Цинкорганические комплексы, способы их получения и применение

Цинкорганические комплексы, способы их получения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к цинкорганическим реагентам и их применению указанных реагентов в реакциях кросс-сочетания, особенно в реакции Негиши.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Реакции кросс-сочетания металлоорганических соединений, катализируемые переходными металлами, представляют собой ключевые превращения в органическом синтезе. Широкий спектр применения указанных соединений включает от синтеза малых молекулярных звеньев до создания органических материалов и сложных природных продуктов. Помимо сочетания Кумада-Корриу, для различного применения на химических и фармацевтических производствах большую важность представляют реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура и Негиши.

Цинкорганические реагенты, применяемые в реакции Негиши, можно получить легким и дешевым путем при помощи прямого окислительного введения металлического цинка в органические галогениды. Различные функционализированные арильные, гетероарильные и бензильные цинксодержащие реагенты можно получить посредством указанных реакций кросс-сочетания с хорошими выходами. Реакции кросс-сочетания с металлоорганическими соединениями цинка можно проводить в мягких условиях и с хорошими выходами с широким рядом электрофилов. Следовательно, цинкорганические реагенты представляют значительный интерес для промышленного применения. Их можно хранить в виде растворов в ТГФ в атмосфере инертного газа в течение нескольких недель без значительной потери активности.

Тем не менее, было бы предпочтительным с точки зрения хранения, а также транспортировки и обращения в промышленном масштабе, применять цинкорганические соединения 6 виде твердых материалов. К настоящему моменту цинксодержащие реагенты состава RZnX, RZnX⋅LiCl и RZnX⋅MgCl₂⋅LiCl (R = арил, гетероарил, бензил, алкил и X=Cl, Br, I) были получены только в виде высоковязких масел после выпаривания растворителя и, следовательно, недоступны в виде твердых веществ.

Также желательно увеличить селективность реакций кросс-сочетания, чтобы обеспечить возможность присутствия в электрофилах таких чувствительных функциональных групп, как сложноэфирная, альдегидная, нитрильная и нитро.

Настоящее изобретение направлено на преодоление указанного и других недостатков металлированных реагентов, подходящих для применения в реакциях кросс-сочетания коммерческого масштаба, как описано далее и обсуждается ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ получения цинкорганических реагентов, включающий взаимодействие (A) по меньшей мере одного магнийорганического комплекса или цинкорганического комплекса с (B) по меньшей мере одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп необязательно в комбинации с ионами цинка, и/или ионами лития, и/или галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида, цинкорганический комплекс содержит арильную группу, гетероарильную группу или бензильную группу, если координирующееся соединение представляет собой хелатирующий полиамин, и реакцию проводят в присутствии цинка в комплексе по меньшей мере с одним координирующимся соединением, если реагент (A) содержит по меньшей мере один магнийорганический комплекс.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганических реагентов, включающий осуществление контакта органических соединений, содержащих по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием и координационным комплектом цинка необязательно в присутствии галогенида лития, где галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а координационный комплекс цинка содержит по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганических реагентов, включающий взаимодействие (A) по меньшей мере одного цинкорганического соединения с (B) по меньшей мере одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп необязательно в комбинации с ионами цинка, и/или ионами лития, и/или галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганического реагента, включающий комплексообразование, такое как путем осуществления контакта, по меньшей мере одного магнийорганического комплекса или цинкорганического комплекса по меньшей мере с одним координирующимся соединением и, необязательно, выпаривание растворителя с образованием твердого цинкорганического реагента, причем указанное координирующееся соединение предпочтительно содержит одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп.

Другим аспектом настоящего изобретения является координационный комплекс цинка, содержащий ионы цинка, по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, ионы лития и галогенидные ионы, причем указанный галогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид.

Другим аспектом настоящего изобретения являются композиции цинкорганических реагентов, содержащие (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение в комплексе по меньшей мере с одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, (b) необязательно ионы магния, необязательно (c) ионы лития и необязательно (d) галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а цинкорганическое соединение содержит арильную группу, гетероарильную группу или бензильную группу, причем координирующееся соединение представляет собой хелатирующий полиамин.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения органических соединений, включающий взаимодействие органических соединений, замещенных нуклеофильной уходящей группой (т.е. электрофилов), по меньшей мере с одним цинкорганическим реагентом, содержащим (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение, (b) по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, (c) необязательно ионы магния, (d) необязательно, ионы лития, необязательно галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, и (e) по меньшей мере один катализатор кросс-сочетания, с получением органических соединений путем кросс-сочетания.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения органических соединений, включающий взаимодействие органического соединения, замещенного альдегидом и/или кетоном, с цинкорганическим реагентом, содержащим (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение, (b) по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, необязательно ионы магния, необязательно ионы лития и необязательно галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, в отсутствие катализатора кросс-сочетания, с получением органического соединения путем реакции присоединения альдегида и/или кетона.

Цинкорганический реагент может взаимодействовать с органическими соединениями, замещенными нуклеофильной уходящей группой (т.е. электрофилами), в присутствии катализатора кросс-сочетания с получением органических соединений путем кросс-сочетания или цинкорганический реагент может взаимодействовать с органическим соединением, замещенным альдегидом и/или кетоном, в отсутствие катализатора кросс-сочетания, с получением органических соединений путем реакции присоединения альдегида и/или кетона.

Каждый аспект настоящего изобретения более подробно описан в следующем разделе и в приложенной формуле изобретения, которые включены в настоящее описание посредством ссылок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На чертеже, обозначенном как «Фигура», показаны некоторые пути реакций согласно настоящему изобретению в схематической форме, исходя из общих обозначений для групп R¹, R², T, X, Z, q и k, приведенных в следующем подробном описании настоящего изобретения. Некоторые подробности, касающиеся материального баланса, ионов солей и побочных продуктов, не показаны для упрощения схематического представления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Определения для выражений и сокращенных обозначений, применяемых в настоящем описании, приведены ниже:

«AcOEt» обозначает «этилацетат».

«Boc» обозначает «трет-бутоксикарбонил».

«Хелатирующий полиамин» в настоящем описании обозначает органический фрагмент, содержащий две или более третичных аминогруппы, способных к координации с ионами цинка с образованием координационного соединения или комплекса с ионами цинка, где атом азота является донором электронной пары. Хелатирующие полиамины являются полидентатными, такими как бидентатный, тридентатный или тетрадентатный.

«Координирующееся соединение» в настоящем описании обозначает соединение, которое образует комплекс или координационное соединение с ионами цинка посредством по меньшей мере одного лиганда. Координирующееся соединение предпочтительно представляет собой основание Льюиса, причем атомы-доноры электронов предпочтительно выбраны из N, P, O и S. Координирующееся соединение может быть монодентатным или полидентатным, таким как бидентатное, тридентатное, тетрадентатное и т.д. Если координирующееся соединение содержит одну или более алкоголятных групп и/или третичных аминогрупп, координирующееся соединение в одном из вариантов реализации может предпочтительно образовывать хелатирующий комплекс при помощи полидентатного лиганда, такого как бидентатный лиганд, с ионом цинка, такой как 1,2-лиганды. Предпочтительные координирующиеся соединения, содержащие третичные амины, включают полиамины, включая диамины и более предпочтительно включая алифатические диамины, такие как ТМЭДА (определение см. ниже).

«ДМСО» обозначает «диметилсульфоксид», который можно применять как координирующееся соединение.

«HMDS» обозначает «гексаметилдисилазид».

«изогексан» обозначает смесь изомеров гексана, применяемую в жидкостной хроматографии.

«iPr» обозначает изопропильную группу.

«Me» обозначает «метальную группу».

«Me-ТГФ» обозначает «2-метилтетрагидрофуран», который можно применять в качестве растворителя.

«NMP» обозначает «N-метил-2-пирролидон», который можно применять в качестве растворителя.

«OPiv» обозначает «пивалат», координированный с ионом металла, таким как ион цинка или ион магния, через карбоксилатную группу пивалата.

«Магнийорганический комплекс» обозначает органическое соединение, в котором атом магния непосредственно связан или координирован с атомом углерода органического соединения посредством координационной связи комплекса металла. Указанное выражение включает необязательное присутствие координирующихся соединений, предпочтительно оснований Льюиса, и, необязательно, ионов, таких как ионы Li, ионы Mg и ионы галогенидов.

«Цинкорганический комплекс» и «цинкорганическое соединение» обозначает органическое соединение, содержащее по меньшей мере один атом цинка, непосредственно связанный или координированный с атомом углерода органического соединения (Zn<-C) посредством координационной связи комплекса металла. Выражение «цинкорганическое соединение» относится только к цинкорганическому фрагменту, который может быть катионным или нейтральным, тогда как выражение «цинкорганический комплекс» включает необязательное присутствие ионов, таких как ионы Li, ионы Mg и ионы галогенидов, и координирующихся соединений. Выражение «цинкорганический комплекс» предпочтительно не включает координирующиеся соединения цинкорганического реагента.

«PEPPSI™-iPr» обозначает «стабилизация и инициирование препарата прекатализатора, улучшенного пиридином» («Pyridine-Enhanced Precatalyst Preparation Stabilization and Initiation))), каталитическую систему палладий-N-гетероциклического-карбена (NHC), разработанную профессором Mike Organ Йоркского Университета, с сотрудниками Dr. Chris O'Brien и Dr. Eric Kantchev (Organ, M.G., Rational catalyst design and its application in sp³–sp³ couplings, представленный на 230-ем Национальном совещании Американского химического общества (230th National Meeting of the American Chemical Society), Washington, DC, 2005; Реферат 308) имеющую формулу дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия (II) и химическую структуру:

Указанный катализатор можно получить в Sigma Aldrich.

«Пивалат» обозначает «триметил ацетат», также известный как «2,2-диметилпропаноат» или «триметилуксусная кислота».

«Pr» обозначает «пропильную» группу.

«S-Phos» обозначает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил.

«трет-бутилат» в настоящем описании обозначает 2-метил-2-пропанолат (также известный как трет-бутанолат и трет-бутоксид).

«ТГФ» обозначает растворитель «тетрагидрофуран», который можно применять в качестве растворителя.

«ТИПС» обозначает «триизопропилсилил», который можно применять в качестве защитной группы для защищенных спиртов.

«ТМЭДА» обозначает «N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин», также известный как тетраметилэтилендиамин, т.е. (CH₃)₂NCH₂CH₂N(CH₃)₂, координирующийся растворитель.

«ТМП» обозначает «2,2,6,6-тетраметилпиперидил», координирующийся амид.

Алкоголятный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более алкоголятных групп, через алкоголятную (O^-) группу.

Карбоксилатный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более карбоксилатных групп, через карбоксилатную группу.

Третичный аминный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более третичных аминогрупп групп, через неподеленную электронную пару одного или более аминных атомов азота.

Координационные комплексы цинка

В способе получения цинкорганического реагента согласно настоящему изобретению магнийорганический комплекс может взаимодействовать с координационным комплексом цинка. Координационный комплекс содержит по меньшей мере один ион цинка и по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп. Координирующееся соединение предпочтительно представлено формулой (I):

,

где

каждый Т независимо представляет собой , -O^-, или -NR'Rʺ, где каждый R' и Rʺ независимо представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем гидрокарбильная группа предпочтительно выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила, более предпочтительно метила, которая может, необязательно, дополнительно содержать один или более гетероатомов, таких как атомы О, N или S, причем указанные гетероатомы предпочтительно не протонированы, и R' и Rʺ могут образовывать замещенное или незамещенное пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, вместе с атомом азота из -NR'Rʺ;

R¹ представляет собой органический фрагмент, содержащий один или более атомов углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, причем указанный органический фрагмент предпочтительно не содержит протонированных O, N или S, и предпочтительно не содержит T; и

«q» представляет собой целое положительное число, причем указанное целое число предпочтительно равно по меньшей мере 1, в некоторых вариантах реализации более предпочтительно равно по меньшей мере 2, до 6, более предпочтительно до 4, еще более предпочтительно до 3, еще более предпочтительно до 2 и, в некоторых вариантах реализации, еще более предпочтительно q равно 1. Если Т представляет собой –O^- или -NR'Rʺ, «q» в некоторых вариантах реализации предпочтительно равно по меньшей мере 2.

Если q равно 2 или более, минимальное число атомов R¹, связывающих каждый из T со следующим соседним T в Формуле (I) при помощи ковалентных связей, предпочтительно равно по меньшей мере 1, более предпочтительно по меньшей мере 2, а максимальное число атомов R¹, связывающих каждый из Т со следующим соседним T в Формуле (I) при помощи ковалентных связей, предпочтительно равно 6, более предпочтительно 4, еще более предпочтительно 3 и еще более предпочтительно 2. Промежуточные связывающие атомы предпочтительно представляют собой атомы углерода, а рассматриваемые ковалентные связи предпочтительно представляют собой насыщенные ковалентные связи.

R¹ предпочтительно содержит одну или более циклических групп и/или одну или более алифатических групп.

Циклические группы могут содержать карбоциклические группы, такие как циклоалкильные группы и арильные группы, и гетероциклические группы, такие как гетероарильные группы и частично или полностью насыщенные гетероциклические соединения. Предпочтительные циклические группы содержат по меньшей мере 4, более предпочтительно по меньшей мере 5, и еще более предпочтительно по меньшей мере 6, и до 20, более предпочтительно до 15, и еще более предпочтительно до 10 атомов углерода и, необязательно, от 1 гетероатома предпочтительно до количества гетероатомов, равного количеству атомов углерода в гетероциклической группе. Гетероатомы предпочтительно выбраны из B, O, N, S, Se, P и Si и более предпочтительно выбраны из O, N и S. Циклическая группа может содержать моноциклическую или полициклическую кольцевую систему. Полициклическая кольцевая система может содержать конденсированные кольцевые системы, мостиковые кольцевые системы и кольца, имеющие один общий атом.

Алифатическая группа предпочтительно содержит по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 3, и еще более предпочтительно по меньшей мере 4, и до 20, более предпочтительно до 12, еще более предпочтительно до 8 и еще более предпочтительно до 6 атомов углерода. Алифатическая группа может быть линейной или разветвленной, может содержать один или более гетероатомов, составляющих до половины, более предпочтительно до четверти, от общего числа атомов алифатической группы, и может содержать одну или более ненасыщенных связей. Гетероатомы предпочтительно выбраны из B, O, N, S, Se, P и Si и более предпочтительно выбраны из O, N и S. Ненасыщенные связи предпочтительно представляют собой двойные связи и тройные связи. Предпочтительные алифатические группы включают алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы. Алифатические группы могут предпочтительно быть насыщенными (т.е. не содержать ненасыщенных связей).

Заместители предпочтительно выбраны из указанных выше предпочтительных R¹ циклических и алифатических групп, F и непротонированных функциональных групп.

В предпочтительном варианте реализации, R¹ представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую по меньшей мере 4, и предпочтительно до 8, атомов углерода. В особенно предпочтительном варианте реализации, R¹ представляет собой -С(CH₃)₃ (т.е. трет-бутил), T предпочтительно представляет собой карбоксилат или алкоголят, и/или q предпочтительно равно 1, так что анионы Формулы (I) предпочтительно представляют собой пивалат и/или 2-метил-2-пропанолат (также известный как трет-бутанолат, трет-бутилат и трет-бутоксид) и/или лактат.

Таким образом, предпочтительные координационные комплексы цинка могут в общем быть представлены Формулой (IA):

,

где Т и R¹ такие, как определено в Формуле (I).

Для содействия взаимодействию с магнийорганическим комплексом координационный комплекс цинка предпочтительно содержит галогенид лития, где указанный галогенид предпочтительно представляет собой Cl, Br или I и наиболее предпочтительно Cl. Комплекс с солью галогенида лития можно получить путем депротонирования кислоты или спирта, соответствующего вышеописанному карбоксилату или алкоголяту, представленному Формулой (I), при помощи метиллития в ТГФ, а затем переметаллированием депротонированной кислоты или спирта галогенидом цинка, причем указанный галогенид представляет собой галогенид, выбранный в качестве галогенида лития (например, О, если желателен комплекс с солью LiCl). Указанная реакция подробнее проиллюстрирована в описании получения комплекса пивалата цинка 2a и комплекса трет-бутилата цинка 2b в примерах ниже.

Полученный предпочтительный комплекс с солью лития содержит звенья, которые могут быть представлены Формулой (IB):

,

где Т, R¹ и q имеют такое же значение, включая предпочтительные значения, как в Формуле (I) и k представляет собой целое положительное число, соответствующее числу звеньев T_qR¹, координированных с Zn. Индекс k предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 3, более предпочтительно 2. В предпочтительном варианте реализации, q равно 1 и к равно 2. Звенья Формулы (IB) могут быть нейтральными или иметь отрицательный заряд, а зависимости от природы и числа групп Т. Заряженные звенья Формулы (IB) могут быть уравновешены катионами в композиции комплекса соли лития.

Комплекс лития предпочтительно содержит LiX, где X представляет собой Cl, Br или I.

Координационные комплексы лития

В способе получения цинкорганического реагента согласно настоящему изобретению цинкорганический комплекс может взаимодействовать с координационным комплексом лития. Координационный комплекс лития содержит по меньшей мере один ион лития и по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп и/или алкоголятных групп и/или третичных аминогрупп. Координирующееся соединение предпочтительно представлено формулой R¹T, где R¹ и T имеют такие же значения, как определено выше в формуле (I), включая предпочтительные значения.

Предпочтительные координационные соединения лития могут, таким образом, в общем быть представлены Формулой (IC):

,

где T, R¹, q и k такие, как определено в Формуле (I), где q и k каждый предпочтительно равен целому числу в диапазоне от 1 до 3, более предпочтительно, целому числу 1 или 2, и q+k предпочтительно равно 1 или 2. R¹T_q предпочтительно представляет собой карбоксилат или алкоголят, более предпочтительно карбоксилат, еще более предпочтительно лактат или пивалат, и еще более предпочтительно пивалат. Звенья Формулы (IC) могут быть нейтральными, иметь отрицательный заряд или иметь положительный заряд, а зависимости от природы и числа групп Т. Заряженные звенья Формулы (IC) могут быть уравновешены катионами или анионами в композиции комплекса соли лития.

Цинкорганический комплекс может содержать одну или более функциональных групп, таких как функциональные группы, которые могут присутствовать в магнийорганическом комплексе, описанном ниже. В частности, функциональные группы могут содержать такие группы, как нитрилы, нитро, сложные эфиры, кетоны, защищенные спирты, защищенные альдегиды, защищенные амины и защищенные амиды.

Магнийорганический комплекс

Магнийорганический комплекс представляет собой органическое соединение, металлированное Mg. Металлирование можно проводить при помощи (1) взаимодействия органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием для введения атома магния путем окислительного присоединения, (2) обмена галогена на магний, или (3) C-Н активации.

Окислительное присоединение можно осуществлять согласно следующей схеме:

,

обмен галогена на магний можно осуществлять согласно следующей схеме:

и

C-Н активацию можно осуществлять согласно следующей схеме:

,

где LiX может присутствовать и может быть координирован с MgX в R^HMgX, где R² представляет собой органический фрагмент, R^G представляет собой гидрокарбильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно содержащую до 8 атомов углерода, такую как алкильная группа, арильная группа или аралкильная группа, которая может, необязательно, быть замещенной одной или более, предпочтительно до 4, более предпочтительно до двух, гидрокарбильными группами, такими как алкильные группы, арильные группы или аралкильные группы, содержащими от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, RH представляет собой амидный фрагмент, каждый X независимо представляет собой галогенид, выбранный из Cl, Br и I, и Z представляет собой уходящую группу. Предпочтительные гидрокарбильные группы R^G, включают гидрокарбильные группы, в которых общее число атомов углерода, включая заместители, находится в диапазоне от 3 до 12, более предпочтительно в диапазоне от 3 до 8, такие как iPr, втор-бутил, бис-втор-бутил и бис-iPr. Предпочтительные амидные фрагменты, R^H, включают диизопропиламид, ТМП и HMDS. Предпочтительные уходящие группы Z представляют собой Cl, Br, I, трифлат, мезилат, нонафлат, тозилат, сульфонат и/или фосфат, и, в случае если атом магния введен путем обмена галогена на магний, предпочтительные уходящие группы дополнительно включают пространственно затрудненные сульфоксиды, такие как диарилсульфоксиды.

Предпочтительные органические фрагменты, представленные R², включают все и каждое предпочтительное органическое соединение R¹ в Формулах (I), описанных выше. Из указанных соединений предпочтительными являются циклические соединения, такие как арил, циклоалкил, и гетероциклы, такие как гетероарил, и ненасыщенные алифатические соединения, такие как алкенил, например, аллил(овые) и алкинильные соединения. Примеры включают замещенный или незамещенный бензил, C₄-C₂₄арил или C₃-C₂₄гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из B, O, N, S, Se, P и Si; замещенный или незамещенный линейный или разветвленный C₂-C₂₀алкенил или C₂-C₂₀алкинил; или замещенный или незамещенный C₃-C₂₀циклоалкил.

В дополнение к вышеуказанному, органический фрагмент может содержать заместители с функциональными группами. Примеры заместителей с функциональными группами включают простые эфиры, амины, азо, триазены, простые тиоэфиры, галогены, менее нуклеофильные, чем галогены, участвующие в указанных выше реакциях, сульфоны, сульфоксиды, олефины, алкины, аллилы, силаны, силиловые простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, такие как аллиловые сложные эфиры, амиды, карбонаты, карбаматы, альдегиды, нитрилы, имины, ацетаты, нитро, нитрозо, оксиран, дитиолан, фосфаты, фосфонаты, сульфаты, сульфонаты, боронаты и гидрокси.

Функциональные группы предпочтительно не содержат протонированных атомов O, N или S. Предпочтительными заместителями с функциональными группами являются нитрил, нитро, сложный эфир, защищенный спирт, защищенный альдегид, защищенный амин и защищенный амид. Сложноэфирная группа предпочтительно представлена формулой -C(O)OR³, где R³ представляет собой органический фрагмент, который может быть выбран из всех без исключения возможностей, представленных для R¹ в Формуле (I) выше. Защищенный спирт, защищенный альдегид, защищенный амин и защищенный амид представляют собой спиртовую, альдегидную, аминную и амидную группы, в которых каждый протон, связанный с атомом кислорода, атомом углерода или атомом азота, был замещен группой, менее реакционно-способной чем протон, но все еще способной отщепляться для обеспечения возможности протекания реакций, затрагивающих соответствующие группы. Защитные группы для указанных функциональных групп хорошо известны на современном уровне техники. Примеры подходящих защитных групп описаны в работе Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^-e издание (Wiley, 1999), часть содержания которой, относящаяся к данному вопросу, включена в настоящую заявку посредством ссылки. Примером защитных групп для спиртовых и фенольных групп OH является ТИПС.

Магнийорганический комплекс может, таким образом, содержать функциональные группы, такие как описанные выше функциональные группы.

Синтез магнийорганического комплекса предпочтительно проводят в присутствии LiX, где X представляет собой галогенид, выбранный из Cl, Br и I. X предпочтительно представляет собой Cl. LiX обладает ускоряющим действием на синтез магнийорганического комплекса, особенно если синтез магнийорганического комплекса проводят одновременно с синтезом цинкорганического комплекса по однореакторной методике, которая представляет собой предпочтительный способ синтеза цинкорганического комплекса. В особенно предпочтительном способе синтеза цинкорганического комплекса, LiX обеспечивают в комбинации с вышеописанным карбоксилатом цинка и/или алкоголятом цинка для проведения синтеза цинкорганического комплекса в одну стадию.

Однореакторная методика получения цинкорганических реагентов может быть, как вариант, охарактеризована как включающая осуществление контакта органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием и координационным комплектом цинка необязательно в присутствии галогенида лития, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а координационный комплекс цинка содержит по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп. Органическое соединение, содержащее по меньшей мере одну уходящую группу, может быть выбрано из предшествующего описания, включая R²Z, как определено выше, включая предпочтительные аспекты указанного соединения. Координационный комплекс цинка может быть выбран из предшествующего описания, включая варианты реализации, описанные выше в отношении Формул (I), (IA) и (IB).

В одностадийной или однореакторной методике реакции предпочтительно проводят в присутствии , где X' имеет то же значение, что и X, представленный выше, и также предпочтительно представляет собой Q.

Как указано выше, металлирование органического соединения с получением магнийорганического комплекса можно также осуществлять посредством C-H активации путем взаимодействия амида магния с органическим соединением в присутствии по меньшей мере одного галогенида и необязательно в присутствии ионов Li. Конкретные примеры подходящих амидов металлов включают хлорид-диизопропиламид магния, tmpMgCl⋅LiCl и ClMgHMDS.

Вышеуказанные амиды металлов коммерчески доступны или могут быть получены квалифицированным химиком без лишних усилий. Амид металла tmpMgCl⋅LiCl коммерчески доступен у таких поставщиков, как Sigma Aldrich и Acros Organics. В следующей таблице приведены примеры источников, в которых описаны методики получения других амидов металлов. Указанные источники включены в настоящую заявку посредством ссылок в части содержания, относящегося к данному вопросу.

Амид металла	Источник
(HMDS)MgCl	"Silylamino-substituted Grignard compounds", Angewandte Chemie (1963), 75, (1), 95
iPR2NMgCl⋅LiCl	"New mixed Li/Mg/Zn Amides for the Chemoselective Metallation of Arenes and Heteroarenes", Eur. J. Org. Chem. (2009), 1781-1795
*PR2NMgX	"Magnesium amide bases and amido-Grignards. 1. Ortho magnesiation", Journal of the American Chemical Society (1989), 111, (20), 8016-18

Цинкорганический комплекс

Цинкорганический комплекс представляет собой органическое соединение, металлированное Zn. Металлирование можно осуществлять при помощи (1) взаимодействия органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим цинком для введения атома цинка путем окислительного присоединения, (2) обмена галогена на цинк, или (3) C-H активации.

Окислительное присоединение можно проводить согласно следующей схеме:

,

обмен галогена на цинк можно проводить согласно следующей схеме:

, и

C-H активацию можно проводить согласно следующей схеме:

,

где может присутствовать LiX, который может быть координирован с ZnX в R^HZnX, где каждый R², R^G, R^H, X и Z определены так же, как в Формулах IIA-IIC выше.

Условия реакции

Синтез магнийорганического комплекса, цинкорганического комплекса и цинкорганического реагента предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -30°C до, но не включительно, температуры разложения реагента, имеющего самую низкую температуру разложения. В большинстве случаев реакцию можно предпочтительно проводить при температурах в диапазоне от 10°C, более предпочтительно от 20°C до 50°C, более предпочтительно до 30°C, таких как температура окружающей среды (т.е. комнатная температура).

Реакцию в целом проводят в отсутствие кислорода, или воздуха, в апротонном растворителе в инертной атмосфере, такой как аргон, до полной конверсии. Подходящие апротонные растворители включают, без ограничения, циклические, линейные или разветвленные простые моно- или полиэфиры, такие как ТГФ, Me-ТГФ, дибутиловый эфир, диэтиловый эфир, трет-бутил-метиловый эфир и диметоксиэфир; простые тиоэфиры, такие как диметилсульфид и дибутилсульфид; третичные амины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; фосфины; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; гетероароматические углеводороды, такие как пиридин, N-метил-2-пирролидон (НМП), N-этил-2-пирролидон (НЭП), N-бутил-2-пирролидон (НБП); алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан или гептан; циклоалкилы, такие как циклогексан; диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; амиды, такие как диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфортриамид (ГМФА); циклические, линейные или разветвленные алканы, в которых один или более атомов водорода замещены атомами галогена, такие как дихлорметан, тетрахлорметан, гексахлорэтан; производные мочевины, такие как N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ) и N,N,N',N'-тетраметилмочевина; ацетонитрил; и CS₂ по отдельности или в комбинации из двух или более соединений. Предпочтительными являются циклические простые эфиры, такие как ТГФ и Me-ТГФ.

Растворитель может представлять собой инертный растворитель или координирующийся растворитель по отношению к вышеуказанным реагентам и синтезированному продукту. Примером координирующегося растворителя является ТМЭДА. Если реакцию проводят в присутствии координирующегося растворителя, координирующийся растворитель может обмениваться с анионами карбоксилата и/или алкоголята, координированными с ионами цинка, так что некоторые или все ионы цинка координируются с координирующимся растворителем, в дополнение или вместо карбоксилата и/или алкоголята, соответственно.

Указанную реакцию предпочтительно проводят по существу в отсутствие протонных растворителей, таких как вода. Если не указано иное, растворители были высушены для минимизации наличия протонных растворителей, таких как вода. Реакционный сосуд, реагенты