Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида

Моногидрат мезилата n-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-n-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному синтезу N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли моногидрата мезилата при использовании производных бороновой кислоты или реагентов боролана, избегая при этом токсичных органических соединений олова, и к соли моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, который продемонстрировал длительную повышенную стабильность и кинетику высвобождения из фармацевтических композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Синтез N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида известен из ЕР 1244641 В1, и использование кислотных компонентов, включая метансульфоновую кислоту для получения таблеток, содержащих микронизированный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, раскрыто с помощью WO 2006/103011 A1.

Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного синтеза соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и стабильной соли, которая проявляет повышенную долговременную стабильность и улучшенную кинетику высвобождения из фармацевтических составов, а также фармацевтических составов, содержащих данную соль с улучшенной кинетикой высвобождения.

Цель настоящего изобретения решается с помощью указания независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные предпочтительные характерные особенности, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, чертежей и примеров настоящей заявки.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному и новому синтезу фармацевтически активного соединения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, а также его соли мезилата. Данный усовершенствованный синтез исходит из тех же соединений как в ранее известном синтезе данной области техники, но сочетает в себе три стадии реакции с помощью использования производных бороновой кислоты или реагента боролана. Данная модификация делает полный синтез проще, избегая две стадии разделения и очистки, и также может увеличить выход.

Ранее известный синтез, как описано в ЕР 1244641 В1 на странице 21 исходит из 2-бромпиридина. На стадии 1 2-триметилстаннанилпиридин получают с выходом от 45 до 50% (теоретический). 2-Триметилстаннанилпиридин в дальнейшем взаимодействует с этил-(4-бромфенил)ацетатом для получения этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетата с выходом 75%. На третьей стадии этил-(4-пиридин-2-илфенил)ацетат омыляют до (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с выходом приблизительно 95% от теоретического. Следовательно, синтез с области техники, как показано ниже,

содержит 3 стадии с общим выходом приблизительно 34%, включая две стадии разделения и очистки, на которые требуется время и которые связаны с использованием растворителей для экстракции и промывания желаемых соединений, а также оборудования для их очистки.

Синтез настоящего изобретения, как показано ниже,

сочетает в себе три отдельные стадии при использовании производных бороновой кислоты или боролана или реагента боринана, который обеспечивает синтез ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты в одну стадию с общим выходом приблизительно 40% от теоретического, исключая две стадии разделения и очистки синтеза данной области техники.

В качестве дополнительного преимущества использование содержащих бор реагентов является предпочтительным по сравнению с использованием токсичных органических соединений олова в том отношении, что образующийся побочный продукт борной кислоты может быть легко удален с помощью промывания водой. В противоположность этому органические соединения олова представляют собой не только известную проблему в стоках промышленных отходов, но также известны загрязнением образующихся продуктов последующего синтеза. (4-Пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом с образованием конечного продукта, который затем превращают в определенную соль моногидрата мезилата, как показано ниже

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу синтеза N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и его соли мезилата в соответствии со следующими стадиями:

Стадия A: Взаимодействие соединения А следующей общей формулы А*

,

где

R¹ представляет собой уходящую группу и

R² представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода,

с производным бороновой кислоты, бороланом, боринаном или реагентом дибороновой кислоты при удалении R¹-H или R¹-B(OR)₂ и образовании промежуточного производного бороновой кислоты соединения А,

в котором предпочтительными катализаторами для реакции являются системы реагентов ацетата палладия с триэтиламином и трифенилфосфином или PdCl₂(PPh₃)₂ с триэтиламином,

в котором промежуточное производное бороновой кислоты затем подвергают взаимодействию с пиридином соединения В следующей общей формулы В*

,

где

R³ представляет собой уходящую группу

при основных условиях для получения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты как щелочного раствора соответствующей соли карбоксилата.

Полученную (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту очищали с помощью простых промываний при различных рН и стадий очищающего Фильтрования с последующим осаждением или кристаллизацией, предпочтительно с помощью соответствующего регулирования рН водного кислого раствора (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты с помощью соответствующего количества основания до 3,5-5,0, предпочтительно до 3,8-4,7. Помимо стадии простого промывания и фильтрования не требуется никакого дополнительного очищения (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты или любого из интермедиатов, например, с помощью перекристаллизации или хроматографии.

Стадия В: Взаимодействие (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, полученной в стадии А, с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом

для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы

N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем наиболее предпочтительно превращается (как стадия с) в до настоящего времени неизвестный моногидрат соли мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Следует отметить, что соль мезилата раскрыта в WO 2006/103011 A1, но не определенная соль моногидрата мономезилата, которая проявляет улучшенные свойства.

Способ изобретения для синтеза моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может дополнительно содержать стадию D, направленную на получение фармацевтической композиции указанной соли метансульфоновой кислоты моногидрата:

Стадия D: Получение фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.

Такая фармацевтическая композиция может быть получена с помощью смешивания или гомогенизации кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем.

Способ изобретения может дополнительно содержать стадию Е после стадии D:

Стадия E: Добавление ацетилсалициловой кислоты, трифлуридина, идоксуридина, фоскарнета, цидофовира, ганцикловира, ацикловира, пенцикловира, валацикловира и/или фамцикловира к фармацевтической композиции кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]-ацетамида метансульфоновой кислоты и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя, растворителя и/или разбавителя.

Таким образом, после стадии Е получают фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту, трифлуридин, идоксуридин, фоскарнет, цидофовир, ганцикловир, ацикловир, пенцикловир, валацикловир или фамцикловир, или фармацевтическую композицию, содержащую ацетилсалициловую кислоту и трифлуридин, или ацетилсалициловую кислоту и идоксуридин, или ацетилсалициловую кислоту и фоскарнет, или ацетилсалициловую кислоту и цидофовир, или ацетилсалициловую кислоту и ганцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и валацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и фамцикловир в комбинации с кристаллическим моногидратом N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Следовательно, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей ацетилсалициловую кислоту или ацикловир или пенцикловир, или ацетилсалициловую кислоту и ацикловир, или ацетилсалициловую кислоту и пенцикловир и кристаллический N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты моногидрат вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, растворителем и/или разбавителем. Некоторые поставщики используют название acyclovir (ацикловир) вместо aciclovir (ацикловир).

Используемый в настоящем описании термин «уходящая группа» представляет собой молекулярный фрагмент, который уходит с парой электронов при расщеплении гетеролитической связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Стандартные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl^-, Br^- и I^- и сульфонатные эфиры, такие как пара-толуолсульфонат («тозилат», TsO^-), трифторметансульфонат («трифлат», TfO^-, CF₃SO₂O^-), бензолсульфонат («безилат», C₆H₅SO₂O^-) или метансульфонат («мезилат», MsO^-).

Общая формула A*, как показано ниже,

охватывает все эфиры фенилуксусной кислоты, содержащие уходящую группу на фенильном остатке в положении 4.

Таким образом, R¹ предпочтительно представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs. Группа «-OMs» относится к -OМезилат, группа «-OTf» относится к -OТрифлат и группа «-OTs» относится к -OТозилат.

Группа R² представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой -CH₃, -C₂H₅, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, цикло-C₃H₅, цикло-C₄H₇, цикло-C₅H₉, цикло-С₆Н₁₁. Более предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃ и -C₅H₁₁. Наиболее предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -С₃Н₇ и -СН(СН₃)₂.

Различные бороланы и боринаны, а также соответствующие производные дибороновой кислоты могут быть использованы на стадии А синтеза изобретения, раскрытого в настоящем описании. Предпочтительными являются бороланы следующей общей формулы:

,

в которой

R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга любую замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или R’ и R’’ могут также образовывать вместе с атомом бора гетероциклическое кольцо, в котором R’ и R’’ вместе образуют замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Предпочтительно R’ и R’’ представляют собой независимо друг от друга -CH₃, -C₂H₅, -С₃Н₇, -CH(CH₃)₂, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃ и -C₅H₁₁. Предпочтительными являются циклические бороланы.

Следующие бороланы, боринаны и производные дибороновой кислоты являются предпочтительными:

Боролан	Катехолборан	Боринан
Диборолан		Диборинан

в которых R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f представляют собой независимо друг от друга замещенную или незамещенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительными являются линейные алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительными являются -CH₃, -C₂H₅, -С₃Н₇ и -СН(СН₃)₂.

Наиболее предпочтительные примеры вышеуказанных содержащих бор соединений представляют собой 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (пинаколборан), [1,3,2]диоксаборолан, [1,3,2]диоксаборинан, 5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,6,6-триметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,6,6-тетраметил[1,3,2]диоксаборинан, 4,4,5,5,6,6-гексаметил[1,3,2]диоксаборинан, диизопропоксиборан, гексагидробензо[1,3,2]диоксаборол, 9,9-диметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1,1,6^2,6]декан, 6,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6,1.,1,6^2,6]декан, B₂Pin₂(бис(пинаколато)диборан), бис(неопентилгликолато)диборон и катехолборан.

В стадии А данное производное бороновой кислоты, боролан, боринан или реагент дибороновой кислоты подвергают взаимодействию с соединением А общей формулы A* для получения промежуточного реагента боролана или боринана, который не выделяют и не очищают. Данная реакция может поддерживаться путем использования или катализаторов, полученных in situ с помощью комбинации солей палладия, таких как [Pd(OAc)₂] и PdCl₂ с трифенилфосфином (PPh₃), три-орто-толилфосфином (P(о-Tol)₃), трициклогексилфосфином (PCy₃), три-трет-бутилфосфином, 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутаном (dppb) и 1,1’-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (dppf), или предварительно полученных катализаторов, таких как Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Fibrecat 1032 и Pd(dppf)Cl₂ в присутствии различных органических и неорганических оснований, таких как триэтиламин (Et₃N), NaOAc, КОАс и K₃PO₄. Для данной реакции является предпочтительным нагревание до температуры от 70°C до 150°C, предпочтительно от 80°С до 130°С, более предпочтительно от 90°С до 110°С. Кроме того, используют апротонные и предпочтительно неполярные растворители, и предпочтительно ароматические растворители, такие как бензол, или толуол, или ксилолы.

Данная стадия А улучшает синтез данной области техники, избегая применения токсичных органических соединений олова, которые представляют собой большую проблему при очистке сточных вод, а также фактического(их) продукта(ов) реакции, которые представляют собой в конечном итоге лекарственные средства для применения людьми.

Промежуточный продукт реагента бороновой кислоты в дальнейшем подвергают взаимодействию с соединением пиридинила общей формулы B*, в которой R³ представляет собой уходящую группу. Таким образом, R³ представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf и -OTs и предпочтительно -Cl или -Br.

Соответствующий сложный эфир (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты обрабатывают in situ водным основанием для расщепления сложноэфирной связи. Может быть предпочтительным нагревание реакционной смеси на стадии конденсации/омыления до умеренной температуры и предпочтительно до температуры от 40°С до 90°С, более предпочтительно от 45°С до 80°С, еще более предпочтительно от 50°С до 70°C и наиболее предпочтительно от 55°С до 65°С.

После очистки и выделения ключевого интермедиата (4-пиридин-2-илфенил)уксусной кислоты, (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту получали с выходом по меньшей мере 40% от теоретического, включая только одну стадию выделения и очистки.

Дополнительные преимущества настоящего способа представляют собой:

• Очистку и удаление Pd с помощью последовательных промываний водных щелочных и кислотных растворов продукта органическими растворителями (толуол, MIBK, EtOAc, МеТГФ и т.д.).

• Дополнительное извлечение Pd с помощью обработки углем/целитом.

• Кристаллизация возможна или из щелочных, или кислотных водных растворов с помощью нейтрализации (предпочтительно при 50-70°С)

В дальнейшем (4-пиридин-2-илфенил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с 4-метил-2-(метиламино)-1,3-тиазол-5-сульфонамидом формулы

,

который получали в соответствии с синтезом, раскрытым в ЕР 1244641 B1, для получения N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида формулы

В WO 01/47904 А реакция конденсации амида описывается с использованием HOBT (гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола) в ДМФА, который - вследствие его взрывчатых свойств - как правило, вызывает проблемы в процессе масштабирования. Кроме того, было обнаружено, что в течение процесса оптимизации растворитель ДМФА является причиной различных побочных продуктов (формилирование по Вильсмайеру).

Попытки улучшения условий конденсации привели к удивительно успешному применению EDC×HCl (гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) без HOBT в комбинации растворителей NMP/ТГФ. Таким образом, стадию В вышеупомянутого способа предпочтительно проводят с EDC×HCl в качестве связующего агента (без HOBT) в смеси растворителей ТГФ/NMP, имеющих соотношение от 10:1 до 1:1. Последующая перекристаллизация из ТГФ/воды приводила к извлечению Pd до <5 част./млн. Может быть достигнут общий выход >80% для конденсации и перекристаллизации.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида, полученному в соответствии с синтезом, как описано в настоящей заявке.

Данный N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид в дальнейшем превращали в кристаллическую соль моногидрата мезилата, которая до настоящего времени не была раскрыта в данной области техники. Не стехиометрическая соль мезилата уже была известна в данной области техники, но не определенная и стехиометрическая соль моногидрата мономезилата, содержащая ровно один моль эквивалента воды и один моль эквивалента мезилата на моль эквивалента N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты и в частности к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, а также к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, получаемому и полученному в соответствии с синтезом, как раскрыто в настоящем описании. Моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты является по существу чистым (чистота выше 96 масс.%, предпочтительно >98 масс.% и более предпочтительно >99 масс.%) и представляет собой определенный моногидрат, т.е. 1 моль моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты содержит 1 моль воды и 1 моль аниона мезилата в стандартной кристаллической структуре, как показано на фиг.2 и 3.

Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида образуется из перенасыщенного раствора N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида и метансульфоновой кислоты с помощью кристаллизации при контролируемых условиях. Предпочтительными условиями для кристаллизации являются добавление метансульфоновой кислоты при повышенных температурах, предпочтительно от 30°С до 90°С, более предпочтительно от 35°С до 80°, еще более предпочтительно от 40°С до 70°С, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C к смеси органического растворителя и воды, содержащей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамид, получая перенасыщенный раствор мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. Органические растворители, которые являются смешивающимися и смешиваемыми с водой, являются предпочтительными, такие как MeOH, EtOH, н-PrOH, i-PrOH, ацетонитрил, ТГФ, ацетон. Кроме того, предпочтительно добавить затравочные кристаллы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты к данной перенасыщенной смеси также при таких повышенных температурах, как от 30°С до 90°С, предпочтительно от 35°С до 80°С, более предпочтительно от 40°C до 70°C, еще более предпочтительно от 45°С до 60°С и наиболее предпочтительно при 50°C-55°C. Также предпочтительно умеренное замедление перемешивания данной смеси и медленное охлаждение данной смеси до комнатной температуры. Кроме того, предпочтительно добавлять метансульфоновую кислоту свыше от 5 до 15 минут при повышенной температуре и сохранять полученную смесь при данной повышенной температуре в течение от 0,5 до 5 часов и более предпочтительно от 1 до 2 часов после завершения добавления метансульфоновой кислоты. Охлаждение до комнатной температуры проводят в течение от 1 до 5 часов и предпочтительно от 2 до 3 часов и смесь в дальнейшем медленно перемешивают в течение предпочтительно другого часа при комнатной температуре. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают смесью спирт/вода и предпочтительно высушивают под вакуумом при температуре от 20°С до 60°С, предпочтительно, начиная при 20°С и заканчивая при 60°С.

Кристаллическая соль моногидрата мезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида обладает свойствами повышенной продолжительной стабильности и желательной или улучшенной кинетики высвобождения особенно из фармацевтических композиций и таким образом обеспечивает получение фармацевтических композиций с повышенной продолжительной стабильностью. Повышенная продолжительная стабильность кристаллической соли моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида превосходит форму свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенила]ацетамида.

Кроме того, кристаллическая соль моногидрата мономезилата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида проявляет также полиморфную стабильность по сравнению с формой свободного основания или других солей, как очевидно из таблицы 1. Полиморфизм относится к способности твердого материала существовать в более чем одной кристаллической структуре или твердой форме.

Таблица 1
Термический анализ и полиморфная стабильность(Используемые методы: ДСК, ТГА)
Форма	ТГА	Термическая стабильность гидрата	ДСК
1×HCl	2,1%	лабильная	потеря воды перед плавлением
1×MsOH	4,3%	стабильная	потеря воды перед плавлением
1×TsOH	5,9%	лабильная	потеря воды перед плавлением
Свободное основание	8,8%	лабильная	потеря воды перед плавлением
ТГА: термогравиметрический анализ или термический гравиметрический анализДСК: дифференциальная сканирующая калориметрияФорма: относится к соли монохлорида, соли мономезилата, соли монотозилата и свободному основанию N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.

Форма свободного основания, а также соли гидрохлорида и тозилата образуют гидраты с низкой термической и низкой полиморфной стабильностью. При слабом нагревании (приблизительно от 50°C до 60°C) содержание воды уменьшается, что может сделать данные соли и форму свободного основания чрезвычайно трудными для обработки и получения в процессе производства и подбора состава. Напротив, соль гидрата мономезилата является термически стабильной и полиморфно стабильной при более высоких температурах значительно выше 100°C, исходя из ТГА.

Свободное основание N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида существует в четырех полиморфных формах и аморфной форме при комнатной температуре. Кроме того, некоторые сольваты могут быть обнаружены со свободным основанием в зависимости от растворителя. Данные, доступные в настоящее время, не позволяют идентифицировать термодинамически наиболее стабильную форму, поскольку все партии, синтезированные в соответствии с известным уровнем техники, показывают более чем один пик плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Физико-химические свойства различных солей (гидрохлорид HCl, мезилат MsOH, тозилат TsOH), а также свободного основания были исследованы и сопоставлены (см. таблицу 2).

Таблица 2
Скрининг солей N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида. n.a. не применяется, n.d. не определяется, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография, ++ очень хорошее/высокое, + хорошее/высокое, - плохое/низкое,-- очень плохое/низкое
Свойство	1× HCl	2× HCl	1× MsOH	2× MsOH	1× TsOH	2× TsOH	1× PhCOOH	Свободное основание	Определено с помощью
Конечная обработка	+	+	+	+	+	+	+	+	Получение и кристаллизация
Стабильность к диссоциации	++	--	++	--	++	--	--	n.a.	Перемешивание в течение одной недели при комнатной температуре
Чистота	+	--	+	--	+	--	--	+	ВЭЖХ≥98%, правильная стехиометрия
Степень кристалличности	--	n.d.	+	n.d.	+	n.d.	n.d.	+	Рентгеновская дифракция, микроскопия
Растворимость в воде (мг/100 мл)	39,4	n.d.	138,3	n.d.	50	n.d.	n.d.	0,2	Скрининг растворимости
Стабильность к разрушению	++	n.d.	++	n.d.	-	n.d.	n.d.	++	Хранение при 90°C в течение одной недели

Соли дигидрохлорида (2×HCl), димезилата (2×MsOH), дитозилата (2×TsOH) и бензоата (1×PhCOOH) свободного основания N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)-фенил]ацетамида не отвечают критерию стехиометрии. Кроме того, гидрат соли моногидрохлорида показывает снижение степени кристалличности при хранении. Кроме того, свободное основание и монотозилат образуют гидраты с низкой термической стабильностью, что делает их непригодными для таблетирования. Данные результаты описаны в таблице 1 выше, в которой обсуждается полиморфная нестабильность соли гидрохлорида, соли тозилата и формы свободного основания. Таким образом, неожиданно, что только соль мономезилата изобретения проявила необходимую полиморфную и термическую стабильность для обеспечения производства, получения и подбора состава особенно в фармацевтическом масштабе.

Одна возможность получения кристаллического моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты осуществлялась с помощью растворения основания в 10 об. этанола/воды (1:1), добавления 1,15 эквивалентов метансульфоновой кислоты при 50-55°C в течение 5-15 мин, затравки в количестве 0,5 мол% конечного продукта, выдерживания в течение 1-1,5 ч при 50°С и охлаждения до 20-25°С в течение 2,5 ч.

После дополнительного перемешивания в течение 1 ч кристаллический моногидрат мезилата выделяли с помощью фильтрования и высушивали под вакуумом, что приводило к выходу (аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты с чистотой >99%, содержащий <2 част./млн. остаточного Pd может быть получен воспроизводимо в отношении выхода и чистоты.

Кроме того, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты может быть получен в определенной и стабильной полиморфной форме и, кроме того, при применении данного способа предотвращается совместное осаждение менее растворимой формы свободного основания. Следовательно, кристаллический моногидрат мезилата настоящего изобретения не содержит или по существу не содержит свободного основания.

Соль кристаллического моногидрата мезилата изобретения дополнительно показывает стабильность (как чистый АФИ и в фармацевтических составах) при исследовании долгосрочной стабильности, проявляет повышенную кинетику высвобождения из фармацевтических композиций и приводит к улучшенной биодоступности.

Как видно из фиг.2, которая показывает рентгеноструктурный анализ монокристалла моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты, соль образуется между мезилатом и протонированным пиридинильным кольцом. Кроме того, именно один моль эквивалента воды включен в кристаллическую структуру, в которой атомы водорода молекулы воды образуют водородные связи с атомами кислорода двух различных молекул мезилата. Данное четко определенное положение в кристаллической решетке (см. фиг.3) подтверждается фактом, что вода высвобождается из кристалла только при высокой температуре, начиная с 160°С. Таким образом, соединение изобретения представляет собой определенный мономезилат и моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида.

Кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты в соответствии с изобретением является пригодным соединением для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики герпесвирусных инфекций и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса. Фармакокинетические данные, полученные от применений одной и нескольких доз у здоровых добровольцев, показали благоприятную концентрацию в плазме в течение временных профилей с долгосрочными периодами полувыведения, характерными для режима дозирования один раз в день или реже, например, один раз в неделю. Концентрации в плазме у людей превышали концентрации, достигнутые в экспериментах in vivo и in vitro, достаточные для эффективного лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, на различных моделях животных и предотвращения репликации вируса в клеточной культуре.

Неожиданно было обнаружено, что кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты обладает высокой активностью в отношении вирусов герпеса и инфекций, вызванных вирусами герпеса, в основном вирусами простого герпеса. Следовательно, кристаллический моногидрат N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида метансульфоновой кислоты изобретения является наиболее пригодным для лечения и/или профилактики заболеваний, которые вызваны вирусами простого герпеса, и/или профилактики передачи вируса герпеса или вирусов герпеса.

Инфекции, вызванные вирусами простого герпеса (ВПГ, типа 1 и 2), классифицируются на одно из нескольких различных нарушений, основываясь на месте инфекции. Орофациальная герпесная вирусная инфекция, видимые симптомы которой в разговорной речи называются герпес губ или герпетическая лихорадка, инфицирует лицо и рот. Орофациальный герпес пр