Способ лечения

Способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют EZH2/EZH1, и их применению для лечения воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками.

Уровень техники настоящего изобретения

Посттрансляционные модификации белков играют важную роль в регуляции передачи сигналов от рецепторов, ремодулировании хроматина и генной транскрипции. Данные модификации включают ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование. EZH (усилитель zeste гомолога) 1 и 2 представляют собой каталитические субъединицы поликомб репрессорного комплекса 2 (PRC2) и обладают метилтрансферазной активностью, которая может катализировать метилирование лизиновых аминокислот (Margueron R, Reinberg D: The Polycomb complex PRC2 and its mark in life. Nature. 2011 Jan 20;469 (7330):343-9).

EZH1 и EZH2 играют важную роль в эпигенетическом длительном «сайленс» генной экспрессии ди- или триметилированием лизина 27 гистона H3 (H3K27me2/3). Гистон H3 представляет собой один из пяти основных гистоновых белков, являющихся частью структуры хроматина в эукариотических клетках. Хроматин представляет собой сложную комбинацию ДНК и белков, которые образует хроматин. Его обнаруживают внутри ядра эукариотических клеток и подразделяют на гетерохроматин (конденсированный) и эухроматин (деспирализованный). Основными структурными элементами хроматина являются нуклеосомы, каждая из которых состоит из 146 пар оснований ДНК, обвивающих гистоновый октамер, который состоит из 2 копий каждого из H2A, H2B, H3 и H4. Функции хроматина заключаются в упаковке ДНК в меньшем объеме, соответствующем клетке, уплотнении ДНК, обеспечивая митоз и мейоз, и он служит в качестве механизма контроля генной экспрессии и ДНК репликации. Хроматиновую структуру контролирует серия посттрансляционных модификаций гистоновых белков, в частности гистонов H3 и H4, и чаще всего в "гистоновых хвостах", которые выступают за границы основной хроматиновой структуры. Связывание ферментов и белков-адапторов с посттрансляционной модификацией в гистоновых хвостах регулирует хроматиновую динамику и генную экспрессию. Считают, что H3K27me3 подавляет генную экспрессию рекрутингом гистоновых деацетилаз к модифицированным нуклеосомам и блокировкой транскрипционной элонгации полимеразой II. Таким образом, ингибирование ферментативной активности EZH1 и EZH2 может приводить в результате к уменьшению H3K27me3 и активации целевых генов.

В добавление к его ядерной функции при модификации гистона H3 EZH2 вовлечен в регуляцию передачи сигнала, которая ведет к полимеризации актина в цитоплазме клеток (Su IH, Dobenecker MW, Dickinson E, Oser M, Basavaraj A, Marqueron R, Viale A, Reinberg D, Wiilfing C, Tarakhovsky A: Polycomb group protein ezh2 controls actin polymerization and cell signaling. Cell. 2005 May 6;121(3):425-36). Реорганизация актинового цитоскелета критически способствует T-клеточной реакции облегчением взаимодействия T-клеток с антиген представляющими клетками или клетками-мишенями. Кроме того, ремоделирование актина играет важную роль в миграции и подвижности T-клеток в процессе их притока в области воспаления. Обнаружено, что часть EZH2 белка локализована в цитоплазме T-клеток и взаимодействует с малой ГТФазной VAV1, которая участвует в ремоделировании актина. Генетическое выключение EZH2 приводило в результате к нарушенной полимеризации актина в T-клетках, активированных Т-клеточными рецепторами, или на границе раздела T-клетка - представляющая антиген клетка. Более того, полимеризация актина, вызванная EZH2 сверхэкспрессией, зависела от метилтрансферазной активности EZH2. Пролиферация T-клеток в ответ на TCR также нарушалась в отсутствии EZH2. Таким образом, ингибирование EZH1 и/или EZH2 может подавлять активность T-клеток.

Зрелые T-клетки реагируют на пептидные антигены в присутствии подходящего дополнительного стимулирования представляющими антиген клетками. Они обладают способностью отличать свое и чужое как следствие отбора ТКР репертуара, специфичного для чужеродных антигенов в тимусе, индукции толерантности собственных активированных T-клеточных клонов на периферии и контролировать T-клеточную активацию собственным антигеном регуляторными T-клетками. T-клетки обеспечивают защиту от различных классов патогенов регулированием различных типов адаптивных иммунных ответов, как следствие экспрессии различных наборов цитокинов и других растворимых и связанных с клеткой продуктов. Кроме того, они действуют как принципиальные амплификаторы и стимуляторы подходящих воспалительных и эффекторных реакций в клетках врожденной иммунной системы и неиммунных клетках. Тогда как данные согласованные иммунные реакции могут обеспечивать мощную защиту от патогенов, они могут также приводить к воспалению, связанному с нежелательными иммунными реакциями против своих антигенов и экзогенных антигенов и симбиотических микроорганизмов, а также сопутствующему повреждению хозяина в качестве побочного эффекта иммунных реакций против патогенов. CD8 T-клетки могут разрушать клетки, содержащие внутриклеточные патогены, но могут также способствовать повреждению тканей и секретировать провоспалительные цитокины, например, TNF и IFNg. CD4 T-клетки могут обладать различными функциями при воспалении, в зависимости от их профилей экспрессии специфических цитокинов. CD4⁺ Th1 клетки являются важными для выведения внутриклеточных патогенов, но также играют критическую роль при воспалении в силу экспрессии TNF и IFNg. Также было показано, что экспрессирующие IL-17 CD4⁺ Th17 клетки, которые опосредуют нейтрофилию и ремоделирование и восстановление ткани, участвуют во многих воспалительных заболеваниях. CD4⁺ Th2 клетки участвуют в аллергической реакции за счет экспрессии IL-13, IL-5 и IL-4, которые опосредуют гиперреактивность дыхательных путей, рекрутинг эозинофилов и IgE продуцирование. Таким образом, активацию T-клеток считают центральной для многих воспалительных иммунных заболеваний. Соответственно, соединения, которые ингибируют EZH1 и/или EZH2 активность и подавляют активацию T-клеток, могли бы быть пригодны для лечения воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками.

Об ингибиторах EZH1/EZH2, которые являются пригодными для лечения, сообщается в PCT заявках PCT/US2011/035336, PCT/US2011/035340 и PCT/US2011/035344.

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками, или аллергических заболеваний, опосредованных T-клетками, который включает введение нуждающемуся в лечении человеку эффективного количества соединения, которое ингибирует EZH2 и/или EZH1, или его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которое ингибирует EZH2 и/или EZH1, для применения в лечении воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками, или аллергических заболеваний, опосредованных T-клетками.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которое ингибирует EZH2 и/или EZH1, в получении лекарственного средства для лечения воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками, или аллергических заболеваний, опосредованных T-клетками.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: EZH₁/EZh₂ ингибиторы нарушают CD4⁺ T-клеточную пролиферацию, вызванную T-клеточными рецепторами. Коэффициент деления рассчитывали CFSE флуоресценцией на 6 день после стимулирования 10 мкг/мл αCD3 + 2 мкг/мл αCD28. Данные представлены в виде среднего ± среднеквадратичная ошибка среднего, n=4.

Фигура 2: EZH₁/EZH₂ ингибиторы нарушают продуцирование эффекторных цитокинов, вызванный T-клеточными рецепторами, в CD4⁺ T-клетках. Продуцирование цитокинов измеряли через 72 часа после стимулирования 10 мкг/мл αCD3 + 2 мкг/мл αCD28. Данные представлены в виде среднего ± среднеквадратичная ошибка среднего, n=4.

Фигура 3: EZH₁/EZH₂ ингибиторы нарушают IL-2 продуцирование, вызванное T-клеточными рецепторами, в CD4⁺ T-клетках. IL-2 продуцирование измеряли через 18 часов после стимулирования 10 мкг/мл αCD3 + 2 мкг/мл αCD28. Данные представлены в виде среднего ± среднеквадратичная ошибка среднего, n=4.

Таблица 1: EZH₁/EZH₂ ингибиторы нарушают продуцирование эффекторных цитокинов, вызванное T-клеточными рецепторами, в CD4⁺ T-клетках. Продуцирование цитокинов измеряли через 72 часа после стимулирования 10 мкг/мл αCD3 + 2 мкг/мл αCD28. Данные представлены в виде pIC₅₀ ± средняя квадратичная ошибка среднего; n=4.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных иммунных заболеваний, опосредованных T-клетками, как описано выше.

Настоящее изобретение относится к способу лечения аллергических заболеваний, опосредованных T-клетками, как описано выше.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного иммунного заболевания, опосредованного T-клетками, или аллергических заболеваний, опосредованных T-клетками, который включает введение нуждающемуся в лечении человеку эффективного количества соединения формулы (I)

,

где

X и Z выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, незамещенного или замещенного (C₃-C₈)циклоалкила, незамещенного или замещенного (C₃-C₈)циклоалкил-(C₁-C₈)алкила или -(C₂-C₈)алкенила, незамещенного или замещенного (C₅-C₈)циклоалкенила, незамещенного или замещенного (C₅-C₈)циклоалкенил-(C₁-C₈)алкила или -(C₂-C₈)алкенила, (C₆-C₁₀)бициклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкил-(C₁-C₈)алкила или -(C₂-C₈)алкенила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного арил-(C₁ C₈)алкила или -(C₂-C₈)алкенила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил(C₁-C₈)алкила или -(C₂-C₈)алкенила, галогена, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)OR^a, -OR^a, -OC(O)R^a и -OC(O)NR^aR^b;

Y представляет собой H или галоген;

R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, незамещенный или замещенный (C₃-C₈)циклоалкил, незамещенный или замещенный (C₃-C₈)циклоалкил-(C₁-C₈)алкил или -(C₂-C₈)алкенил, незамещенный или замещенный (C₅-C₈)циклоалкенил, незамещенный или замещенный (C₅-C₈)циклоалкенил-(C₁-C₈)алкил или -(C₂-C₈)алкенил, незамещенный или замещенный (C₆-C₁₀)бициклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил или -(C₂-C₈)алкенил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил-(C₁-C₈)алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный арил-(C₁-C₈)алкил или -(C₂-C₈)алкенил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенный или замещенный гетероарил-(C₁-C₈)алкил или -(C₂-C₈)алкенил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b;

R² представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, трифторметил, алкокси или галоген, в которых указанный (C₁-C₈)алкил может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из: амино и (C₁-C₃)алкиламино;

R⁷ представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или алкокси;

R³ представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, циано, трифторметил, -NR^aR^b или галоген;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C₁-C₈)алкила, (C₂-C₈)алкенила, -B(OH)₂, замещенного или незамещенного (C₂-C₈)алкинила, незамещенного или замещенного (C₃-C₈)циклоалкила, незамещенного или замещенного (C₃-C₈)циклоалкил-(C₁-C₈)алкила, незамещенного или замещенного (C₅-C₈)циклоалкенила, незамещенного или замещенного (C₅-C₈)циклоалкенил-(C₁-C₈)алкила, (C₆-C₁₀)бициклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкил-(C₁-C₈)алкила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного арил-(C₁-C₈)алкила, незамещенного или замещенного гетероарила, незамещенного или замещенного гетероарил-(C₁-C₈)алкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)OR^a, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b;

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₂-C₈)алкенильная, (C₂-C₈)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -O(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, -S(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, -(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, (C₁-C₈)алкилгетероциклоалкила, (C₃-C₈)циклоалкилгетероциклоалкила, галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-C₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С₁-C₄)алкила и гетероарил(С₁-C₄)алкила;

где любая арильная или гетероарильная группа указанного арила, гетероарила, арил(С₁-C₄)алкила или гетероарил(С₁-C₄)алкила необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (C₁-C₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(О)R^a и -OC(O)NR^aR^b;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₅-C₈)циклоалкенил, (C₆-C₁₀)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, где указанная (C₁-C₈)алкильная, (C₂-C₈)алкенильная, (C₂-C₈)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄)алкила, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкила, -CON((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила), -SO₂(С₁-C₄)алкила, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄)алкила или -SO₂N((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила);

каждый R^c независимо представляет собой (C₁-C₄)алкиламино, -NR^aSO₂R^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aR^b или -CO₂R^a;

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 5-8 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-C₄)алкила, (С₁-C₄)галогеналкила, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино, гидроксила, оксо, (C₁-C₄)алкокси и (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 6- - 10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильныи, арильным или гетероарильным кольцом;

или его соли.

Настоящее изобретение также относится к вышеуказанному способу, где соединение формулы (I) дополнительно определяют в одной из подгрупп ниже:

Подгруппа (I)(A)

X и Z выбраны из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -NR^aR^b и -OR^a;

Y представляет собой H или F;

R¹ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R² представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, трифторметил, алкокси или галоген, в которых указанный (C₁-C₈)алкил может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из: амино и (C₁-C₃)алкиламино;

R⁷ представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или алкокси;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₈)алкила, циано, трифторметила, -NR^aR^b и галогена;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, трифторметила, амино, (C₁-C₈)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, арила, гетероарила, ациламино, (C₂-C₈)алкинила, арилалкинила, гетероарилалкинила, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b и -NR^aSO₂R^b;

Где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная, (C₂-C₈)алкинильная, арилалкинильная, гетероарилалкинильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -O(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, -S(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, -(C₁-C₆)алкил(R^c)_1-2, (C₁-C₈)алкилгетероциклоалкила, (C₃-C₈)циклоалкил-гетероциклоалкила, галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-C₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(С₁-C₄)алкила и гетероарил(С₁-С₄)алкила;

каждый R^c независимо представляет собой (С₁-C₄)алкиламино, -NR^aSO₂R^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aR^b или -CO₂R^a;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₅-C₈)циклоалкенил, (C₆-C₁₀)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, где указанная (C₁-C₈)алкильная, (C₂-C₈)алкенильная, (C₂-C₈)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄)алкила, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкила, -CON((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила), -SO₂(C₁-C₄)алкила, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄)алкила и -SO₂N((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила);

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 5-8 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)галогеналкила, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино, гидроксила, оксо, (C₁-C₄)алкокси и (C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкила, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 6- - 10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Арильная или гетероарильная группа в данной конкретной подгруппе A выбрана независимо из группы, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, бензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, фенила, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тетразина, хинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина и нафтиридина или других арильных или гетероарильных групп, следующих далее:

,

где в (1),

A представляет собой O, NH, или S; B представляет собой CH или N, и C представляет собой водород или C₁-C₈ алкил; или

,

где в (2),

D представляет собой N или C, необязательно замещенный водородом или C₁-C₈ алкилом; или

,

где в (3),

E представляет собой NH или CH₂; F представляет собой O или CO; и G представляет собой NH или CH₂; или

,

где в (4),

J представляет собой O, S или CO; или

,

где в (5),

Q представляет собой CH или N;

M представляет собой CH или N; и

L/(5) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -OR^a, где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-C₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b; где R^a и R^b определяют как выше; или

,

где в 6,

L/(6) представляет собой NH или CH₂; или

,

где в 7,

M/(7) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, гетероциклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -OR^a,

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная, гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-С₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b; где R^a и R^b определяют как выше; или

,

где в (8),

P представляет собой CH₂, NH, O, или S; Q/(8) представляет собой CH или N; и n равно 0-2; или

,

где в (9),

S/(9) и T(9) представляет собой C, или S/(9) представляет собой C, и T(9) представляет собой N, или S/(9) представляет собой N, и T/(9) представляет собой C;

R представляет собой водород, амино, метил, трифторметил, галоген;

U представляет собой водород, галоген, амино, циано, нитро, трифторметил, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -OR^a, 4-(1H-пиразол-4-ил),

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-С₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b;

где R^a и R^b определяют как выше.

Подгруппа (I)(B)

X и Z выбраны независимо из группы, состоящей из (C₁-C₈)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -NR^aR^b и -OR^a;

Y представляет собой H;

R¹ представляет собой (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил или гетероциклоалкил;

R² представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или галоген, в которых указанный (C₁-C₃)алкил может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из: амино и (C₁-C₃)алкиламино;

R⁷ представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или алкокси;

R³ представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил или галоген;

R⁶ представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, амино, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, арил, гетероарил, ациламино, (C₂-C₈)алкинил, арилалкинил, гетероарилалкинил, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b или -NR^aSO₂R^b;

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная, (C₂-C₈)алкинильная, арилалкинильная, гетероарилалкинильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (C₁-C₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил(C₁-C₄)алкила и гетероарил(С₁-C₄)алкила; каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₅-C₈)циклоалкенил, (C₆-C₁₀)бициклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, где указанная (C₁-C₈)алкильная, (C₂-C₈)алкенильная, (C₂-C₈)алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, амино, (C₁-C₄)алкиламино, ((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкил)амино, -CO₂H, -CO₂(С₁-C₄)алкила, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкила, -CON((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила), -SO₂(С₁-C₄)алкила, -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄)алкила и -SO₂N((C₁-C₄)алкил)((C₁-C₄)алкила);

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 5-8 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)галогеналкила, амино, (С₁-С₄)алкиламино, ((С₁-С₄)алкил)((С₁-С₄)алкил)амино, гидроксила, оксо, (С₁-С₄)алкокси и (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкила, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;

или R^a и R^b, взятые вместе с азотом, с котором они соединены, представляют собой 6- 10-членную мостиковую бициклическую кольцевую систему, необязательно конденсированную с (C₃-C₈)циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом. Арил и гетероарил в данном определении выбраны из группы, состоящей из фурана, тиофена, пиррола, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, бензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, фенила, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, тетразина, хинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина и нафтиридина или соединения или другой арильной или гетероарильной группы, следующего типа:

,

где в (1),

A представляет собой O, NH, или S; B представляет собой CH или N, и C представляет собой водород или C₁-C₈ алкил; или

,

где в (2),

D представляет собой N или C, необязательно замещенный водородом или С₁-C₈ алкилом; или

,

где в (3),

E представляет собой NH или CH₂; F представляет собой O или CO; и G представляет собой NH или CH₂; или

,

где в (4),

J представляет собой O, S или CO; или

,

где в (5),

Q представляет собой CH или N; M представляет собой CH или N; и

L/(5) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -OR^a, где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-С₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b,

где R^a и R^b определяют как выше; или

,

где в 6,

L/(6) представляет собой NH или CH₂; или

,

где в 7,

M/(7) представляет собой водород, галоген, амино, циано, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, гетероциклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -CONR^aNR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -NR^aNR^aC(O)NR^aR^b, -OR^a,

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная, гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-С₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b; где R^a и R^b определяют как выше; или

,

где в (8),

P представляет собой CH₂, NH, O, или S; Q/(8) представляет собой CH или N; и n равно 0-2; или

,

где в (9),

S/(9) и T(9) представляет собой C, или S/(9) представляет собой C, и T(9) представляет собой N, или S/(9) представляет собой N, и T/(9) представляет собой C;

R представляет собой водород, амино, метил, трифторметил, галоген;

U представляет собой водород, галоген, амино, циано, нитро, трифторметил, (C₁-C₈)алкил, (C₃-C₈)циклоалкил, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -NR^aNR^aR^b, -NR^aNR^aC(O)R^b, -OR^a, 4-(1H-пиразол-4-ил),

где любая (C₁-C₈)алкильная, (C₃-C₈)циклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила, (C₅-C₈)циклоалкенила, (С₁-С₆)галогеналкила, циано, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, нитро, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^a, -NR^aSO₂R^b, -NR^aSO₂NR^aR^b, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, где R^a и R^b определяют как выше.

Подгруппа (I)(C)

X представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, трифторметил, тетрагидропиран, гидроксиметил, метоксиметил или бензил;

Y представляет собой H;

Z представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил или бензил;

R¹ представляет собой изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, (1-метилэтил)циклопропил, 1,1-диоксо-тетрагидротиофен-3-ил, 1-Me-пиперидин-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, N,N-диметил-1-пропанаминил, бензил, или 4-пиридил;

R² представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или галоген, в которых указанный (C₁-C₃)алкил может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из: амино и (C₁-C₃)алкиламино;

R⁷ представляет собой водород, (C₁-C₃)алкил или алкокси;

R³ представляет собой H, метил или Br; и

R⁶ представляет собой метил, бис(1,1-диметилэтил), бис(1-метилэтил), циклопропил, пропил, диметиламино, этиламино, (2-гидроксиэтил)амино, 2-пропен-1-иламино, 1-пиперазинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 4-пиперидиниламино, тетрагидро-2H-пиран-4-иламино, фениламино, (фенилметил)амино, (4-пиридинилметил)амино, [2-