Твердые формы селективного ингибитора cdk4/6

Твердые формы селективного ингибитора cdk4/6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке заявлен приоритет предварительной патентной заявки US 61/767761, поданной 21 февраля 2013, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к свободному основанию 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, обладающему улучшенными физико-химическими свойствами. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим свободное основание, и к способам изготовления и применения таких соединений, композиций и лекарственных форм в лечении клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как рак.

Предшествующий уровень техники

Соединение 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он (также упоминаемое в данном описании изобретения как "соединение 1"), может быть представлено структурой:

и также известно как палбоциклиб или PD-0332991. Соединение 1 является сильным и селективным ингибитором CDK4 и CDK6.

Соединение 1, и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации WO 2003/062236 и в патентах US 6936612, 7208489 и 7456168, где описано получение соединения 1 в виде его гидрохлоридной соли. В международной публикации WO 2005/005426 и в патентах US 7345171 и 7863278 описано получение свободного основания и различных солей присоединения моно- и дикислоты соединения 1, включая полиморфные формы изэтионатной соли. Способ получения соединения 1 в виде моно-изэтионатной соли описан в международной публикации WO 2008/032157 и в патенте US 7781583. Содержания каждой из вышеупомянутых ссылок включены в данное описание изобретения посредством ссылки во всей их полноте.

Хотя соединение 1 является сильным и селективным ингибитором CDK4/CDK6, его применение в качестве свободного основания представляло затруднения для фармацевтической разработки. Свободное основание, полученное посредством традиционных процедур разрушения солей, например, как в Примере 4 WO 2005/005426, было очень склонным к статической электризации и образовывало небольшие первичные частицы, которые агломерировались в большие твердые агломераты, которые было трудно диспергировать посредством просеивания, и которые были непригодны для дальнейшей обработки. В настоящем изобретении предлагается свободное основание соединения 1, имеющее более крупный размер первичных частиц, которое демонстрирует улучшенные физико-химические свойства и технологичность.

Краткое изложение сущности изобретения

Свободное основание соединения 1, 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, может существовать в одной или более полиморфных формах, включая Форму А и Форму В, где Форма А является более устойчивой кристаллической формой. Свободное основание может быть безводным или может содержать варьирующиеся количества воды или одного или более растворителей.

В настоящем изобретении предлагается кристаллическое свободное основание соединения 1, имеющее более крупный размер первичных частиц, значительно уменьшенную удельную площадь поверхности и более низкие показатели поверхностной энергии, чем свободное основание, полученное посредством традиционных методов разрушения солей, описанных в данной области техники. Свободное основание соединения 1 с большим размером частиц, раскрытое в данном описании изобретения можно отличить посредством ряда способов.

Полиморфные и твердые формы по изобретению могут быть распознаны посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии (PXRD), ЯМР твердого тела (ssNMR), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), вибрационной спектроскопии (например, ИК(инфракрасной) и Рамановской спектроскопии), микроскопии в поляризованном свете (PLM), сканирующей электронной микроскопии (SEM), оптической микроскопии с нагревательным столиком, электронной кристаллографии, рентгеновской дифрактометрии монокристаллов, количественного анализа, анализа размера частиц (PSA) (например размера частиц, распределения частиц по размерам (PSD) и формы частиц), анализа удельной площади поверхности (SSA), анализа поверхностной энергии (например, обращенной газовой хроматографией, или IGC), посредством исследований растворимости и исследований растворения, или посредством комбинации этих методов.

В одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, имеющее удельную поверхность менее или равную 2 м²/г. В некоторых воплощениях свободное основание имеет удельную поверхность менее или равную 1 м²/г.

В предпочтительных воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 представляет собой полиморфную Форму А свободного основания. В таких воплощениях кристаллическое свободное основание имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пик при угле дифракции (2θ) 10,1±0,2. В других таких воплощениях кристаллическое свободное основание имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 8,0±0,2 и 10,1±0,2. В других воплощениях кристаллическое свободное основание имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2 и 11,5±0,2. В других воплощениях кристаллическое свободное основание имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2, 10,3±0,2 и 11,5±0,2. В других воплощениях кристаллическое свободное основание имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу, таких же, как показано на Фиг. 1.

В некоторых воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 (Форма А) имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела (ssNMR), содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1±0,2 млн^-1. В других воплощениях кристаллическое свободное основание имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1 и 112,4 млн^-1±0,2 млн^-1. В других воплощениях кристаллическое свободное основание имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1 и 112,4 млн^-1 и 143,2 млн^-1±0,2 млн^-1.

В некоторых воплощениях, описанных здесь, свободное основание соединения 1 по изобретению распознается посредством анализа размера частиц. В некоторых таких воплощениях кристаллическое свободное основание имеет размер первичных частиц от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм, предпочтительно от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм, или более предпочтительно от примерно 15 мкм до примерно 80 мкм. В других таких воплощениях кристаллическое свободное основание имеет распределение первичных частиц по размерам, характеризующееся: (1) величиной D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм; (2) величиной D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм; или (3) величиной D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм; или комбинацией (1), (2) и (3). В дополнительных воплощениях кристаллическое свободное основание имеет соотношение (D90-D10)/D50 распределения первичных частиц по размерам от примерно 2 до примерно 3. В дополнительных воплощениях кристаллическое свободное основание имеет средний объемный диаметр (D[4,3]) от примерно 15 мкм до примерно 125 мкм.

В некоторых воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 является безводным. В других воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 представляет собой сольват, в частности гидрат.

В другом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое свободное основание соединения 1, имеющее большой размер первичных частиц, по изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Часто фармацевтическая композиция содержит полиморфную Форму А свободного основания.

В изобретении дополнительно предлагается капсула, содержащая такую фармацевтическую композицию по изобретению. В некоторых таких воплощениях капсула содержит от 0,1 до 200 мг и, предпочтительно, от 25 до 150 мг свободного основания соединения 1 (предпочтительно в виде полиморфной Формы А), имеющего большой размер первичных частиц, как описано в данном описании изобретения.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению. Способ лечения может дополнительно включать введение соединения 1 в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.

В других аспектах изобретения предлагаются способы получения свободного основания соединения 1 с большим размером первичных частиц, как описано в данном описании изобретения. Один способ включает растворение частиц свободного основания соединения 1 с небольшим размером в смеси первого растворителя и второго растворителя и нагревание до достижения растворения, охлаждение до подходящей температуры, введение затравочных кристаллов свободного основания соединения 1 (Формы А) с последующей кристаллизацией с получением свободного основания соединения 1 с большим размером частиц. Используемые в этом способе частицы свободного основания с небольшим размером могут быть выделены в традиционном способе разрушения солей, например путем кислотного гидролиза промежуточного винилового эфира с получением соли присоединения кислоты, с последующим подщелачиванием, как описано в Примере 5. Другой способ включает кислотный гидролиз промежуточного винилового эфира в смеси воды и первого растворителя, который может требовать нагревания для достижения растворения, добавление второго растворителя и подщелачивание с получением второй смеси, содержащей свободное основание, образованное in situ, нагревание, если требуется, для достижения растворения и отгонки воды, и получение затравочных кристаллов свободного основания соединения 1 (Формы А) при подходящей температуре, с последующей кристаллизацией с получением свободного основания соединения 1, имеющего большой размер первичных частиц. В изобретении дополнительно предлагается свободное основание соединения 1, полученное посредством этих способов, имеющее свойства, описанные в данном описании изобретения.

В каждом из вышеупомянутых способов первый растворитель представляет собой спирт, и второй растворитель представляет собой ароматический растворитель. Подходящие спирты включают, но без ограничения ими, относительно высококипящие спирты, такие как н-бутанол, трет-бутанол, н-пропанол, пентанол, 1,4-бутандиол или пропиленгликоль, и тому подобные. Подходящие ароматические растворители включают, но без ограничения ими, анизол, мезитилен, метта-ксилол, хлорбензол, пиридин, и тому подобные. Для увеличения выхода, эти способы могут включать нагревание или охлаждение до температур выше или ниже комнатной температуры. Часто реакционные смеси могут быть нагреты до температур, в интервале от примерно 30°С до примерно 150°С, и чаще от примерно 50°С до примерно 120°С, для достижения растворения. Во время кристаллизации может быть желательным охлаждение реакционной смеси до температуры, которая равна или ниже комнатной температуры, например от примерно 0°С до примерно 30°С, предпочтительно до примерно 5°С, до примерно 10°С, примерно 15°С или примерно 20°С.

Эти и другие аспекты и воплощения дополнительно описаны в подробном описании, предложенном здесь. Каждое из воплощений, описанных в данном описании изобретения, можно комбинировать с любым другим воплощением, описанным в данном описании изобретения, не противоречащим воплощению, с которым его комбинируют.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 показана PXRD-дифрактограмма полиморфной Формы А свободного основания соединения 1.

На Фиг. 2 показан спектр углеродной CPMAS (ЯМР с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом) свободного основания соединения 1, полиморфной Формы А. Пики, отмеченные звездочками, представляют собой боковые полосы при вращении.

На Фиг. 3 показана PXRD-дифрактограмма свободного основания соединения 1, полиморфной Формы В.

На Фиг. 4 показан спектр углеродной CPMAS свободного основания соединения 1, полиморфной Формы В. Пики, отмеченные звездочками, представляют собой боковые полосы при вращении.

На Фиг. 5 показано полученное при помощи сканирующей электронной микроскопии (200х увеличение) изображение свободного основания соединения 1 полиморфной Формы A, API (активный фармацевтический ингредиент), перекристаллизованного из смеси 40% н-BuOH/анизол.

На Фиг. 6 показано полученное при помощи сканирующей электронной микроскопии (1500х увеличение) изображение свободного основания соединения 1, полиморфной Формы A, API, выделенного стандартным способом получения свободного основания.

На Фиг. 7 показано распределение размеров частиц свободного основания соединения 1, полиморфной Формы A, API, перекристаллизованного из смеси 40% н-BuOH/анизол.

На Фиг. 8 показано распределение по размерам частиц свободного основания соединения 1, полиморфной Формы A, API, выделенного стандартным способом получения свободного основания.

На Фиг. 9 показано полученное при помощи микроскопии в поляризованном свете (PLM) (200х увеличение) изображение свободного основания соединения 1, полиморфной Формы A, API, перекристаллизованного из смеси 40% н-BuOH/анизол.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение можно понять более легко посредством ссылки на следующее подробное описание изобретения и Примеры, включенные в него. Следует понимать, что терминология, использованная в данном описании изобретения, предназначено только для целей описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. Кроме того, следует понимать, что если в данном описании изобретения не определено конкретно, используемой здесь терминологии следует придавать ее традиционное значение, которое известно в релевантном уровне техники.

При использовании в данном описании изобретения форма единственного числа "a", "an" и "the" включает существительные во множественном числе, если не указано иное. Например, "а" заместитель включает один или более заместителей.

При использовании в данном описании изобретения термин "примерно" означает в пределах статистически значимого диапазона величины, такой как определенный диапазон концентрации, период времени, молекулярная масса, размер частиц, температура или рН. Такой диапазон может находиться в пределах порядка величины, обычно в пределах 20%, более типично в пределах 10%, и еще более типично в пределах 5% от указанной величины или диапазона. Иногда такой диапазон может находиться в пределах типичной погрешности эксперимента в стандартных способах, используемых для измерения и/или определения заданной величины или диапазона. Допустимое отклонение, охватываемое термином "примерно", будет зависеть от конкретной исследуемой системы и легко может быть оценено специалистом в данной области техники. Всякий раз, когда в данной заявке описан диапазон, каждое целое число в пределах диапазона также рассматривается как воплощение изобретения.

При использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, термин "аномальный рост клеток" относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, к потере контактного ингибирования). "Аномальные клеточно-пролиферативные заболевания" представляют собой заболевания, характеризующиеся аномальным ростом клеток, например рак.

Термин "рак" включает как солидные опухоли, так и гематологические злокачественные новообразования. Раковые заболевания включают, но без ограничения ими, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичек, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак головы и шеи, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак легкого (например, аденокарциному, NSCLC (немелкоклеточный рак легкого) и SCLC (мелкоклеточный рак легкого)), рак кости (например, остеосаркому), рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак щитовидной железы, раковые заболевания головного мозга и центральной нервной системы, глиобластому, нейробластому, нейроэндокринный рак, рабдоидный рак, кератоакантому, плоскоклеточный рак, семиному, меланому, саркому (например, липосаркому), рак мочевого пузыря, рак печени (например, печеночно-клеточный рак), рак почек (например, гипернефрому), миелоидные расстройства (например, AML (острый миелобластный лейкоз), CML (хронический миелолейкоз), миелодипластический синдром и промиелоцитарный лейкоз) и лимфоидные расстройства (например, лейкоз, множественную миелому, мантийноклеточную лимфому, ALL (острый лимфоидный лейкоз), CLL (хронический лимфоидный лейкоз), В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосистых клеток).

Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к веществам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны при использовании их по назначению.

Термин "млекопитающее" при использовании в данном описании изобретения, может представлять собой человека или другое млекопитающее (например, собаку, кошку, кролика, крысу, мышь, лошадь, обезьяну, другого примата низшего класса и так далее). Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека.

При использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, термин "лечение" означает реверсию, облегчение, замедление развития, или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", при использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, относится к акту лечения, где "лечение" определено непосредственно выше.

При использовании в данном описании изобретения "эффективное" количество относится к количеству соединения, агента, вещества, препарата или композиции, которое достаточно, чтобы привести к снижению серьезности симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности периодов без симптомов заболевания, или к предупреждению ухудшения или нетрудоспособности из-за болезненного недуга. Это количество может быть представлено в виде однократной дозы или согласно режиму многократного приема, одного или в комбинации с другими соединениями, агентами или веществами. Специалист в данной области техники может определить такие количества на основе таких факторов, как величина пациента, серьезность симптомов у пациента, и конкретная композиция или выбранный путь введения.

"Стандартная лекарственная форма" при использовании в данном описании изобретения относится к физически обособленной единице композиции по изобретению, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Понятно, однако, что общее суточное применение композиций по настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского суждения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих расстройство, подлежащее лечению, и серьезность расстройства; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, продолжительность лечения; лекарственные средства и/или дополнительные виды терапии, применяемые в комбинации или совмещаемые с композициями по изобретению, и подобных факторов хорошо известных в медицинских навыках.

При использовании в данном описании изобретения термин "по существу такой же" со ссылкой на положения пиков дифракции рентгеновских лучей означает, что во внимание приняты типичное положение пика и колебания интенсивности. Например, специалисту в данной области техники будет ясно, что положения пиков (20) будут показывать некоторую изменчивость в разных аппаратах, обычно вплоть до 0,2° или 0,1°. Кроме того, специалисту в данной области техники будет ясно, что относительные интенсивности пиков будут показывать изменчивость в различных аппаратах, а также изменчивость, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, подготовленной поверхностью образца и другими факторами, известными специалисту в данной области техники, и их следует воспринимать только как качественные показатели.

Термин "сольват" при использовании в данном описании изобретения относится к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель. Термин "гидрат" относится к сольвату, где растворитель представляет собой воду.

Термин "введение затравки" при использовании в данном описании изобретения означает добавление кристаллов в систему кристаллизации для инициирования или усиления образования центров кристаллизации или действия в качестве субстрата для дополнительной кристаллизации.

При использовании в данном описании изобретения термин "API" или "активный фармацевтический ингредиент" относится к свободному основанию 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она.

При использовании в данном описании изобретения термин "первичные частицы" относится к отдельным кристаллам API.

При использовании в данном описании изобретения термин "агломераты" относится к прочно связанным кристаллам API, которые трудно раздробить на первичные частицы во время обработки и анализа размеров частиц.

В настоящем изобретении предлагается свободное основание соединения 1, имеющее более крупный размер первичных частиц, значительно уменьшенную удельную площадь поверхности и более низкие показатели поверхностной энергии, чем свободное основание, полученное посредством традиционных способов разрушения солей. Для удобства свободное основание соединения 1, предложенное в изобретении, иногда может упоминаться в данном описании изобретения как свободное основание с "большим размером (первичных) частиц". В этом состоит отличие от свободного основания соединения 1, полученного посредством традиционных способов разрушения солей, которое иногда называется свободным основанием с "небольшим размером (первичных) частиц". Специалисту в данной области техники понятно, что ссылка на "небольшой размер частиц" в данном случае относится к размеру частиц отдельных кристаллов API, и склонность "небольших" частиц образовывать большие агломераты не принимается во внимание.

В некоторых воплощениях изобретения, описанных здесь, кристаллическое свободное основание соединения 1 отличается удельной площадью поверхности (SSA). Таким образом, в одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, имеющее удельную площадь поверхности (SSA) меньше или равную 2 м²/г. В некоторых воплощениях свободное основание имеет удельную площадь поверхности (SSA) меньше или равную 1 м²/г. В других воплощениях свободное основание соединения 1 имеет SSA≤0,9 м²/г, ≤0,8 м²/г или ≤0,7 м²/г. В других воплощениях свободное основание соединения 1 имеет SSA от 0,2 м²/г до 2 м²/г, от 0,5 м²/г до 1,5 м²/г, или от 0,5 м²/г до 1 м²/г.

В некоторых воплощениях, описанных здесь, кристаллическое свободное основание соединения 1 отличается дисперсионной поверхностной энергией. Таким образом, в одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, имеющее дисперсионную поверхностную энергию меньше или равную 60 мДж/м². В некоторых воплощениях свободное основание имеет дисперсионную поверхностную энергию ≤55 мДж/м², ≤50 мДж/м², ≤45 мДж/м² или ≤40 мДж/м². В дополнительных воплощениях свободное основание соединения 1 имеет дисперсионную поверхностную энергию от 20 мДж/м² до 60 мДж/м², от 25 мДж/м² до 50 мДж/м² или от 30 мДж/м² до 50 мДж/м².

В предпочтительных воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 представляет собой полиморфную Форму А свободного основания. В некоторых таких воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пик с углом дифракции (2θ) 10,1±0,2. В других таких воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2 и 10,1±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2 и 11,5±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2, 10,3±0,2 и 11,5±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 5,1±0,2, 8,0±0,2, 10,1±0,2 и 11,5±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2, 11,5±0,2 и 19,7±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ) 8,0±0,2, 10,1±0,2, 11,5±0,2, и 22,5±0,2. В других воплощениях кристаллическая форма имеет PXRD-дифрактограмму, содержащую пики с углами дифракции (2θ), по существу такими же, как показано на Фиг. 1.

В некоторых воплощениях кристаллическое свободное основание соединения 1 (Форма А) имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1±0,2 млн^-1. В других воплощениях кристаллическая форма имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): 12,5 млн^-1 и 112,4 млн^-1±0,2 млн^-1. В других воплощениях кристаллическая форма имеет спектр ¹³С ЯМР твердого тела, содержащий следующие резонансные значения (млн^-1): или 12,5 млн^-1, 112,4 млн^-1 и 143,2 млн^-1±0,2 млн^-1.

В некоторых воплощениях, описанных здесь, кристаллическое свободное основание соединения 1 можно отличить посредством анализа размера частиц. В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм, предпочтительно от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм, и более предпочтительно от примерно 15 мкм до примерно 80 мкм.

В других таких воплощениях свободное основание имеет распределение первичных частиц по размерам, характеризующееся: (1) величиной D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм; (2) величиной D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм; или (3) величиной D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм; или комбинацией (1), (2) и (3). В дополнительных воплощениях свободное основание имеет соотношение (D90-D10)/D50 в распределении первичных частиц по размерам от примерно 2 до примерно 3. В других воплощениях свободное основание имеет средний объемный диаметр (D[4,3]) от примерно 15 мкм до примерно 125 мкм.

В одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, имеющее размер первичных частиц больше примерно 5 мкм. В некоторых воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц больше примерно 7,5 мкм. В других воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц больше примерно 10 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц больше примерно 12,5 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц больше примерно 15 мкм.

В другом аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, имеющее размер первичных частиц от примерно 5 мкм до примерно 200 мкм. В некоторых воплощениях это свободное основание имеет размер первичных частиц: от примерно 5 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 200 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 100 мкм; или от примерно 15 мкм до примерно 75 мкм.

В еще одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1 -ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он с распределением первичных частиц по размерам, имеющим по меньшей мере одно из:

а) величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм;

б) величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм; и

в) величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм.

В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм. В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет D10 величину от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм и величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм. В других воплощениях свободное основание имеет величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм, величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм и величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм.

В другом аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2- иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он с распределением первичных частиц по размерам, имеющим по меньшей мере одно из:

г) величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм;

д) величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм; и

е) величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 75 мкм.

В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 75 мкм. В других таких воплощениях свободное основание имеет величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм. В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм и величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 75 мкм. В других воплощениях свободное основание имеет величину D10 от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм, величину D90 от примерно 30 мкм до примерно 755 мкм и величину D50 от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм.

В других воплощениях свободное основание имеет распределение первичных частиц по размерам с величиной D10 от примерно 5 мкм до примерно 7,5 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 10 мкм; от примерно 5 мкм до примерно 12,5 мкм; или от примерно 5 мкм до примерно 15 мкм.

В других воплощениях свободное основание имеет распределение первичных частиц по размерам с величиной D50: от примерно 10 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 45 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 35 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 30 мкм; от примерно 10 мкм до примерно 25 мкм; или от примерно 10 мкм до примерно 20 мкм.

В других воплощениях свободное основание имеет распределение первичных частиц по размерам с величиной D90: от примерно 30 мкм до примерно 175 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 160 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 150 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 140 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 130 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 125 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 120 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 115 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 110 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 75 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 70 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 65 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 60 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 55 мкм; от примерно 30 мкм до примерно 50 мкм; или от примерно 30 мкм до примерно 45 мкм.

Каждое из вышеупомянутых значений для воплощений D10 можно комбинировать с любым значением D50 и/или значением D90, не противоречащим ему. Каждое из вышеупомянутых значений для воплощений D50 можно комбинировать с любым значением D10 и/или значением D90, не противоречащей ему. Каждое из вышеупомянутых значений для воплощений D90 можно комбинировать с любым значением D10 и/или значением D50, не противоречащим ему.

В еще одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, имеющее соотношение (D90-D10)/D50 в распределении первичных частиц по размерам от примерно 2 до примерно 3. В некоторых таких воплощениях свободное основание имеет размер первичных частиц от примерно 5 мкм до примерно 150 мкм.

В некоторых воплощениях этого аспекта свободное основание имеет соотношение (D90-D10)/D50 в распределении первичных частиц по размеру: от примерно 2 до примерно 2,75; от примерно 2 до примерно 2,5; от примерно 2 до примерно 2,25. В других воплощениях соотношение равно примерно 2,0, примерно 2,1, примерно 2,2, примерно 2,3, примерно 2,4, примерно 2,5, примерно 2,6, примерно 2,7, примерно 2,8, примерно 2, или примерно 3,0.

В еще одном аспекте изобретения предлагается кристаллическое свободное основание 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он, имеющее средний объемный диаметр (D[4,3]) от примерно 15 мкм до примерно 125 мкм. В некоторых воплощениях свободное основание имеет D[4,3] от примерно 50 мкм до примерно 100 мкм. В других воплощениях свободное основание имеет D[4,3] от примерно 15 мкм до примерно 30 мкм.

В других воплощениях свободное основание имеет D[4,3]: от примерно 15 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 90 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 80 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 70 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 60 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 15 мкм до примерно 40 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 120 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 100 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 90 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 80 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 70 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 60 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 50 мкм; от примерно 25 мкм до примерно 40 мкм; примерно 25 мкм; примерно 30 мкм; примерно 35 мкм; примерно 40 мкм; примерно 45 мкм; примерно 50 мкм; примерно 55 мкм; примерно 60 мкм; примерно 65 мкм; примерно 70 мкм; примерно 75 мкм; до примерно 80 мкм; примерно 90 мкм; примерно 100 мкм; примерно 105 мкм; примерно 110 мкм; примерно 115 мкм; или примерно 120 мкм.

В еще одном аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая свободное основание по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В изобретении, кроме того, предлагается капсула, содержащая такую фармацевтическую композицию по изобретению.

В некоторых воплощениях капсула содержит от 0,1 до 200 мг полиморфной Формы А 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-с0пиримидин-7-она. В других воплощениях капсула содержит от 25 до 150 мг полиморфной Формы А 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она. В других воплощениях капсула содержит от 50 до 150 мг полиморфной Формы А 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она. В других воплощениях капсула содержит от 50 до 100 мг полиморфной Формы А 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она. В других воплощениях капсула содержит от 75 до 150 мг полиморфной Формы А 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она.

В еще одном аспекте изобретения предлагается способ лечения рака у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретени