Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний

Селективные к bcl-2 агенты, вызывающие апоптоз, для лечения рака и иммунных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В данной заявке заявлен приоритет по предварительной заявке Соединенных Штатов № 61/120275, поданной 5 декабря 2008 года, и предварительной заявке Соединенных Штатов № 61/181180, поданной 26 мая 2009 года, которые включены в настоящее описание ссылкой во всей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют активность антиапоптотических белков семейства Bcl-2, к композициям, содержащим данные соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

Уровень техники

Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с рядом заболеваний и исследуются в качестве возможных мишеней для терапевтических лекарственных средств. Данные мишени для интервенционного терапевтического лечения включают, например, белки Bcl-2, Bcl-X_L и Bcl-w семейства Bcl-2. Недавно в поданных от лица заявителя РСТ/US/2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и РСТ/US/2004/367911, опубликованной как WO 2005/049594, сообщалось об ингибиторах белков семейства Bcl-2. Несмотря на то что в данной области техники известны ингибиторы, обладающие высокой степенью связывания с белком-мишенью, способность соединения к связыванию является лишь одним из множества параметров, которые необходимо рассматривать. Одна из задач заключается в получении соединений, предпочтительно связывающихся, то есть селективных по отношению к одному белку по сравнению с другим белком. Известно, что для проявления данной селективности соединение должно не только проявлять высокое сродство к связыванию с конкретным белком, но также иметь более низкое сродство к связыванию с другими белками.

Типичной мерой сродства к связыванию ингибитора антиапоптотического белка является равновесие между процессами связывания и диссоциации между белком и ингибитором (K_i). Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/низкомолекулярное соединение, где низкомолекулярное соединение ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, большое значение K_i указывает на низкое сродство к связыванию, а небольшое значение K_i указывает на высокое сродство к связыванию.

Типичной мерой клеточной активности ингибитора антиапоптотического белка является концентрация, вызывающая 50% клеточный эффект (ЕС₅₀).

Соответственно, авторами изобретения найдено, что хотя соединения, которые известны в данной области техники, используются для лечения различных видов рака и иммунных заболеваний, они неселективны по отношению к антиапоптотическим белкам Bcl-2 по сравнению с антиапоптотическими белками Bcl-X_L и, таким образом, приводят к большей вероятности побочных эффектов, характеризуемых ингибированием антиапоптотических белков Bcl-X_L, таких, как тромбоцитопения.

Таким образом, данное изобретение включает ряд соединений, проявляющих неожиданные свойства относительно своей селективности к связыванию и ингибированию активности антиапоптотического белка Bcl-2 по сравнению с антиапоптотическим белком Bcl-X_L, которое значительно больше, чем селективность к связыванию и ингибирования в случае соединений, представленных в РСТ/US/2004/36770 и РСТ/US/2004/367911.

Сущность изобретения

Следовательно, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые применимы в качестве селективных ингибиторов одного или более членов семейства антиапоптотических белков, соединениям, имеющим формулу (I)

где А¹ является N или С(А²);

один, или два, или три, или каждый из А², В¹, D¹ и E¹ независимо выбраны из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

или

В¹ и Y¹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют имидазол или триазол; и

один, или два, или каждый из А², D¹ и E¹ независимо выбраны из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-алкенил или С₃-С₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой С₂-С₅-спироалкил, каждый из которых не замещен или замещен ОН, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или вместе с N, с которым они связаны, образуют R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит СН₂ фрагмент, незамененный или замененный на О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^8A;

R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил или С₄-С₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил или С₄-С₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z¹ представляет собой R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен R²⁸, R²⁹ или R³⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R²⁶ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном или гетероареном;

R²⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^28A; R^28A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ представляет собой гетероарил или R^29A; R^29A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³¹ и R^31A независимо представляют собой F, Cl, Br или алкил или взяты вместе и образуют С₂-С₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с арилом, гетероарилом или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который не замещен или замещен R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил или С₄-С₈-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой С₃-С₉-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные R²⁶ и R²⁷, дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя независимо выбранными из R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A или NHR^50A;

R^50A представляет собой R^51A, R^52A, R^53A или R^54A;

R^51A представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51AA,

где R^51AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R^52A представляет собой гетероарил;

R^53A представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53AA,

где R^53AA представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R^54A представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R^55AA, OR^55AA, SR^55AA, S(O)R^55AA, SO₂R^55AA, NHR^55AA, N(R^55AA)₂, С(O)R^55AA, C(O)NH₂, C(O)NHR^55AA, NHC(О)R^55AA, NHSO₂R^55AA, NHC(О)OR^55AA, SO₂NH₂, SO₂NHR^55AA, SO₂N(R^55AA)₂, NHC(О)NH₂, NHC(О)NHR^55AA, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^55AA представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероарил или R^56A;

R^56A представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N;

где фрагменты, представленные R², R³, R⁴, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³⁴, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, С(O)R⁵⁰, СО(O)R⁵⁰, ОС(O)R⁵⁰, ОС(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^53B,

где R^53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, С(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(О)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(О)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(О)NH₂, NHC(О)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁵ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R⁵⁶,

где алкил, алкенил, алкинил не замещены или замещены ОСН₃; и

R⁵⁶ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N.

Другой вариант осуществления данного изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам или солям пролекарств, которые применимы в качестве селективных ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, соединениям, имеющим формулу (II)

где

R¹⁰⁰ такой, как описано в случае заместителей при R²⁶;

n равно 0, 1, 2 или 3;

А¹ является N или С(А²);

один, или два, или три, или каждый из А², В¹, D¹ и E¹ независимо выбраны из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ представляет собой H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷;

или

В¹ и Y¹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют имидазол или триазол; и

один или два или каждый из А², D¹ и E¹ независимо выбраны из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ представляет собой R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A представляет собой С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-алкенил или С₃-С₆-алкинил;

R² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^2A; R^2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^4A; R^4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ представляет собой С₂-С₅-спироалкил, каждый из которых не замещен или замещен ОН, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B представляют собой независимо выбранный алкил или вместе с N, с которым они связаны, образуют R^6C;

R^6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых содержит СН₂ фрагмент, незамененный или замененный на О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ представляет собой R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^8A;

R^8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^9A; R^9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил или С₄-С₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^10A; R^10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² представляет собой R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^13A; R^13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ представляет собой гетероарил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^14A; R^14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^15A; R^15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ представляет собой R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^18A; R^18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^19A; R^19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил или С₄-С₁₀-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^20A; R^20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R²² представляет собой R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^23A; R^23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^24A; R^24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^25A; R^25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^30A; R^30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R³¹ и R^31A независимо представляют собой F, Cl, Br или алкил или взяты вместе и образуют С₂-С₅-спироалкил;

R³² представляет собой R³³, C(O)R³³ или C(O)OR³³;

R³³ представляет собой R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с арилом, гетероарилом или R^34A; R^34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ представляет собой алкил, который не замещен или замещен R³⁶;

R³⁶ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^36A; R^36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ представляет собой R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^38A; R^38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^39A; R^39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ представляет собой С₃-С₈-циклоалкил или С₄-С₈-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^40A; R^40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ представляет собой R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^42A; R^42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^43A; R^43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ представляет собой С₃-С₉-циклоалкил или С₄-С₇-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^44A; R^44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых не замещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ представляет собой R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^47A; R^47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ представляет собой гетероарил или R^48A; R^48A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоалкенил, каждый из которых содержит один или два СН₂ фрагмента, незамененных или замененных на независимо выбранный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН фрагмента, незамененных или замененных на N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^49A; R^49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где фрагменты, представленные R², R³, R⁴, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³⁴, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, С(O)R⁵⁰, СО(O)R⁵⁰, ОС(O)R⁵⁰, ОС(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ представляет собой R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с ареном, гетероареном или R^51B; R^51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² представляет собой гетероарил;

R⁵³ представляет собой С₃-С₆-циклоалкил или С₄-С₆-циклоа