Модуляторы рецептора нмда и их применение

Модуляторы рецептора нмда и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/550782, поданной 24 октября 2011 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Рецептор N-метил-d-аспартата (НМДА) представляет собой постсинаптический, ионотропный рецептор, который отвечает, среди прочего, за глутамат возбуждающей аминокислоты и глицин, а также за синтетическое соединение НМДА. Рецептор НМДА контролирует поток двухвалентных и одновалентных ионов в постсинаптическую нервную клетку через рецептор-связанный канал (Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). Рецептор НМДА участвует в создании определенной нейронной структуры и конфигурации синаптических связей, и может участвовать в синаптических модификациях, зависящих от жизненного опыта. Кроме того, рецепторы НМДА предположительно участвуют также в долговременной потенциации и расстройствах центральной нервной системы.

[0003] Рецептор НМДА играет важную роль в синаптической пластичности, которая лежит в основе многих высших когнитивных функций, таких как запоминание, сохранение в памяти и обучение, а также в некоторых когнитивных путях и в восприятии боли (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Кроме того, некоторые свойства рецепторов НМДА позволяют предположить, что они могут участвовать в обработке информации в головном мозге, что является основной самого сознания.

[0004] Рецептор НМДА привлекает особый интерес, поскольку он участвует в широком ряде расстройств ЦНС. Например, при ишемии головного мозга, вызванной инсультом или травмой, из поврежденных нейронов или нейронов, испытывающих кислородную недостаточность, выделяются избыточные количества глутамата возбуждающей аминокислоты. Этот избыточный глутамат связывается с рецепторами НМДА, что открывает их управляемые лигандами ионные каналы; в свою очередь, приток кальция вызывает высокую концентрацию внутриклеточного кальция, что активирует биохимический каскад, приводящий к разрушению белка и гибели клетки. Это явление, известное как эксайтотоксичность, предположительно отвечает также за неврологическое повреждение, связанное с другими расстройствами, от гипогликемии и остановки сердца до эпилепсии. Кроме того, существуют предварительные отчеты, указывающие на такое же участие в хронической нейродегенерации при болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера. Было показано, что активация рецептора НМДА отвечает за судороги после инсульта и, в некоторых моделях эпилепсии, было показано, что рецептор НМДА необходим для возникновения пароксизмов. Было также установлено нейропсихиатрическое участие рецептора НМДА, поскольку блокирование Са⁺⁺ канала рецептора НМДА с помощью анестезирующего РСР (фенциклидина) животного происхождения вызывает у людей психотическое состояние, схожее с шизофренией (рассмотрено в публикации Johnson, K. and Jones, S., 1990). Более того, рецепторы НМДА также участвуют в некоторых типах пространственного обучения.

[0005] Рецептор НМДА предположительно состоит из нескольких белковых цепей, встроенных в постсинаптическую мембрану. Первые два типа субъединиц, открытых до настоящего времени, образуют крупную внеклеточную область, которая вероятно содержит большинство аллостерических связывающих сайтов, несколько трансмембранных областей, образующих петли и сложенных с образованием поры или канала, который является проницаемым для Са⁺⁺, а также карбоксиконцевую область. Открывание и закрывание этого канала регулируется связыванием различных лигандов с доменами (аллостерическими сайтами) белка, находящегося на внеклеточной поверхности. Связывание этих лигандов предположительно влияет на конформационное изменение общей структуры белка, что в конечном итоге отражается на открывании, частичном открывании, частичном закрывании или закрывании канала.

[0006] Соединения рецепторов НМДА могут проявлять двойное (агонистическое/антагонистическое) действие на рецептор НМДА через аллостерические сайты. Эти соединения обычно называют «частичными агонистами». В присутствии лиганда основного сайта частичный агонист заменяет некоторые из лигандов и за счет этого уменьшает поток Са⁺⁺ через рецептор. В отсутствие лиганда основного сайта или при его пониженной концентрации, частичный агонист действует для увеличения потока Са⁺⁺ через рецепторный канал.

[0007] В данной области сохраняется необходимость в новых и более специфичных/эффективных соединениях, которые способны связывать глицин-связывающий сайт рецепторов НМДА и обеспечивать фармацевтическое преимущество. Кроме того, в области медицины сохраняется необходимость в перорально доставляемых формах таких соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0008] В настоящем документе, по меньшей мере в его части, представлены соединения, которые являются модуляторами НМДА, например, частичными агонистами НМДА. Например, в настоящем документе описаны соединения, представленные формулой:

где

R¹¹, R¹² и R¹³, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-3алкокси и С_1-3алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами);

X¹ представляет собой ОН или NH₂,

X² представляет собой Η или ОН;

и их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и гидраты.

[0009] В некоторых вариантах реализации галоген рассматриваемого соединения может быть независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br, и F. В некоторых случаях X² в представленной выше структуре может быть ОН, а X¹ в представленной выше структуре может быть ΝΗ₂.

[0010] В некоторых случаях каждый из R¹¹, R¹² и R¹³ в представленной выше структуре может быть Н. Альтернативно, R¹¹ и R¹³ в представленной выше структуре может быть Н. R¹² в представленной выше структуре может быть выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С_1-3алкокси и С_1-3алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами). Например, R¹¹ и R¹³ в представленной выше структуре может быть Η, a R¹² в представленной выше структуре может быть выбран из группы, состоящей из F, Br, Cl, СН₃, CF₃ и -ОСН₃.

[0011] В некоторых вариантах реализации рассматриваемое соединение может быть значительно более эффективным при пероральном введении, по сравнению с

[0012] В другом аспекте представлено соединение, представленное структурой:

где:

R¹, R², R³ и R⁴, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена, C₁-С₆алкила или -ОН;

R⁵ представляет собой Η или -СН₂-фенил (где указанный фенил замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-3алкокси и С_1-3алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя галогенами)), при условии, что R⁵ представляет собой -СН₂-фенил, если R₁ и R₃ представляют собой -ОН, a R₂ и R₄ представляют собой метил; и

X выбран из группы, состоящей из OR^x и NR^xR^x, где R^X в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила; его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и гидраты.

[0013] Например, рассматриваемое соединение может быть представлено структурами:

[0014] В других примерах рассматриваемое соединение может быть представлено структурами:

[0015] В настоящем документе представлены также фармацевтически приемлемые композиции, содержащие описанное соединение и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Например, такие композиции могут быть пригодными для перорального введения пациенту. В других вариантах реализации такие композиции могут быть пригодными для инъекции.

[0016] В другом аспекте описан способ лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), шизофрении или беспокойства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение, например, перорально, внутривенно или подкожно, указанному пациенту фармацевтически эффективного количества рассматриваемого соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0017] ФИГУРА 1 иллюстрирует график концентрации СМ-4А в плазме в зависимости от времени после введения дозы.

[0018] ФИГУРА 2 иллюстрирует дозозависимые графики анализа связывания [³Н] МК-801 для оценки агонистических свойств рассматриваемых соединений.

[0019] ФИГУРА 3 иллюстрирует дозозависимые графики анализа связывания [³Н] МК-801 для оценки агонистических свойств рассматриваемых соединений.

[0020] ФИГУРА 4 иллюстрирует дозозависимый график анализа связывания [³Н] МК-801 для оценки агонистических свойств рассматриваемого соединения.

[0021] ФИГУРА 5 иллюстрирует график, изображающий динамику влияния СМ-4А на одиночные спровоцированные коллатералями Шаффера фармакологически выделенные возбуждающие постсинаптические токи (ВПСТ) НМДА, записанные в пирамидальный нейронах СА1.

[0022] ФИГУРА 6 иллюстрирует график, изображающий влияние концентрации СМ-4А на долговременное потенцирование после высокочастотной стимуляции спровоцированных коллатералями Шаффера ВПСТ НМДА, записанных в пирамидальных нейронах СА1.

[0023] ФИГУРА 7 иллюстрирует график, изображающий дозозависимое влияние СМ-4А на долговременную депрессию (ДВД).

[0024] ФИГУРА 8 иллюстрирует диаграмму процентного долговременного потенцирования угла наклона полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (пВПСТ) для рассматриваемых соединений.

[0025] ФИГУРА 9 иллюстрирует график, изображающий среднее время плавания в испытании по Порсолту в зависимости от концентрации СМ-4А.

[0026] ФИГУРА 10 иллюстрирует диаграмму среднего времени плавания в испытании по Порсолту для СМ-4А и СМ-4А в комбинации с антагонистом рецептора АМРА, 2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоил-бензо[f]хиноксалин-2,3-дионом (NBQX).

[0027] ФИГУРЫ 11А-11С иллюстрируют диаграммы, изображающие результаты испытания по Порсолту для рассматриваемых соединений.

[0028] ФИГУРА 12 иллюстрирует диаграмму, изображающую результаты испытания по Порсолту для рассматриваемых соединений через 1 час и через 24 часа.

[0029] ФИГУРА 13 иллюстрирует диаграмму, изображающую результаты испытания гипофагии в непривычных условиях (ГНУ) для СМ-4А.

[0030] ФИГУРЫ 14А и 14В иллюстрируют диаграммы, изображающие результаты испытания ультразвуковой вокализации (УЗВ) крыс для СМ-4А. ФИГУРА 14А представляет количественную оценку положительного эмоционального изучения, а ФИГУРА 14В представляет количественную оценку положительной и отрицательной УЗВ и удовлетворенности.

[0031] ФИГУРА 15 иллюстрирует диаграмму, изображающую результаты теста открытого поля на крысах для СМ-4А.

[0032] ФИГУРА 16 иллюстрирует диаграмму, изображающую результаты теста ускорения вращающегося стержня на крысах для СМ-4А.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0033] Настоящее описание относится, в основном, к соединениям, которые могут модулировать НМДА, например, антагонистам или частичным агонистам НМДА, а также к композициям и/или способам применения описанных соединений.

Определения

[0034] В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, могут быть замещены любым количеством заместителей или функциональных фрагментов. Как правило, термин «замещенный», используемый после термина «необязательно» или без него, а также заместители, содержащиеся в формулах, относятся к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал указанного заместителя.

[0035] В некоторых случаях, если в данной структуре может быть замещено более одного положения более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.

[0036] При использовании в настоящем документе, термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. В некоторых вариантах реализации гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые заполняют валентности этих гетероатомов. Не ограничивающие примеры заместителей включают ацил; алифатический; гетероалифатический; арил; гетероарил; арилалкил; гетероарилалкил; алкокси; циклоалкокси; гетероциклилалкокси; гетероциклилокси; гетероциклилоксиалкил; алкенилокси; алкинилокси; арилокси; гетероалкокси; гетероарилокси; алкилтио; арилтио; гетероарилтио; оксо; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO₂; -N₃; -CN; -SCN; -SRX; -CF₃; -CH₂CF₃; -CHCl₂; -CH₂OH; -CH₂CH₂OH; -CH₂NH₂; -CH₂SO₂CH₃; -OR^x, -C(O)R^x; -CO₂(R^x); -C(O)N(R^x)₂; -C(NR^x)N(R^x)₂; -OC(O)R^x; -OCO₂R^x; -OC(O)N(R^x)₂; -N(R^x)₂; -SOR^x; -S(O)₂R^x; -NR^xC(O)R^x; -NR^xC(O)N(R^x)₂; -NR^xC(O)OR^x; -NR^xC(NR^x)N(R^x)₂; и -C(R^x)₃; при этом R^x в каждом случае независимо включает, но не ограничиваясь этим, водород, галоген, ацил, алифатический, гетероалифатический, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, при этом любой из алифатических, гетероалифатических, арилалкильных или гетероарилалкильных заместителей, описанных выше и в настоящем документе, может быть замещенным или незамещенным, разветвленным или неразветвленным, циклическим или ациклическим, и при этом любой из арильных или гетероарильных заместителей, описанных выше и в настоящем документе, может быть замещенным или незамещенным. Более того, соединения, описанные в настоящем документе, не предполагаются ограниченными каким-либо образом допустимыми заместителями органических соединений. В некоторых вариантах реализации комбинации заместителей и переменных, описанных в настоящем документе, могут быть предпочтительно такими, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин «устойчивые», при использовании в настоящем документе, относится к соединениям, которые обладают достаточной устойчивостью для обеспечения возможности производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть обнаруженными и, предпочтительно, в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, детализированных в настоящем документе.

[0037] Термин «алифатический», при использовании в настоящем документе, включает насыщенные и ненасыщенные прямые (то есть неразветвленные), разветвленные, ациклические, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Специалистам в данной области понятно, что «алифатический» в настоящем документе включает, но не ограничиваясь этим, алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные фрагменты.

[0038] Термины «арил» и «гетероарил», используемые в настоящем документе, относятся к моно- или полициклическим ненасыщенным фрагментам, имеющим, предпочтительно, 3-14 углеродных атомов, каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах реализации «арил» относится к моно- или бициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей одно или два ароматических кольца, включая, но не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и тому подобные. В некоторых вариантах реализации «гетероарил» относится к моно- или бициклической гетероциклической кольцевой системе, имеющей одно или два ароматических кольца, в которых один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S, О и N, а остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и тому подобные.

[0039] Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, такому как прямая или разветвленная группа из 2-12, 2-10 или 2-6 углеродных атомов, упоминаемая в настоящем документе как С₂-С₁₂алкенил, С₂-С₁₀алкенил и С₂-С₆алкенил, соответственно. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваясь этим, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и так далее.

[0040] Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, присоединенной к кислороду (-О-алкил). Иллюстративные алкокси-группы включают, но не ограничиваясь этим, группы с алкильной группой из 1-12, 1-8 или 1-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С_1-12алкокси и С_1-8алкокси и С_1-6алкокси, соответственно. Иллюстративные алкокси-группы включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси и так далее. Точно так же, иллюстративные «алкенокси» группы включают, но не ограничиваясь этим, винилокси, аллилокси, бутенокси и так далее.

[0041] Термин «алкоксикарбонил», используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкильной группе, присоединенной к кислороду, присоединенному к карбонильной группе (алкил-О-С(О)-). Иллюстративные алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, алкоксикарбонильные группы из 1-6 углеродных атомов, упоминаемые в настоящем документе как С_1-6алкоксикарбонил. Иллюстративные алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и так далее.

[0042] Термин «алкинилокси», используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкинильной группе, присоединенной к кислороду (алкинил-О)). Иллюстративные алкинилокси-группы включают, но не ограничиваясь этим, пропинилокси.

[0043] Термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду, например, такому как прямая или разветвленная группа из 1-6, 1-4 или 1-3 углеродных атомов, упоминаемая в настоящем документе как C₁-С₆алкил, С₁-С₄алкил и C₁-С₃алкил, соответственно. Иллюстративные алкильные группы включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и так далее.

[0044] Термин «алкилкарбонил», используемый в настоящем документе, относится к прямой или разветвленной алкильной группе, присоединенной к карбонильной группе (алкил-С(О)-). Иллюстративные алкил карбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, алкилкарбонильные группы из 1-6 атомов, упоминаемые в настоящем документе как С₁-С₆алкилкарбонильные группы. Иллюстративные алкилкарбонильные группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, пропаноил, изопропаноил, бутаноил и так далее.

[0045] Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, такому как прямая или разветвленная группа из 2-6 или 3-6 углеродных атомов, упоминаемая в настоящем документе как С_2-6алкинил и С_3-6алкинил, соответственно. Иллюстративные алкиниловые группы включают, но не ограничиваясь этим, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил и так далее.

[0046] Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть необязательно замещены, если не указано иное, одной или более группами, выбранными из алкокси, алкила, циклоалкила, амино, галогена и -С(O)алкила. В некоторых вариантах реализации алкильные, алкенильные и алкинильные группы не замещены, то есть они являются незамещенными.

[0047] Термин «амид» или «амидо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу формы -R^aC(O)N(R^b)-, -R^aC(O)N(R^b)R^c- или -C(O)NR^bR^c, где R^a, R^b и R^c, каждый независимо, выбраны из алкокси, алкила, алкенила, алкинила, амида, амино, арила, арилалкила, карбамата, циклоалкила, сложного эфира, простого эфира, формила, галогена, галоалкила, гетероарила, гетероциклила, водорода, гидроксила, кетона и нитро. Амид может быть присоединен к другой группе через углерод, азот, R^b, R^c или R^a. Амид также может быть циклическим, например, R^b и R^c, R^a и R^b или R^a и R^c могут быть соединены с образованием 3-12-членного кольца, такого как 3-10-членное кольцо или 5-6-членное кольцо. Термин «карбоксамидо» относится к структуре -С(O)NR^bR^c.

[0048] Термин «амин» или «амино», используемый в настоящем документе, относится к радикалу формы -NR^dR^e, где R^d и R^e независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, циклоалкила, галоалкила, гетероарила и гетероциклила. «Амино» также может быть циклическим, например, R^d и R^e соединены вместе с N с образованием 3-12-членного кольца, например, морфолино или пиперидинила. Термин «амино» включает также соответствующую четвертичную аммониевую соль любой аминогруппы, например, -[N(R^d)(R^e)(R^f)]+. Иллюстративные аминогруппы включают аминоалкильные группы, в которых по меньшей мере один из R^d, R^e или R^f представляет собой алкильную группу. В некоторых вариантах реализации R^d и R^e представляют собой водород или алкил.

[0049] Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к моноциклической насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной группе, например, из 3-6 или 4-6 углеродных атомов, упоминаемой в настоящем документе, например, как С_3-6циклоалкил или С_4-6циклоалкил, и полученной из циклоалкана. Иллюстративные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваясь этим, циклогексил, циклогексенил, циклопентил, циклобутил или циклопропил.

[0050] Термины «гало» или «галоген», или «Hal», используемые в настоящем документе, относятся к F,Cl, Br или I. Термин «галоалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена.

[0051] Термины «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» известны в данной области и относятся к насыщенным или частично ненасыщенным 3-10-членным кольцевым структурам, альтернативно, - к 3-7-членным кольцам, кольцевые структуры которых содержат от одного до четырех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Гетероциклы также могут быть моно-, би- или иными полициклическими кольцевыми системами. Гетероцикл может быть конденсирован с одним или более арильными, частично ненасыщенными или насыщенными кольцами. Гетероциклильные группы включают, например, биотинил, хроменил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, гомопиперидинил, имидазолидинил, изохинолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксоланил, оксазолидинил, феноксатенил, пиперазинил, пиперидинил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидин-2-онил, пирролинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолил, тиазолидинил, тиоланил, тиоморфолинил, тиопиранил, ксантенил, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и тому подобные. Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях заместителями, такими как алканоил, алкокси, алкил, алкенил, алкинил, амидо, амидино, амино, арил, арилалкил, азидо, карбамат, карбонат, карбокси, циано, циклоалкил, сложный эфир, простой эфир, формил, галоген, галоалкил, гетероарил, гетероциклил, гидроксил, имино, кетон, нитро, фосфат, фосфонато, фосфинато, сульфат, сульфид, сульфонамидо, сульфонил и тиокарбонил. В некоторых вариантах реализации гетероциклическая группа не замещена, то есть гетероциклическая группа является незамещенной.

[0052] Термин «гетероциклилалкокси», используемый в настоящем документе, относится к группе гетероциклил-алкил-О-.

[0053] Термин «гетероциклилокси» относится к группе гетероциклил-О-.

[0054] Термин «гетероциклилоксиалкил» относится к группе гетероциклил-О-алкил.

[0055] Термины «гидрокси» и «гидроксил», используемые в настоящем документе, относятся к радикалу -ОН.

[0056] Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =O.

[0057] «Фармацевтически или фармакологически приемлемый» включает молекулярные вещества и композиции, которые не вызывают побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному или человеку, в зависимости от конкретного случая. Для введения человеку, препараты должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, обязательным по нормативам Отдела биологических веществ Управления США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).

[0058] При использовании в настоящем описании, термин «частичный агонист рецептора НМДА» определяется как соединение, которое способно связываться с глицин-связывающим сайтом рецептора НМДА; при низких концентрациях агонист рецептора НМДА действует, в основном, как агонист, а при высоких концентрациях он действует, в основном, как антагонист. Эти концентрации определяют экспериментально для всех и каждого «частичного агониста».

[0059] При использовании в настоящем документе, «фармацевтически приемлемый носитель» или «вспомогательное вещество» включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические средства и агенты замедления абсорбции, и тому подобные, которые являются физиологически совместимыми. В одном из вариантов реализации носитель пригоден для парентерального введения. Альтернативно, носитель может быть пригодным для внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, сублингвального или перорального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии, а также стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед применением. Использование такой среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев несовместимости какой-либо стандартной среды или агента с активным компонентом, их использование предусмотрено в фармацевтических композициях настоящего изобретения. В состав композиций также могут быть введены дополнительные активные соединения.

[0060] Термин «фармацевтически приемлемая соль(-и)», используемый в настоящем документе, относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, используемых в композициях настоящего изобретения. Соединения, входящие в состав композиций настоящего изобретения, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий ряд солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь этим, малатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Соединения, входящие в композиции настоящего изобретения, которые содержат амино-фрагмент, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, помимо кислот, упомянутых выше. Соединения, входящие в композиции настоящего изобретения, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

[0061] Соединения настоящего описания могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Термин «стереоизомеры», используемый в настоящем документе, состоит из всех геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Эти соединения могут быть обозначены символами «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены в номенклатуре «(±)», но специалистам в данной области понятно, что структура может неявно обозначать хиральный центр.

[0062] Отдельные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут быть получены синтетически из имеющихся в продаже исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или получением рацемических смесей с последующими способами разделения, хорошо известными специалистам в данной области. Эти способы разделения представлены на примере (1) присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделения полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией, и отделения оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образования соли с использованием оптически активного разделительного агента, или (3) прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Стереоизомерные смеси также могут быть разделены на их составляющие стереоизомеры с помощью хорошо известных способов, таких как хирально-фазовая газовая хроматография, хирально-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде комплекса хиральной соли или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоизомеры также могут быть получены из стереомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов по общеизвестным способам асимметричного синтеза.

[0063] В соединениях настоящего изобретения также могут существовать геометрические изомеры. Символ обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в настоящем документе. Настоящее изобретение охватывает различные геометрические изомеры и их смеси, образующиеся в результате расположения заместителей вокруг двойной углерод-углеродной связи или расположения заместителей относительно карбоциклического кольца. Заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи обозначают как существующие в «Ζ» или «E» конфигурации, при этом термины «Ζ» и «E» используют в соответствии с правилами ИЮПАК. Если не указано иное, то структуры, изображающие двойную связь, охватывают оба изомера «Ζ» и «E».

[0064] Альтернативно, заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи могут быть упомянуты как «цис» или «транс», при этом «цис» представляет собой заместители с одной стороны двойной связи, а «транс» представляет собой заместители с противоположных сторон двойной связи. Расположение заместителей относительно карбоциклического кольца обозначают как «цис» или «транс». Термин «цис» представляет заместители с одной и той же стороны плоскости кольца, а термин «транс» представляет заместители с противоположных сторон плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены с одной или с противоположных сторон плоскости кольца, обозначают как «цис/транс».

[0065] Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в сольватированных, а также в не сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные, и подразумевается, что настоящее изобретение включает и сольватированные, и не сольватированные формы. В одном из вариантов реализации соединение является аморфным. В одном из вариантов реализации, соединение представляет собой полиморф. В другом варианте реализации соединение находится в кристаллической форме.

[0066] Настоящее изобретение охватывает также меченные изотопами соединения настоящего изобретения, которые идентичны соединениям, упомянутым в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[0067] Некоторые описанные соединения с изотопной меткой (например, соединения, меченные ³Н и ¹⁴С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы трития (то есть ³Н) и углерода-14 (то есть ¹⁴С), являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (то есть Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых дозировок), и поэтому может быть предпочтительна в некоторых условиях. Соединения настоящего изобретения с изотопной меткой могут быть получены, в основном, по таким же способам, как описаны, например, в Примерах, представленных в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.

[0068] При использовании в настоящем описании, «НМДА» определяют как N-метил-d-аспартат.

[0069] В настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, видимый для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. Соединения настоящего изобретения вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболевания. Альтернативно, терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, необходимое для достижения заданного терапевтического и/или профилактического эффекта, такое как количество, которое приводит к определенному результату, или количество, которое необходимо для достижения максимального улучшения поведения (например, обучаемости), физиологического ответа (например, индукции ДВП) или подавления невропатической боли.

Соединения

[0070] Оп