Лиганды рецепторов эстрогена

Лиганды рецепторов эстрогена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов и которые преимущественно селективны в отношении β-изоформы эстрогеновых рецепторов, к способам получения таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний, связанных с эстрогеновым рецептором, таких как депрессивные расстройства, тревожные расстройства, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, остеопороз, повышенный уровень триглицеридов в крови, атеросклероз, эндометриоз, недержание мочи, аутоиммунные заболевания и рак легких, толстой кишки, молочной железы, матки и предстательной железы.

Уровень техники

Эстрогеновый рецептор (ЭР) - это лиганд-активируемый фактор транскрипции млекопитающих, вовлеченный в регуляцию экспрессии генов по типу положительной и отрицательной обратной связи. Естественным гормоном эстрогенового рецептора является β-17-эстрадиол (Е2) и близкородственные метаболиты. Связывание эстрадиола с эстрогеновым рецептором приводит к димеризации рецептора, а димер, в свою очередь, связывается с эстрогеновыми ответными элементами («ERE») в ДНК. Комплекс ЭР/ДНК рекрутирует другие факторы транскрипции, ответственные за транскрипцию ДНК ниже по потоку от ERE к мРНК, которая в конечном итоге транслируется в белок. Кроме того, взаимодействие ЭР с ДНК может быть косвенным и происходить посредством других транскрипционных факторов, в первую очередь фруктоолигосахаридов и jun-киназы. Поскольку экспрессия большого числа генов регулируется эстрогеновым рецептором, а эстрогеновый рецептор экспрессируется во многих типах клеток, модуляция эстрогенового рецептора посредством связывания естественных гормонов или синтетических ЭР-лигандов может обладать сильным эффектом на физиологию и патофизиологию организма.

Исторически считалось, что существует только один эстрогеновый рецептор. Однако, был выявлен второй подвид рецептора (ЭР-β). Хотя и «классический» ЭР-α и недавно открытый ЭР-β широко распространены в различных тканях, они все же показывают заметно разное распространение по типам клеток и тканей. Потому синтетические лиганды, селективные в отношении ЭР-α или ЭР-β, могут сохранять полезное воздействие эстрогена, снижая риск нежелательных побочных эффектов.

Эстрогены критически важны для сексуального развития женщин. Кроме того, эстрогены играют важную роль в поддержании плотности костной ткани, регуляции уровня липидов в крови, и, вероятно, оказывают нейропротекторное действие. Следовательно, сокращение выработки эстрогена в период после менопаузы у женщины связано с рядом заболеваний, таких как остеопороз, атеросклероз, депрессия и когнитивные расстройства. И наоборот, некоторые виды пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы и матки и эндометриоз стимулируются эстрогенами, и поэтому в профилактике и лечении этих видов заболеваний применяются антиэстрогены (т.е. антагонисты эстрогенов).

Была также продемонстрирована эффективность естественного эстрогена, 17β-эстрадиола, в лечении различных форм депрессивных расстройств, было высказано предположение о том, что действие эстрогена как антидепрессанта может быть опосредовано через регуляцию активности триптофана гидроксилазы и последующий синтез серотонина (См., например, Lu Ν. Ζ., Shlaes Т.A., Cundlah С., Dziennis S.Ε., Lyle R.Ε., Bethea С.L., Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein и serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs («Действие овариальных стероидов на белок триптофана гидроксилазы и серотонин по сравнению с локализацией овариальных стероидных рецепторов в среднем мозге морских свинок»), издание «Endocrine» 11: 257-267, 1999). Плейотропная природа естественного эстрогена препятствует его широкому, более длительному использованию в связи с повышенным риском развития пролиферативных эффектов в тканях молочной железы, матки и яичников. Выявление эстрогенового рецептора, ЭР-β, предоставило средство, с помощью которого можно определить большее количество селективных агентов эстрогена, которые имеют нужное антидепрессантное действие в отсутствие пролиферативных эффектов, которые опосредуются ЭР-α. Таким образом, было доказано, что обладающие ЭРβ-селективностью лечебные средства потенциально эффективны в лечении депрессии.

В данном случае необходимы соединения, которые могут обеспечивать ту же положительную реакцию, что и эстроген-заместительная терапия, но без ее негативных побочных эффектов. Также необходимы эстроген-подобные соединения, которые оказывают селективное воздействие на различные ткани организма.

Синтез ряда полизамещенных бифенильных соединений и их связывающая способность в отношении рекомбинантного эстрогенового альфа-рецептора человека раскрыты в работе Д. Лесюиссе и соавт. (D. Lesuisse et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1709-1712). Ряд производных соединений 4-гидрокси-бифенил-карбальдегидного оксима и их связывающая способность в отношении подтипов эстрогенового рецептора (ЭР) ЭР-α и ЭР-β описаны в работе С. Янга и соавт. (С. Yang et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12, 2553-2570 и в WO 2004/099122).

Дополнительные производные соединения арил-карбальдегидного оксима и их использование в качестве эстрогеновых препаратов описано в WO 2004/103941. Некоторые бифенильные соединения и их применение в терапии рассеянного склероза раскрыты в WO 2006/105442.

Соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды эстрогеновых рецепторов, и в качестве таковых могут применяться при лечении и профилактике ряда заболеваний, связанных с функционированием эстрогена.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение представляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые эфир, амид, карбамат или соль, в том числе соль такого эфира, амида или карбамата,

где

R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_5-6циклоалкенила, необязательно замещенного фенил-С_2-4алкенила, С_2-8алкенила, галоген-С_2-8алкенила, дигалоген-С_2-8алкенила, тригалоген-С_2-8алкенила и С_3-8циклоалкил-С_2-4алкенила. При замещении указанной гетероциклильной, фенильной или нафтильной группы или части группы она замещается от одного до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С_1-4алкила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-C_1-6алкила, а при замещении указанной группы С_3-8циклоалкила или С_5-6циклоалкенила она замещается 1, 2 или 3 замещающими группами, каждая из которых выбрана из С_1-5алкила, С_1-5алкенила, С_1-5алкинила, C_1-5алкила с замещением до 3 атомов галогена, -СО-С_1-5алкила и галогена;

R² выбран из группы, состоящей из -C(NH₂)=N-OH, -C(O)N(R^C)₂, циано, -СНО, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO₂H)=N-OH, -C(O-C_1-4алкила)=NH, -C(NH₂)=N-NH₂, -C(O)-C(O)-NH₂, -C(O)CO₂H, -CO₂H, -СН₂-CO₂H, -СН(ОН)CO₂H, -CH₂NH-CONH₂, С_1-6алкил-NH₂, С_1-6алкил-ОН, -CH₂SO₃H, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), N(R^B)₂, N(OH)₂, NHSO₂R^D, -S-CN, -S-C(NH₂)=NH, -S-C(NH₂)=N-OH, SO₂N(R^E)₂, SO₃H, циан-С_1-6алкила, а также необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота, причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, - С(O)С_1-4алкила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С_1-4алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклил-С_1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила;

каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С_1-4алкила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила;

R⁷ - представляет собой OR^A;

или R⁶ и R⁷ могут вместе с атомами, с которыми они соединены, формировать 5-, 6- или 7-членную циклическую группу, необязательно содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, причем указанная 5-, 6- или 7-членную циклическая группа необязательно замещена одной и более группами, выбранными из OR^A, цианогруппы, нитрогруппы, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила; и

каждый R^A, каждый R^B, каждый R^C, каждый R^D и каждый R^E независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила и С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, каждый необязательно замещенный 1-3 атомами галогена.

Неожиданно было обнаружено, что соединения по изобретению являются лигандами эстрогенового рецептора. Соответственно, соединения находят применение при лечении и профилактике состояний, ассоциированных с активностью эстрогеновых рецепторов.

Осуществление изобретения

Соединения по изобретению могут содержать хиральные (ассиметричные) центры, или молекула в целом может быть хиральной. Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по изобретению содержат оксимовую группу, которая может быть представлена в виде (Е) или (Ζ) изомера оксима. Отдельные (Е) или (Ζ) изомеры оксима и их смеси подпадают под объем настоящего изобретения. Во всей спецификации, где оксимовая структура показана соединением с волнообразными линиями, это означает, что имеется один изомер, но стереохимия неизвестна, либо что присутствует смесь обоих изомеров.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются лигандами эстрогеновых рецепторов. Понятие «лиганд эстрогенового рецептора» в настоящем документе применяется для обозначения любого фрагмента, который связывается с эстрогеновым рецептором. Лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист. Лиганд может быть ЭΡβ-селективным или показывать смешанное действие ЭР-α и ЭР-β. Например, лиганд может действовать как агонист или частичный агонист ЭР-β и как антагонист или частичный антагонист ЭР-α. Соединения по настоящему изобретению преимущественно являются лигандами эстрогенового рецептора, которые проявляют селективный агонизм к ЭР-β.

В одном варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(А)», R¹ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероциклил, причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -C(O)C_1-4алкила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила.

В другом варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(B)», R¹ представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу, причем при замещении указанной фенильной или нафтильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, - С(O)С_1-4алкила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. В рамках варианта R¹(B), R¹ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную фенильную группу.

В другом варианте осуществлении изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(C)», R¹ представляет собой необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную или необязательно замещенную С_5-6циклоалкенильную группу, причем при замещении указанной С_3-8циклоалкильной или С_5-6циклоалкенильной группы она замещается 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых выбран из С_1-5алкила, С_1-5алкенила, С_1-5алкинила, С_1-5алкила, замещенных максимум 3 атомами галогена, -СО-С_1-5алкила и галогена.

В другом варианте осуществлении изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(D)», R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил-С_2-4алкенил, С_2-8алкенил, галоген-С_2-8алкенил, дигалоген-С_2-8алкенил, тригалоген-С_2-8алкенил или С_3-8циклоалкил-С_2-4алкенил, причем при замещении указанной фенильной части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -С(O)С_1-4алкила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила.

Когда R¹ представляет собой группу С_2-8алкенила, галоген-С_2-8алкенила, дигалоген-С_2-8алкенила или тригалоген-С_2-8алкенила, это может быть, например, группа С_2-6алкенила, галоген-С_2-6алкенила, дигалоген-С_2-6алкенила или тригалоген-С_2-6алкенила. Когда R¹ представляет собой С_3-8циклоалкильную группу, это может быть, например, С_3-6циклоалкильная группа. Когда R¹ представляет собой С_3-8циклоалкил-С_1-4алкенильную группу, это может быть, например, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкенильная группа. Когда R¹ представляет собой С_5-6циклоалкильную группу, это может быть, например, циклопентенильная группа.

Когда R¹ представляет собой гетероциклильную группу, гетероциклильная группа может быть насыщенной и ненасыщенной и содержать один и более атомов О, N и/или S. Подходящие гетероциклильные группы включают в себя фурил, тиенил, пироллил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидин, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридил, морфолинил, бензофурил, хинолинил, диоксазолил, бензимидазолил и пиперидил. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения гетероциклильная группа является 6-членной, или в частном случае -5-членной; она может быть ненасыщенной, в частности представлять собой соединение ароматического ряда, или насыщенной. Фурил, пироллил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил и пиридил являются предпочтительными гетероциклильными группами, при этом изоксазолил, изотиазолил, пиридил и пирролидинил являются наиболее предпочтительными. В другом варианте осуществлении изобретения гетероциклильная группа может быть 9- или 10-членной, например, это может быть группа бензофурила, диоксазолила или бензимидазолила. Гетероциклильная группа R¹ может включать в себя 1-5, например, 1-3, в частности 1 или 2 заместителя. Предпочтительные заместители выбраны из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, -C(O)C_1-4алкила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. Более предпочтительно заместители выбирают из галогенного и цианистого элементов, С_1-4алкила (в частности, метила или этила), тригалоген-С_1-4алкила (в частности, трифторметила), -С(O)С_1-4алкила и OR^A, где R^A предпочтительно представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу. Еще более предпочтительно заместители выбирают из галогена, цианогруппы, С_1-4алкила (в частности, метила или этила) и тригалоген-С_1-4алкила (в частности, трифторметила). В частности, предпочтительно заместители выбирают из галогена, цианогруппц и С_1-4алкила (в частности, метила или этила), в частности, галогена и С_1-4алкила (в частности, метила или этила). В одном из предпочтительных вариантов осуществлений изобретения R¹ представляет собой изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, необязательно замещенный максимум 3, например, 1 или 2, заместителями, независимо выбранными из атомов галогена и метиловой и этиловой групп. В другом варианте осуществлении изобретения R¹ - это 5-членная ароматическая гетероциклильная группа, замещенная двумя метиловыми группами. Когда указанная группа содержит только один циклический гетероатом, может присутствовать дополнительный заместитель, например, атом галогена.

Фенильная, нафтильная или фенил-С_2-4алкенильная группа R¹ может включать в себя 1-5, например, 1-3, в частности 1 или 2, заместителя. Предпочтительными заместителями для фенильной, нафтильной или фенил-С_2-4алкенильной группы R¹ являются указанные выше для гетероциклильной группы R¹ соединения.

Более предпочтительно, заместители для фенильной, нафтильной или фенил-С_2-4алкенильной группы R¹ выбраны из OR^A, галогена, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. Наиболее предпочтительно, заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), С_1-4алкила (в частности, метила или этила), С_2-4алкенила (в частности, винила), С_2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-C_1-4алкила (в частности, трифторметила) и OR^A, где R^A предпочтительно является атомом водорода, С_1-4алкильной группой или тригалоген-С_1-4алкильной группой. Еще более предпочтительно, заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), С_1-4алкила (в частности, метила или этила), С_2-4алкенила (в частности, винила), С_2-4алкинила (в частности, этинила), трифторметила и OR^A, где R^A представляет собой водород, метил, этил или трифторметил. Особенно предпочтительно заместители выбраны из галогена (в частности, фтора или хлора), метила, метокси- и трифторметила.

Предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного нафтила, необязательно замещенного С_5-6циклоалкенила, необязательно замещенного фенил-С_2-4алкенила, С_2-8алкенила, С₂галоген-С_2-8алкенила, дигалоген-С_2-8алкенила, тригалоген-С_2-8алкенила и С_3-8Циклоалкил-С_2-4алкенила, причем при замещении указанных гетероциклильной, фенильной или нафтильной групп или части групп она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила, а при замещении указанной С_5-6циклоалкенильной группы она замещается 1 или 2 заместителями, которые выбраны из атомов галогена и метиловых групп (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(E)»). Более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С_2-4алкенила, циклопентенила, С_2-8алкенила и С_3-8циклоалкил-С_2-4алкенила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, галогена, С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. Еще более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С_2-4алкенила, циклопентенила и С_2-6алкенила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, галогена, С_1-4алкила и тригалоген-С_1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(F)»).

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(G)»), R¹ представляет собой необязательно замещенную 5-10-членную гетероциклильную группу (например, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, например, группа пиридила, пирролидинила, изоксазолила, изотиазолила, пироллила, тиенила или фурила, в частности, изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, либо необязательно замещенный 9- или 10-членный гетероциклил, такой как группа бензолфурила, диоксазолила или бензимидазолила), причем при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, галогена, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила и тригалоген-С_1-4алкила, где каждый R^A представляет собой водород или С_1-4алкил. В таком варианте осуществления изобретения R¹ может, например, представлять собой 5-членную ароматическую гетероциклильную группу (например, группу изоксазолила, изотиазолила, пироллила, тиенила или фурила), которая замещена двумя метиловыми группами. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой изоксазолил, изотиазолил, пиридил или пирролидинил, необязательно замещенный максимум 3, например, 1 или 2, заместителями, которые независимо выбраны из атомов галогена и метиловой и этиловой групп (далее по тексту обозначенном «вариант R¹(Н)»). В качестве альтернативного варианта осуществления изобретения R¹ может представлять собой 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметилизотиазол-4-ил, 2-фтор-3,5-диметил-фур-4-ил, 3,5-диметил-фур-4-ил или 3,5-диметил-тиофен-4-ил.

В качестве альтернативного предпочтительного варианта осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, галогена, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкил, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. В данном варианте осуществления изобретения более предпочтительно R¹ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С_1-4алкила (в частности, метила или этила), С_2-4алкенила (в частности, винила), С_2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-С_1-4алкила (в частности, трифторметила) и OR^A, где R^A предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или тригалоген-С_1-4алкильную группу. Более предпочтительно R¹ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С_1-4алкила (в частности, метила или этила), С_2-4алкенила (в частности, винила) С_2-4алкинила (в частности, этинила), тригалоген-С_1-4алкила (в частности, трифторметила) и OR^A, где R^A предпочтительно представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или тригалоген-С_1-4алкильную группу (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(I)»).

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R¹(J)», R¹ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, причем при замещении указанной фенильной группы она замещается 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена (в частности, фтора или хлора), С_1-4алкила (в частности, метила или этила), С_2-4алкенила (в частности, винила), С_2-4алкинила (в частности, этинила), трифторметила и OR^A, где R^A представляет собой водород, метил, этил или трифторметил.

В одном из вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенную нафтильную группу, в которой необязательные и предпочтительные заместители, представлены выше для необязательно замещенной фенильной группы (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(K)»).

В одном из вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенную фенил-С_2-4алкенильную группу, в которой необязательные и предпочтительные заместители представлены выше для необязательно замещенной фенильной группы (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(L)»).

В одном из вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой группу С_2-8алкенила, галоген-С_2-8алкенила, дигалоген-С_2-8алкенила, тригалоген-С_2-8алкенила или С_3-8циклоалкил-С_2-4алкенила (далее по тексту обозначен как «вариант R¹(М)»).

В одном из вариантов осуществления изобретения R¹ представляет собой циклопентенильную группу (далее по тексту обозначенном «вариант R¹(N)»).

В одном из вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R²(А)», R² выбран из группы, состоящей из - C(NH₂)=N-OH, - C(O)N(R^C)₂, цианогруппы, -СНО, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO₂H)=N-OH, -С(O-С_1-4алкила)=NH, -C(NH₂)=N-NH₂, -C(O)-C(O)-NH₂, -CH₂NH-CONH₂, С_1-6алкил-NH₂, -NH-C(NH₂)=NH, -NH-C(O)NH₂, -N=C(-NH-CH₂CH₂-NH-), N(OH)₂, -S-CN, -S-C(NH₂)=NH, -S-C(NH₂)=N-OH, циано-С_1-6алкила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома азота; при замещении указанной гетероциклильной группы она замещается 1-3 заместителями, каждую из которых независимо выбраны из группы, состоящей из ОН, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-4алкила, галоген-С_1-4алкила, дигалоген-С_1-4алкила и тригалоген-С_1-4алкила. Более предпочтительно R² представляет собой -C(NH²)=N-OH, -C(O)NH₂, цианогруппу, -СНО, -CH=N-OH, С_1-6алкил-NH₂ или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 атома азота (далее по тексту обозначен как «вариант R²(В)»). Еще более предпочтительно R² представляет собой C(NH₂)=N-OH, -C(O)NH₂, цианистый элемент, -CH=N-OH или необязательно замещенный пятичленный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, такие как необязательно замещенная группа пироллила или пиразолила, в частности, незамещенный пиразолил (далее по тексту обозначенном «вариант R²(С)». В наиболее предпочтительном варианте R² представляет собой -C(NH₂)=N-OH, -C(O)NH₂, -CH=N-OH или цианогруппу (далее по тексту обозначено как «вариант R²(D)».

Указанные выше предпочтительные варианты составов R², в частности, варианты R²A, R²B, R²C и R²D, могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, например, с одним из вариантов R¹A-R¹N, и, в частности, с любым из вариантов R¹A, R¹B, R¹C и R¹D, описанным для R¹ выше.

В одном из вариантов осуществления изобретения, далее по тексту обозначенном «вариант R³(A)», R³ предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенил-С_1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-4алкила и тригалоген-C_1-4алкила. В данном варианте более предпочтительно R³ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, фенила и фенил-С_1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R³(В)». В данном варианте R³ наиболее предпочтительно представляет собой водород, галоген (в частности, хлор или бром), С_1-6алкил, С_2-6алкенил, тригалоген-С_1-4алкил (в частности, трифторметил), фенил или фенил-С_1-2алкил (далее по тексту обозначен как «вариант R³(С)». Например, R³ может представлять собой водород, хлор, бром, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, трифторметил, фенил или фенил-С_1-2алкил; в частности, водород, хлор, бром, С_1-4алкил, С_2-4алкенил или трифторметил (далее по тексту обозначен как «вариант R³(D)»).

В качестве альтернативного варианта осуществления изобретения R³ выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С_1-4алкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклил-С_1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной или гетероциклильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. В данном варианте R³ предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенил-С_1-4алкила, причем при замещении указанных фенильной группы или части группы она замещается 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-4алкила и тригалоген-С_1-4алкила. В данном варианте R³ более предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила, тригалоген-С_1-6алкила, фенила и фенил-С_1-4алкила. Наиболее предпочтительно R³ представляет собой галоген (в частности, хлор или бром), цианогруппу, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, тригалоген-С_1-4алкил (в частности, трифторметил), фенил или фенил-С_1-2алкил. Например, R³ может представлять собой хлор, бром, цианогруппу, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, трифторметил, фенил или фенил-С_1-2алкил; в частности, хлор, бром, С_1-4алкил, С_2-4алкенил или трифторметил.

Указанные выше предпочтительные варианты R³, в частности, варианты R³A, R³B, R³C и R³D, могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R¹ и/или R².

Предпочтительным образом R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R⁴(A)»). Более предпочтительно R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С_1-4алкила и тригалоген-С_1-4алкила (в частности, трифторметила) (далее по тексту обозначен как «вариант R⁴(B)»). Наиболее предпочтительно R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-4алкила (далее по тексту обозначен как «вариант R⁴(C)»).

Указанные выше предпочтительные варианты R⁴, в частности, варианты R⁴A, R⁴B и R⁴C могут сосуществовать с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R¹ и/или R² и/или R³.

В одном из вариантов осуществления изобретения, когда R³ представляет собой водород, R⁴ выбран из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила.

Предпочтительно R⁷ представляет собой OR^A, где R^A представляет собой водород или С_1-4алкил, например, этил или метил (далее по тексту обозначен как «вариант R⁷(А)»). Наиболее предпочтительно R⁷ представляет собой ОН (далее по тексту обозначен как «вариант R⁷(В)»). В вариантах R⁷(A) и R⁷(B), каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из водорода, OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, галоген-С_1-6-алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. Наиболее предпочтительно каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, OR^A, N(R^B)₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, C_1-6алкила, галоген-С_1-6алкила, дигалоген-С_1-6алкила и тригалоген-С_1-6алкила. Еще более предпочтительно каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ОН, ΝΗ₂, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, С_1-4алкила, например, метила, галоген-С_1-4алкила, например, хлор- или фторметила, дигалоген-С_1-4алкила, например, дихлор- или дифторметила, и тригалоген-С_1-4алкила, например, трихлор- или трифторметила. Еще более предпочтительно каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-4алкила, например, метила или этила, и тригалоген-С_1-4алкила, например, трихлор- или трифторметила. В одном из вариантов осуществления изобретения каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой метил, трифторметил или, в частности, водород или галоген, например, фтор. И еще более предпочтительно каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо выбран из водорода и галогена. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретений каждый из R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой водород. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁵ и R⁶ представляют собой фтор, а остальные R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляют собой водород. Указанные выше предпочтительные варианты R⁶ и R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ могут сосуществовать вместе с любым из конкретных вариантов, представленных выше для R¹ и/или R² R³ и/или R⁴.

В другом аспекте изобретения (далее по тексту обозначен как «вариант R^6/7(A)») R