сохранено, равно одной четвертой от количества, которое должно быть сохранено, в других случаях, и нагрузка на организм в процессе лечения, уменьшится в такой же степени, при достижении такого же терапевтического эффекта. Более того, в случае случайного разложения соединений предпочтительных воплощений настоящего изобретения продуктами деградации являются амино- или гидрокси- кислоты, безвредные для организма.

Термодинамические данные (ΔЕ, ΔН, ΔG) были рассчитаны с помощью математических уравнений из значений Е, Н и G рассчитанных на квантово-химической основе:

ΔE[complex-M]=E[complex-M]+Е[CaCl₂⋅6H₂O]-{Е[complex-Са]+Е[MCl₂⋅6H₂O]}

ΔH[complex-M]=H[complex-M]+Н[CaCl₂⋅6H₂O]-{Н[complex-Са]+Н[MCl₂⋅6H₂O]}

ΔG[complex-М]=G[complex-M]+G[CaCl₂⋅6H₂O]-{G[complex-Ca]+G[MCl₂⋅6H₂O]}

Относительная константа комплексообразования (R_G) по сравнению с ионом Са₂₊ может быть рассчитана по следующей формуле:

Так как формирование фактора ожидаемо вызывает потерю коэффициентов энтропии, то использовали следующее уравнение, которое является более практичным из-за колебаний расчетного коэффициента энтропии:

Согласно более предпочтительному воплощению настоящего изобретения, существуют соединения, представленные общей формулой (I), где заместители R¹ и R² являются одинаковыми или различными группами общей формулы (II), где n представляет собой 0, 1 или 2, X представляет собой атом кислорода или незамещенный или замещенный атом азота, и заместитель атома азота представляет собой атом водорода или метильную группу, значения заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ являются такими, как определено выше, и их соли и/или комплексы.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения существуют соединения, представленные общей формулой (I), где заместители R¹ и R², являются одинаковыми или различными группами общей формулы (II), где n представляет собой 0, 1 или 2, Q представляет собой карбоксильную группу, X представляет собой атом кислорода или незамещенный или замещенный атом азота, а заместитель атома азота представляет собой атом водорода или метильную группу, значения заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ такие, как определено выше, и их соли, и/или комплексы.

Согласно другому предпочтительному воплощению настоящего изобретения существуют соединения, представленные общей формулой (I) и их соли и/или комплексы, где заместители R¹ и R² являются одинаковыми или различными группами общей формулы (II), где n представляет собой 0, 1 или 2, Q представляет собой карбоксильную группу, X представляет собой атом кислорода или незамещенный или замещенный атом азота, и заместитель атома азота представляет собой атом водорода или метильную группу, заместители R³, R⁴, R⁵ являются одинаковыми или различными группами, представляющими собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, арильную или аралкильную группу, R⁶ обозначает незамещенную или замещенную метиленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, атомами галогена, линейной или разветвленной С_1-6-алкильной группой, C_1-6-алкиленовой группой, C_1-6-алкинильной группой, арильной, аралкильной или гетероарильной группой, насыщенной или ненасыщенной циклоалкильной группой, замещенной или незамещенной гетероарильной группой, содержащей один или несколько атомов серы, кислорода или азота, возможно R⁵ и один заместитель R⁶ вместе образуют незамещенное или замещенное 3-7-членное кольцо.

Согласно более предпочтительному воплощению настоящего изобретения заместители R¹ и R² общей формулы (I) являются идентичными, в группах общей формулы (II) п представляет собой 0, 1 или 2, Q представляет собой карбоксильную группу, X представляет собой незамещенный или замещенный атом азота, где заместитель атома азота представляет собой атом водорода или метильную группу, R³, R⁴, R⁵ являются одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, арильную или аралкильную группу, R⁶ обозначает незамещенную или замещенную метиленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, атомами галогена, или линейной или разветвленной C_1-6-алкильной группой, C_1-6-алкиленовой группой, C_1-6-алкинильной группой, арильной, аралкильной или гетероарильной группой, насыщенной или ненасыщенной циклоалкильной группой, замещенной или незамещенной гетероциклической группой, содержащую один или несколько атомов серы, кислорода или азота, возможно R⁵ и один заместитель R⁶ вместе образуют незамещенное или замещенное 3-7-членное кольцо или в наиболее выгодном случае R⁶ обозначает незамещенную или замещенную метиленовую группу, которая может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, линейную или разветвленную C_1-6-углеродную группу, алкильную группу, С_1-6-алкиленовую группу, C_1-6-алкинильную группу.

Наиболее предпочтительными воплощениями настоящего изобретения являются соединения 2-(2-{16-[(дикарбоксиметил-карбамоил)-метил]-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диаза-циклооктадек-7-ил}-ацетиламино)-малоновой кислоты: 2-(2-{16-[(1,2-дикарбокси-этилкарбамоил)-метил]-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диаза-циклооктадек-7-ил}-ацетиламино)-янтарной кислоты: и 2-(2-{16-[(1,3-дикарбокси-пропилкарбамоил)-метил]-1,4,10,13-тетраокса-7,16-диаза-циклооктадек-7-ил}-ацетиламино)-глутаровой кислоты формулы:

или их соли или комплексы.

Комплексы по настоящему изобретению предпочтительно являются комплексами ионов кальция, магния, стронция, ртути и свинца соединений общей формулы (I). Соединения по настоящему изобретению имеют кислые карбоксильные группы и основные аминогруппы, таким образом они образуют соли с аммиаком, аминами, а также с органическими или неорганическими кислотами. Другими объектами настоящего изобретения являются комплексные соединения, являющиеся также солями, образованными с кислотами или с основаниями, например, такими как комплексы стронция, в которых карбоксильные группы находятся в форме натриевой соли или такие комплексы, где атом азота образует соль с органической или неорганической кислотой. Соли, образованные либо с кислотами, либо с основаниями, являются более стабильными, могут лучше обрабатываться и являются менее гигроскопичными, чем соединения, не стабилизированные образованием соли.

Компоненты органических кислот кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I), являются предпочтительно насыщенными или ненасыщенными, замещенными или незамещенными алифатическими карбоновыми кислотами, например такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, стеариновая кислота, декановая кислота, себациновая кислота, оротовая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, замещенными карбоновыми кислотами, такими как карбоновые кислоты, замещенные атомами галогена, например, хлоруксусная кислота, дихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, или оксокислотами, такими как 2-оксо-глутаровая кислота, пировиноградная кислота, ди-и-поликарбоновыми кислотами, такими как щавелевая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, алифатическими или ароматическими сульфокислотами, такими как метан-, этансульфоновая кислота, гидрокси-этансульфоновая кислота, циклогексил-сульфоновая кислота (цикламовая кислота), додецилсульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфокислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, углеводами с карбоксильной функциональностью, такими как глюкогептоноиковая глюкогептоноевая кислота, D-глюконовая кислота, D-глюкуроновая кислота, гидроксикислотами, такими как аскорбиновая кислота, (+)-L-молочная кислота, (±)-DL-молочная кислота, яблочная кислота, аминокислотами, такими как L-аспарагиновая кислота, предпочтительно незамещенная С₁-С₄-карбоновая кислота или карбоновая кислота, замещенная атомами галогена, такая как уксусная кислота, дихлоруксусная кислота, дифторуксусная кислота, наиболее предпочтительно трифторуксусная кислота. В качестве соединений, образующих неорганические соли применяют, например, азотную кислоту, серную кислоту, бромистый водород, фосфорную кислоту в виде соли или в кислой форме.

В описании настоящего изобретения значение терминов является следующим: линейные или разветвленные C_1-6-алкильные группы представляют собой, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, гексильную группы, С_1-6-алкиленовые группы представляют собой группы, имеющие одну или несколько изолированных или сопряженных двойных связей, например, 2-пропенильная, изобутенильная группы, C_1-6-алкинильные группы являются группами, имеющими одну или несколько изолированных или сопряженных двойных связей, или тройных связей, например, пропаргильными группами. Арильные группы представляют собой замещенные или незамещенные, изолированные или конденсированные ароматические изоциклические соединения, такие как фенильная и нафтильная группы. Аралкильные группы представляют собой изоциклические группы, связанные со структурой через алкилен, например, метиленовую группу. Гетероарильные группы представляют собой соединения, содержащие по меньшей мере один гетероатом, такой как пиридильная, пиразонильная, имидазолильная, пиразолильная, оксазолильная, тиофенильная группы или конденсированные гетероарильные группы, такие как пуринильные группы. Насыщенные или ненасыщенные циклоалкильные группы представляют собой такие группы, как циклопропильная, циклобутильная, циклогексильная, циклогептильная или их производные, содержащие по меньшей мере одну двойную связь. Замещенные или незамещенные гетероциклические соединения представляют собой группы, полученные из циклических соединений, содержащих по меньшей мере один элемент кольца, содержащий, такой как азетидинил, оксиранил, диоксоланил, морфолинил группы. Алкокси группы представляют собой группы, где алкильная группа присоединена к атому углерода соединения через атом кислорода. Аминогруппы могут быть первичными, вторичными или третичными аминогруппами по настоящему изобретению. Алкоксикарбонильные группы представляют собой такие сложные эфиры, в которых спиртовой компонент является алкильной или аралкильной группой, такими группами являются, например, этоксикарбонильная, метоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группы. Карбамоильные группы могут иметь один или два заместителя. Атомы галогена представляют собой атом хлора, брома, йода или фтора. Углеродсодержащей кислотой является карбоновая кислота.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой получение соединений общей формулы (I), где R¹ и R² являются такими, как определено выше, и синтезированных следующим образом:

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой получение соединений общей формулы (I), где R¹ и R² являются такими, как определено выше, отличающиеся тем, что соединение формулы (X) взаимодействует с соединением общей формулы из (II/А), при этом значение R³, R⁴, R⁵,R⁶, n и X является таким, как определено выше для группы (II), и при этом Qʹ и Рʹ представляют собой карбоксильные группы, Z представляет собой замещаемую группу, предпочтительно атом галогена, например, атом брома, йода или хлора, или алифатическую или ароматическую сульфонилоксигруппу, такую как тосилокси или мезилокси группу, или

Рʹ, Pʺ, Qʹ и Qʺ группы соединения общей формулы (VII) представляют собой трансформированные карбоксильные группы, где значение R³, R⁴, R⁵,R⁶, n и X общей формулы (VII), является таким, как определено выше для группы (II), и Рʹ, Pʺ,Qʹ и Qʺ группы представляют собой одинаковые или различные защищенные карбоксильные группы, такие как сложные эфиры, амидные или цианогруппы, или

соединение формулы (VI), где значение R³, R⁴ является таким, как определено выше для группы (II), взаимодействует с соединением общей формулы (IX), где Рʹ и Qʹ группы представляют собой карбоксильные группы, или

соединение формулы (VI), где значение R³, R⁴ является таким, как определено выше для группы (II), взаимодействует с соединением общей формулы (IX), где Рʹ и Qʹ группы являются идентичными или различными защищенными карбоксильными группами, такими как сложные эфиры, амидные, Рʹ и/или Qʹ представляют собой цианогруппы, затем с карбоксильных групп снимают защиту с полученного соединения общей формулы (VII), а затем

полученное таким образом соединение общей формулы (I) превращают в комплекс и/или в форму соли, если это необходимо.

Более конкретно, можно действовать следующим образом:

а.)

Соединение формулы (X) взаимодействует с соединением общей формулы (II/А), при этом значение R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и X является таким, как определено выше для группы (II), Рʹ и Qʹ группы имеют защищенные карбоксильные группы, такие как сложные эфиры, амидные или Рʹ и/или Qʹ представляют собой цианогруппы, Z представляет собой замещаемую группу, предпочтительно атом галогена, например, атом брома, йода или хлора, или алифатическую или ароматическую сульфонилокси группу, такую как тозилокси или мезилоксигруппа. Затем защитные группы с карбоксильных групп полученного соединения общей формулы (VII) удаляют и получают соединение общей формулы (I), или

b.)

Соединение формулы (X) взаимодействует с соединением общей формулы (II/А), где Qʹ и Рʹ представляют собой карбоксильные группы, и таким образом получают соединение общей формулы (I).

В качестве альтернативы мы можем принять, что соединение формулы (X) взаимодействует с соединением общей формулы (IV), где значение R³ и R⁴ определено выше, Z представляет собой замещаемую группу, предпочтительно атом галогена, например, атом брома, йода или хлора, или алифатическую или ароматическую сульфонилоксигруппу, например тозилокси, бензолсульфонилокси или мезилоксигруппу. Группа R¹¹ представляет собой защищенную карбоксильную группу, такую как сложный эфир, амидную или цианогруппу. Группы R¹¹ полученного таким образом соединения общей формулы (V) преобразуют в карбоксильные группы. Полученное соединение формулы (VI) взаимодействует с соединением общей формулы (IX), где R⁵, R⁶ и X такие, как определено выше, Рʹ и Qʹ группы представляют собой защищенные карбоксильные группы, такие как сложные эфиры, амидные группы, или Рʹ и/или Qʹ представляют собой цианогруппы. Затем защитные группы полученного соединения общей формулы (VII) удаляют и получают соединение общей формулы (I).

Кроме того, соединение формулы (X) может взаимодействовать с соединением общей формулы (IV), где R³, R⁴ и Z такие, как определено выше, R¹¹ обозначает карбоксильную группу. В этом случае мы получаем соединение формулы (VI) в одну стадию.

В случае когда соединение формулы взаимодействует с соединением общей формулы (IX), где Qʹ и Рʹ представляют собой карбоксильные группы, продукт реакции представляет собой соединение общей формулы (I).

Полученное соединение общей формулы (I) может быть превращено в соль и/или комплекс, если это необходимо.

В случае получения соединений общей формулы (I), имеющих асимметричную структуру, мы можем также принять, что соединение формулы (I), где оба R¹ и R² представляют собой атомы водорода, взаимодействует с 0,5-1,5 моль эквивалента соединения общей формулы (II/А), где значение R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, n и X является таким, как определено выше для группы общей формулы (II), Y представляет собой замещаемую группу, предпочтительно атом брома, йода, или хлора, или активированный сложный эфир, например, сульфонилоксигруппу, предпочтительно мезилокси, тозилокси или бензолсульфонилоксигруппу, затем предпочтительно взаимодействует с дальнейшими 0,5-1,5 моль эквивалента соединения общей формулы (II/А), отличающимся от другого соединения, используемого на первой стадии, полученное соединение общей формулы (I), где значение R¹ и R² является таким, как определено выше, выделяют из реакционной смеси, при необходимости очищают и возможно преобразуют в соль и/или форму комплекса.

Реакция может быть проведена таким образом, что карбоксильные группы соединения формулы (II/А) применяют до взаимодействия с защитными группами, которые группы удаляют после реакции.

Реакция может быть проведена в присутствии органических или неорганических оснований, предпочтительно в присутствии карбоната калия или натрия или триэтиламина.

Группа X соединения общей формулы (II/А) может являться атомом серы, кислорода или азота, как определено выше. С точки зрения реакции N-алкилирования группа X может являться любым из них, потому что они не участвуют в реакции.

Соединения общей формулы (II/А) могут быть получены аналогичным образом, а именно амино, гидроксил или меркаптодикарбоновая кислота или их производные с защищенными карбоксильными функциями взаимодействуют с незамещенным или замещенным хлоро, бромо или йодо галогенидом уксусной кислоты, предпочтительно с хлоридом в присутствии основания, в нейтральном растворителе и температуру реакционной смеси поддерживают при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С. Ацилирование амино, меркапто и гидроксильных кислот хорошо известно из уровня техники, это часть известна специалисту в данной области техники.

Карбоксильные группы обычно защищены в форме сложного эфира, предпочтительно алкильных сложных эфиров, например, применяют трет-бутиловые сложные эфиры или бензиловые эфиры. Эти группы алкиловых эфиров могут быть удалены путем гидролиза, бензиловые эфиры с помощью гидрогенизации. Эти способы хорошо известны из уровня техники и являются частью знаний специалиста в данной области, также как и гидролиз других защитных групп, такие как трансформации амидной группы, циано групп, и ортоэфиров до карбоксильных групп.

В экспериментальной части показаны, в частности, три различных пути синтеза общей формулы (I), при этом кислотные группы являются карбоксильными группами:

Путь синтеза А:

Путь синтеза В:

Путь синтеза С:

Соединения общей формулы (II/А), которые могут быть применены для синтеза соединений общей формулы (I), также могут быть получены таким образом, что карбоксильные группы в применяемой аминодикарбоновой кислоте защищены бензильной или другими алкильными группами перед реакцией, и эти группы удаляют после реакции. Реакция N-ацилирования может быть предпочтительно проведена с применением кислых галогенидов или кислых ангидридов. Реакция может быть проведена в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно в присутствии карбоната калия или натрия или триэтиламина, при температуре от -20 до +100°С, предпочтительно, от +20 до +50°С.

Соединение криптофикс формулы (X) может быть алкилировано с полученными таким образом соединениями общей формулы (II/А) или с соединением общей формулы (IV). Реакция также может быть проведена таким образом, чтобы реагенты взаимодействовали в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно в присутствии карбоната калия, натрия, цезия или триэтиламина, в органическом неполярном или полярном, апротонном или протонном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, ацетонитриле или диметилформамиде при температуре от -20 до +100°С, предпочтительно от +50 до +80°С.

Если алкилирование проводят с альфа-галогенкарбоновой кислотой, то результатом является соединение формулы (IV) или соединение общей формулы (I).

Применение соединений формулы (II/А), имеющих защищенные карбоксильные группы, приводит к соединению общей формулы (VII), тогда как в случае применения защищенного соединения общей формулы (IV) получают соединение общей формулы (V).

Соединение общей формулы (VI) может быть получено из соединения общей формулы (V) таким образом, что соединение общей формулы (V) взаимодействует в водном или безводном, апротонном или протонном растворителе, предпочтительно в дихлорэтане с сильной органической или неорганической кислотой, предпочтительно с трифторуксусной кислотой, при температуре от -20 до +100°С, предпочтительно при комнатной температуре, если группа R¹¹ представляет собой, например, сложноэфирную группу.

Соединение общей формулы (VII) может быть получено также таким образом, что соединение общей формулы (VI) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IX) в присутствии органических или неорганических оснований, предпочтительно в присутствии триэтиламина, в органическом полярном или неполярном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, ацетонитриле, диметилформамиде, и в присутствии конденсирующих агентов TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония тетрафторборат), HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония гексафторфосфат), TATU (2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), ВОР ((бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино) фосфония гексафторфосфат), РуВОР ((бензотриазол-1-ил-окситрипиррол идинофосфоний гексафторфосфат)), НОВТ (гидробензотриазол) в интервале температур между -20-+100°С, предпочтительно между +50-+80°С. Реакция также может быть проведена в присутствии других сочетающих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид или изобутилхлорформиат.

Соединение общей формулы (I) также может быть получено из соединения общей формулы (VII), где Qʺ, Qʹ, Рʺ и Рʹ группы означают эфирную группу с кислотным или щелочным гидролизом. В случае щелочного гидролиза или трансформации до соли металла, реакция может быть проведена таким образом, что соединение общей формулы (VII) взаимодействует в присутствии неорганического основания, предпочтительно в присутствии карбоната лития калия, натрия или кальция, в органическом полярном или неполярном, апротонном или протонном растворителе, или, возможно, в водном растворителе, предпочтительно в спиртах в интервале температур от -20 до +100°С, предпочтительно от +50 до +80°С.

При испарении растворителя получают соль, или в качестве альтернативы, ее осаждают с помощью антирастворителя. В качестве альтернативы можно кристаллизовать соли из выпаренн