Ингибиторы cdk

Ингибиторы cdk

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление относительно родственных заявок

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №61/406498, находящейся одновременно на рассмотрении патентного ведомства, поданной 25 октября 2010 года, полное содержание которой для всех целей включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится применимым для ингибирования циклинзависимой киназы ("CDK") соединениям.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Злокачественные опухоли продолжают быть сложной проблемой для современной медицины. На базовом уровне злокачественная опухоль возникает в том случае, когда есть неконтролируемое деление клетки. Неконтролируемое деление клетки представляет собой эффект нарушения в природном жизненном цикле клеток. CDK представляет собой семейство киназ, вовлеченных в жизненный цикл клеток. Чрезмерно высокая активность CDK является одной характеристикой различных злокачественных опухолей. Они представляют собой CDK-ингибирующие белки природного происхождения, и чрезмерно высокая активность CDK может происходить из-за нарушения функции ингибиторов CDK природного происхождения или из-за избытка CDK. Ингибиторы CDK известны из предшествующего уровня техники, однако остается потребность в дополнительных ингибиторах CDK.

Краткое описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул I, II или III:

и

,

где R, R¹, R², R⁶, R⁸, X, X’, X’’, Z и y определены в настоящем описании, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Раскрытые соединения применимы в качестве ингибиторов CDK и могут быть использованы при лечении заболеваний и нарушений, опосредованных CDK, таких как злокачественная опухоль. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединения и фармацевтически приемлемые соли соединений.

Краткое описание графического материала

На фигурах 1-3 представлены варианты осуществления R² соединений согласно настоящему изобретению.

На фигурах 4-8 представлены варианты осуществления стержневой структуры соединений согласно настоящему изобретению.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Согласно одному варианту осуществления раскрыты соединения формулы I и II:

,

где

Z представляет собой -(CH₂)_х-, где x равно 1, 2, 3 или 4, или -O-(CH₂)_z-, где Z равно 2, 3 или 4;

каждый X независимо представляет собой СН или N;

каждый X’ независимо представляет собой СН или N;

X’’ представляет собой СН₂, S или NH;

каждый из R и R⁸ независимо представляет собой Н, C₁-С₃ алкил или галогеналкил;

каждый R¹ независимо представляет собой арил, алкил, циклоалкил или галогеналкил, где каждая из указанных алкильных, циклоалкильных и галогеналкильных групп необязательно включает гетероатомы О или N вместо атома углерода в цепи, и два R¹ на прилежащих кольцевых атомах или на одном и том же кольцевом атоме вместе с кольцевым(и) атомом(ами), к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный цикл;

y равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-гетероарил, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(О)NR³R⁴; -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил; -(алкилен)_m-О-R⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵ или -(алкилен)_m-S(O)_n-NR³R⁴, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца, и где m равно 0 или 1 и n равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ в каждом случае независимо представляют собой:

(i) водород или

(ii) алкил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием гетероциклического кольца, необязательно независимо замещенного одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца;

R⁵ и R⁵* в каждом случае представляют собой

(i) водород или

(ii) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью;

R^x в каждом случае независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)_m-OR⁵, -(алкилен)_m-О-алкилен-OR⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-CN, -(алкилен)_m-С(O)-R⁵, -(алкилен)_m-С(S)-R⁵, -(алкилен)_m-С(O)-OR⁵, -(алкилен)_m-O-C(O)-R⁵, -(алкилен)_m-C(S)-OR⁵, -(алкилен)_m-C(O)-(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-R⁵, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-R⁵, -(алкилен)_m-O-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-О-С(S)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-SO₂-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-R⁵, -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-NR³R⁴, -(алкилен)_m-N(R³)-C(O)-OR⁵₎, -(алкилен)_m-N(R³)-C(S)-OR⁵ или -(алкилен)_m-N(R³)-SO₂-R⁵; где

указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одной или несколькими -(алкилен)_m-СН, -(алкилен)_m-OR⁵*, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵*, -(алкилен)_m-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-С(O)-R⁵*, -(алкилен)_m-С(=S)R⁵*, -(алкилен)_m-С(=O)OR^5*, -(алкилен)_m-OC(=O)R⁵*, -(алкилен)_m-C(S)-OR⁵*, -(алкилен)_m-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-R⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-R⁵*, -(алкилен)_m-O-C(O)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-O-C(S)-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-SO₂-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-R⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-NR³*R⁴*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(O)-OR⁵*, -(алкилен)_m-N(R³*)-C(S)-OR⁵* или -(алкилен)_m-N(R³*)-SO₂-R⁵*,

n равно 0, 1 или 2, и

m равно 0 или 1;

R³* и R⁴* в каждом случае независимо представляют собой:

(i) водород или

(ii) алкил, алкенил, алкинил циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью; или R³* и R⁴* вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием гетероциклического кольца необязательно независимо замещенного одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью; и

R⁶ представляет собой Н или низший алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно некоторым аспектам соединение представляет собой соединение формулы I или формулы II, a R⁶ отсутствует.

Согласно некоторым аспектам соединение представляет собой соединение формулы III:

,

и переменные таковы, как определено для соединений формул I и II, и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно некоторым аспектам R^x дополнительно не замещен.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-гетероарил, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-C(O)-NR³R⁴; -(алкилен)_m-О-R⁵, -(алкилен)_m-S(O)_n-R⁵ или -(алкилен)_m-S(O)_n-NR³R⁴, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца, и где m равно 0 или 1 и n равно 0, 1 или 2.

Согласно некоторым аспектам R⁸ представляет собой водород или C₁-С₃ алкил.

Согласно некоторым аспектам R представляет собой водород или C₁-С₃ алкил.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-C(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил или -(алкилен)_m-OR⁵, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими R^x группами, в соответствии с валентностью, и где две R^x группы, связанные с одним и тем же или прилежащим атомом, необязательно могут объединяться с образованием кольца.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой -(алкилен)_m-гетероцикло, -(алкилен)_m-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-NR³R⁴, -(алкилен)_m-С(O)-O-алкил или -(алкилен)_m-OR⁵ без дополнительного замещения.

Согласно некоторым аспектам m в R² равно 1. Согласно дополнительному аспекту алкилен в R² представляет собой метилен.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой , где

R^2* представляет собой связь, алкилен, -(алкилен)_m-O-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-С(O)-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-S(O)₂-(алкилен)_m- и -(алкилен)_m-NH-(алкилен)_m- где каждый m независимо равен 0 или 1;

Р представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу;

каждый R^x1 независимо представляет собой -(алкилен)_m-(C(O))_m-(алкилен)_m-(N(R^N))_m-(алкил)_m, где каждый m независимо равен 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один m равен 1, -(С(O))-O-алкил, -(алкилен)_m-циклоалкил, где m равен 0 или 1, -N(R^N)-циклоалкил, -С(O)-циклоалкил, -(алкилен)_m-гетероциклил, где m равен 0 или 1, или -N(R^N)-гетероциклил, -С(O)-гетероциклил, -S(O)₂-(алкилен)_m, где m равен 1 или 2, где

R^N представляет собой Н, C₁-C₄ алкил или C₁-С₆ гетероалкил, и

где два R^x1 могут, вместе с атомами, к которым они присоединены на Р, который может быть одним и тем же атомом, образовывать кольцо; и

t равно 0, 1 или 2.

Согласно некоторым аспектам каждый R^x1 только необязательно замещен незамещенным алкилом, галогеном или гидрокси.

Согласно некоторым аспектам R^x1 представляет собой водород или незамещенный C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым аспектам по меньшей мере один R^x1 представляет собой -(алкилен)_m-гетероциклил, где m равен 0 или 1.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой .

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой .

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой , где

R^2* представляет собой связь, алкилен, -(алкилен)_m-O-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-С(O)-(алкилен)_m-, -(алкилен)_m-S(O)₂-(алкилен)_m- и -(алкилен)_m-NH-(алкилен)_m, где каждый m независимо равен 0 или 1;

Р представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу;

Р1 представляет собой 4-6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклильную группу;

каждый R^x2 независимо представляет собой водород или алкил; и

s равно 0, 1 или 2.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой .

Согласно некоторым аспектам Р1 включает по меньшей мере один атом азота.

Согласно некоторым аспектам любой алкилен в R²* согласно любому предыдущему аспекту дополнительно не замещен.

Согласно некоторым аспектам R² выбран из структур, изображенных на фигурах 1-3.

Согласно некоторым аспектам R² представляет собой , , , , или .

Согласно некоторым аспектам соединение характеризуется общей формулой I, a более конкретно, одной из общих структур фигур 4-8, где переменные определены ранее.

Согласно некоторым аспектам соединение характеризуется общей формулой Ia:

,

где R¹, R², R и y определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ia, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или незамещенный C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ib, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ic, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или С₁-С₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id:

,

где R² и R определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Id, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ie, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой If, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ig, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, P^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ih, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^1x представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу и R^2*, R^x1 и t определены ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ii, и R² представляет собой, где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил и R^2* определен ранее.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой Н.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ij, и R представляет собой Н, и оба Х представляют собой N.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ik:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ik, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Ik, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Il:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой II, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Il, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIa:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIa, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIa, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой IIb:

.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединение характеризуется формулой Im, и R² представляет собой , где Р* представляет собой 4-8-членную моно- или бициклическую насыщенную гетероциклильную группу, R^x1 представляет собой водород или C₁-C₄ алкил.

Определения

Если не указано иное, используемые в настоящей заявке термины, которые содержатся в описании и формуле изобретения, характеризуются представленными ниже определениями. Следует отметить, что используемые в описании и формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте точно не указано иное. Определение стандартных химических терминов могут быть обнаружено в справочных изданиях, а именно Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5^th Ed. Vols. A and B, Springer Science + Business Media LLC, New York. Если не отмечено иное, на практике согласно настоящему изобретению будут использовать традиционные способы синтеза органической химии, масс-спектроскопию, препаративные и аналитические способы хроматографии, белковую химию, биохимию, технологию рекомбинантных ДНК и фармакологию. Традиционные способы органической химии включают способы, которые содержатся в March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.

Термин "алкил", или отдельно, или с другими терминами, такими как "галогеналкил" и "алкиламино", включает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкила" содержат от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Термин "алкилен" включает мостиковые двухвалентные неразветвленные и разветвленные алкильные радикалы. Примеры включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен и т.п.

Термин "алкенил" включает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкенила" содержат от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенил" и "низший алкенил" включает радикалы, обладающие "цис" и "транс" ориентациями, или альтернативно, "Е" и "Z" ориентациями.

Термин "алкинил" обозначает неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащие от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Радикалы "низшего алкинила" содержат от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил и т.п.

Алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы необязательно могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и т.п.

Термин "алкиламино" включает "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино", где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами, соответственно. Радикалы "низшего алкиламино" содержат один или два алкильных радикала с от одного до шести атомами углерода, присоединенными к атому азота. Подходящие алкиламино радикалы могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N.N-диметиламино, N,N-диэтиламино, и т.п.

Термин "галоген" означает такие галогены, как атомы фтора, хлора, брома или йода.

Термин "галогеналкил" включает радикалы, где любой один или несколько алкильных атомов углерода замещены одним или несколькими галогенами, как определено выше. Примеры включают моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильный радикал, в одном примере, может содержать атом йода, брома, хлора или фтора в пределах радикала. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или несколько одинаковых атома галогена или комбинацию различных галогеновых радикалов. "Низший галогеналкил" включает радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. "Перфторалкил" означает алкильный радикал, в котором все атомы водорода замещены атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем такие кольца могут быть соединены вместе в конденсированной форме. Термин "арил" включает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная "арильная" группа может содержать 1 или несколько заместителей, такие как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низший алкиламино, и т.п. Арильная группа необязательно может быть замещена одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло, и т.п.

Термин "гетероциклил" (или "гетероцикло") включает насыщенные и частично насыщенные содержащие гетероатом кольцевые радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Гетероциклические кольца включают моноциклические 6-8-членные кольца, а также 5-16-членные бициклические кольцевые системы (которые могут включать мостиковые конденсированные и спироконденсированные бициклические кольцевые системы). Они не включают кольца, содержащие части -O-O-. -O-S- или -S-S-. Указанная "гетероциклильная" группа может содержать от 1 до 3 заместителей, таких как гидроксил, Вое, галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино, и т.п.

Примеры насыщенных гетероциклогрупп включают насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил]. Примеры частично насыщенных гетероциклильных радикалов включают дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил, и т.п.

Конкретные примеры частично насыщенных и насыщенных гетероциклогрупп включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изооиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1λ’-бензо[d]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил, и т.п.

Гетероциклогруппы также включают радикалы, где гетероциклические радикалы уплотнены/конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло-[1,5-b]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и насыщенная, частично насыщенная и нена