Способ

Способ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений железа с гидроксипиронами и к соединениям и композициям, которые можно получать этим способом.

Патенты США 6,339,080 и 6,635,631 описывают образование комплексов трехвалентного железа и 3-гидрокси-4-пиронов, в которых карбоновая кислота используется в качестве противоиона.

ЕР 0159194 раскрывает нейтральные (т.е. с уравновешенным зарядом) комплексы трехвалентного железа, содержащие конкретные комбинации лигандов, выбранных из 3-гидроксипиронов, 3-гидроксипиридонов и конкретных монокарбоновых кислот. Для получения нейтральных (т.е. с уравновешенным зарядом) комплексов трехвалентного железа ЕР 0159194 описывает взаимодействие этанольного раствора хлорида трехвалентного железа с раствором гидроксипиронового лиганда в хлороформе с последующим регулированием pH твердым карбонатом натрия.

Патенты GB 2128998 и 2157563 и ЕР 0107458 описывают способ получения нейтральных (т.е. с уравновешенным зарядом) комплексов железа (III) с мальтолом, способ включает смешивание мальтола в хлороформе с 1М раствором хлорида трехвалентного железа в этаноле для получения в смеси молярного соотношения мальтол:железо 3:1. Через 5 минут при 20°С к раствору добавляют 10-молярный избыток твердого карбоната натрия и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем смесь фильтруют и растворитель испаряют, получая нейтральный комплекс, содержащий мальтол и катион трехвалентного железа в соотношении 3:1. Перекристаллизация этого 3:1 комплекса из этанола дает чистый нейтральный комплекс трехвалентного железа.

Патент GB 2136806 описывает получение комплекса железа и гидроксипиридона с использованием лиофильной сушки и органических растворителей.

WO 03/097627 описывает способ получения соединения железа с гидроксипироном при взаимодействии соли трехвалентного железа карбоновой кислоты и гидроксипирона в водном растворе при pH больше 7.

Нурчи (Nurchi) с соавт. (Journal of Inorganic Biochemistry, 104, 2010, 560-569) описывает синтез хелата трехвалентного железа и койевой кислоты (1:3), который очень хорошо растворим в растворе и поэтому не осаждается.

Баттерман (Batterman) с соавт. (American Journal of the Medical Sciences, 1947, 214(3), 268-271) раскрывает применение коллоидного гидроксида железа для лечения гипохромной анемии.

Хикмат (Hikmat) с соавт. (Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004 104: Abstract 3681) описывает применение сахарата гидроксида трехвалентного железа для терапии железодефицитной анемии.

Герард (Gerard) с соавт. (J. Chem. Research (S), 1980, page 314) описывает комплексы железа (III) с мальтолом (3-гидрокси-2-метил-4-пироном), в том числе гидроксо-комплексы, в кислой среде.

Хлорид трехвалентного железа используют в качестве исходного вещества для синтеза три(мальтол)железа (см. Y Kidani, R Salto and Hisashi Koike 1970 Annual report of College of Pharmacy 1970).

Хлорид трехвалентного железа представляет собой перспективное исходное вещество, так как он является дешевым, стабильным и легко доступным. Однако попытки усовершенствовать синтез три(мальтол)железа затрудняются тем, что хлорид трехвалентного железа имеет максимальную растворимость при кислых значениях pH, тогда как мальтол имеет максимальную растворимость при щелочных значениях pH.

В публикации [S A Mukha et al., Chemistry of Sustainable Development 15, (2007) 448-458] описано применение органических растворителей для решения основной проблемы несовместимости хлорида трехвалентного железа и мальтола в водной среде.

Указанный способ, использующий органические растворители, при применении в промышленных масштабах рассматривался бы контролирующими органами как неблагоприятный. Кроме того, этот способ был бы чрезвычайно дорогим, использующим процедуры выпаривания, и потребовалась бы система мер для получения воспроизводимых партий продукта, который можно было бы производить в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Process).

Вышеуказанные способы для получения нейтральных комплексов гидроксипирона с трехвалентным железом имеют несколько недостатков. Первый из них состоит в том, что способ требует применения органических растворителей. Органические растворители являются дорогими, токсичными и горючими веществами. Кроме того, органические остатки, получаемые в результате осуществления способа, приходится утилизировать, что требует дополнительных расходов и мер безопасности.

Сохраняется потребность в новых дополнительных способах получения соединений железа с гидроксипиронами, например, соединений железа с гидроксипиронами, имеющими фармацевтическую чистоту, в способах, которые решают или сокращают некоторые или все вышеупомянутые проблемы, связанные с известными способами для получения нейтральных (т.е. с уравновешенным зарядом) комплексов трехвалентного железа с гидроксипироном. В частности, существует потребность в том, чтобы отказаться от применения органических растворителей в способе и/или исключить существовавшие ранее примеси и/или увеличить выход соединения трехвалентного железа и гидроксипирона и/или уменьшить общее количество растворителя, необходимого для реакции.

Первый объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие гидроксипирона с некарбоксилатной солью железа в водном растворе и осаждение соединения железа с гидроксипироном из водного раствора и/или, преимущественно необязательно, водный раствор имеет pH больше 7, предпочтительно, конечный pH составляет больше 7.

Второй объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие гидроксипирона с некарбоксилатной солью железа в водном растворе с pH больше 7 и осаждение гидроксипиронжелеза из водного раствора, причем, необязательно, способ не включает применение органического растворителя и/или раствор не содержит буфера.

Третий объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие гидроксипирона в водном щелочном растворе с некарбоксилатной солью железа, или смесью гидроксипирона и некарбоксилатной соли железа, где соль или смесь добавляют к водному щелочному раствору, и необязательно осаждение гидроксипиронжелеза из водного щелочного раствора.

Четвертый объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие водного раствора гидроксипирона при температуре от более 40°С до 100°C с некарбоксилатной солью железа и необязательно добавление дополнительного количества гидроксипирона и/или, необязательно, осаждение гидроксипиронжелеза из водного раствора.

Пятый объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие водного раствора гидроксипирона, имеющего температуру в интервале от более 40°С до 100°C с некарбоксилатной солью железа, необязательно охлаждение, и взаимодействие раствора с водным щелочным раствором, содержащим гидроксипирон, и, необязательно, осаждение гидроксипиронжелеза из водного щелочного раствора.

Еще один объект изобретения относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, включающему взаимодействие гидроксипирона в водном щелочном растворе с некарбоксилатной солью железа и осаждение соединения железа с гидроксипироном из водного раствора, имеющего уровень pH больше 7, или ниже 7 или равный 7, такой, как указано здесь. Возможно при pH ниже 7 или равном 7, таком, как указано здесь, раствор не содержит буфера, такого, как указано здесь и/или молярное соотношение гидроксипирона и используемой соли железа больше, чем 3:1, такое, например, как 3,1:1; 3,5:1; 4:1 или больше.

Шестой объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение железа с гидроксипироном и гидроксид железа. Эта фармацевтическая композиция, как правило, пригодна для введения субъекту, такому как млекопитающее, например, такому как человек. Путь введения обычно пероральный.

Настоящее изобретение относится к способам, в которых соединение железа с гидроксипироном, такое как три(мальтол)железо, можно осаждать из водного раствора или водного щелочного раствора. Кроме того, некарбоксилатное соединение железа в качестве исходного вещества может давать натриевую или калиевую соль, обладающую высокой растворимостью, что позволяет легко удалять их из конечного продукта в водной среде. Натриевая или калиевая соль может к тому же быть нетоксичной, например, хлорид.

Способ по изобретению может не допустить образования черных отложений и смол, состоящих из полимеров хлорид трехвалентного железа / гидроксид трехвалентного железа, а. также не окрашенных в красный цвет осадков и смешанных гидрокси и хлоридов железа, таких, например, как Fe(OH)₂ (Мальтол) и Fe(ОН) (Мальтол)₂.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединения железа с гидроксипироном, в котором гидроксид железа, такой как гидроксид трехвалентного железа, содержится в количестве меньшем или равном около 10 мас.%, считая на массу соединения железа с гидроксипироном, таком как количество, меньшее или равное около 5 мас.%, например, около 2 мас.%.

В одном варианте осуществления изобретения, соединение железа с гидроксипироном представляет собой фармацевтически чистое соединение. Например, соединение железа с гидроксипироном может иметь чистоту, которая больше или равна около 95, 96, 97, 98, 99 или 99,5%. Предпочтительно, когда соединение железа с гидроксипироном, осажденное или осажденное и выделенное, и необязательно высушенное имеет чистоту больше или равную около 95, 96, 97, 98, 99 или 99,5%, предпочтительно без дополнительной очистки.

Термин «осаждение», используемый здесь, включает активную стадию инициирования осаждения гидроксипиронжелеза, например, повышением pH водного раствора до уровня больше 7 и/или добавлением гидроксипирона. Однако специалисту в данной области понятно, что соединение железа с гидроксипироном может осаждаться самопроизвольно, если условия реакции подходящие, и в таком случае нет необходимости осуществлять дополнительные стадии. Например, растворимость гидроксипиронжелеза в водном растворе может быть меньше растворимости реактантов, что является причиной его осаждения при смешивании реактантов. Следовательно, термин «осаждение» также включает пассивный вариант осуществления изобретения, допускающий возможность осаждения гидроксипиронжелеза.

В одном варианте осуществления изобретения стадия осаждения включает повышение уровня pH водного раствора от уровня pH меньше 7, такого как от 3 до 6 или 4-5 до pH больше 7, такого, как указано в данном документе, и/или прибавление дополнительного количества гидроксипирона к водному раствору, содержащему соль железа и гидроксипирон. Дополнительное количество гидроксипирона может быть, например, достаточным для получения молярного соотношения соли железа к гидроксипирону приблизительно 1:3 или больше. Поэтому количество дополнительно прибавленного гидроксипирона может быть по меньшей мере эквивалентным молярному количеству соли железа, например, может быть равным по меньшей мере 1- или 2-кратному молярному количеству соли железа.

В качестве варианта стадия осаждения включает объединение соли железа и гидроксипирона в молярном соотношении около 1:3 или больше в водном растворе при pH больше 7, таком как указано выше. Водный раствор обычно содержит по меньшей мере 60% (об/об) воды в качестве растворителя в таком варианте осуществления изобретения, например, от 70 до 100% (об/об), например около 100% (об/об).

В одном варианте осуществления изобретения стадия осаждения включает объединение соли железа и гидроксипирона в водном растворе при pH больше 7, причем этот водный раствор содержит по меньшей мере 60% (об/об) воды в качестве растворителя, например, от 70 до 100% (об/об), например около 100% (об/об).

В еще одном варианте осуществления изобретения стадия осаждения гидроксипиронжелеза включает комбинирование соли железа и гидроксипирона.

Термин «осадок» включает твердую фазу гидроксипиронжелеза, которую можно отличить и отделить от жидкой водной фазы или раствора. Твердая фаза может быть аморфной или кристаллической или их смесью. Обычно гидроксипиронжелезо образуется в виде бордово-красного твердого вещества.

В одном варианте осуществления изобретения, осажденное соединение железа с гидроксипироном отделяют и выделяют из раствора, который возможно не содержит органический растворитель, как указано в данном документе. Отделение и выделение можно осуществлять любыми подходящими методами, известными в данной области техники, например, фильтрованием, например, фильтрованием при атмосферном или пониженном давлении (например, меньше 1 бар) или в вакууме, или центрифугированием или декантацией. Подразумевается, что термин «вакуум», используемый здесь, включает давления от, например, 100 нПа до 100 кПа, в частности от 100 мПа до 3 кПа или от 3 кПа до 70, 80 или 90 кПа.

Термин «водный раствор» включает растворы, в которых растворитель содержит воду. Раствор, обычно состоящий в основном из воды, содержит больше 30%, 40%, 50%, 60% (об/об) воды или больше 70%, 80% или 90% (об/об) воды, например, от 60 до 100% (об/об) воды или от 80 до 98% (об/об) воды, например, от 85 до 95% (об/об) воды, считая на общий объем растворителя или раствора. В одном варианте осуществления изобретения растворитель водного раствора содержит воду или представляет собой воду. Вода может быть дистиллированной водой.

В одном варианте осуществления изобретения водный раствор, в котором реакция имеет место и из которого происходит осаждение, является одним и тем же водным раствором. Обычно способ по изобретению не включает удаление растворителя из водного раствора, например, испарением на роторном испарителе, и замену еще одним растворителем, например, органическим растворителем.

В одном варианте осуществления изобретения растворитель водного раствора не удаляют при пониженном давлении или не выпаривают. В еще одном варианте осуществления изобретения водный раствор не лиофилизируют.

В одном варианте осуществления изобретения, водный раствор может содержать другие растворители, кроме воды, при условии, что они не влияют на способность гидроксипиронжелеза осаждаться из водного раствора. Например, водный раствор может содержать спирт, такой как этанол. Количество неводного растворителя может быть меньше чем 20% (об/об), например, меньше 10% (об/об).

В одном варианте осуществления изобретения концентрация гидроксипирона, такого как мальтол, в водном растворе составляет больше 0,03 М, такая как от 0,04 до 2 М, например, от более 0,08 до 1,5 или 1 М. Концентрации соли железа и гидроксипирона могут быть такими, которые обеспечивают молярное соотношение железа и гидроксипирона в интервале от около 5:1 до около 1:5, например, от около 3:1 до около 1:3. Например, молярное соотношение железа и гидроксипирона в водном растворе может составлять около 1:3 или больше, например около 1:3. Молярная концентрация соли железа может быть больше или меньше молярной концентрации гидроксипирона, но обычно меньше.

Обычно используемые водные растворы практически не содержат органических растворителей, таких, например, как спирты, такие как метанол и этанол, а также кетоны, такие как ацетон, и галогенсодержащие растворители, такие как хлороформ или дихлорметан, или сложные эфиры, например, этилацетат. Подразумевается, что термин «практически не содержит» означает, что водный раствор содержит меньше 10% (об/об), предпочтительно меньше 5%, более предпочтительно меньше 1%, наиболее предпочтительно - практически 0% органического растворителя по объему по отношению к общему объему водного раствора.

В одном варианте осуществления изобретения, способ не включает применения органического растворителя, такого, как указано выше. Например, можно не использовать никакого органического растворителя для получения соединения железа с гидроксипироном, а также, для выделения и/или очищения соединения железа с гидроксипироном.

Водный раствор в способах по изобретению также обычно практически не содержит буферов, таких как цитрат, ацетат, глицин, морфолинпропансульфонат (MOPS) и т.п. Термин «практически не содержит» такой же по значению, как это определено выше. В одном варианте осуществления изобретения водный раствор не содержит буфера и способ осуществляют в отсутствие буфера.

В способах по изобретению гидроксипиронжелезо, как указано здесь, такое как три(гидроксипирон)трехвалентного железа, преимущественно получают в количестве более 5 г, например, более 10 г, 50 г, 100 г или 1 кг, например, в количестве от 10 г или 100 г до 10 кг, или 50 г, или 500 г - 5 кг.

В одном варианте осуществления изобретения способ включает взаимодействие гидроксипирона с некарбоксилатной солью железа в водном щелочном растворе. Подразумевается, что термин "водный щелочной раствор» обозначает водный раствор, такой как указано в данном документе, который имеет первоначальный и/или конечный pH больше 7.

Термин «первоначальный pH» обычно относится к pH раствора до добавления соли железа или ее раствора, а также гидроксипирона. Термин «конечный pH», как правило, относится к pH раствора после добавления соли железа или ее раствора, или смеси, включающей соль железа и гидроксипирон, и образования гидроксипиронжелеза. Водный щелочной раствор обычно содержит основание, такое, как указано в данном документе.

Обычно раствор не забуферен, поэтому pH раствора может отклоняться от первоначального уровня во время осуществления способа, хотя в одном варианте осуществления изобретения это может быть. Обычно как первоначальный, так и конечный pH больше 7, такой, как указано выше, хотя pH может уменьшаться ниже 7 во время по меньшей мере частичного протекания реакции. В таком случае можно довести pH до уровня выше 7 для того, чтобы осадить гидроксипиронжелезо из водного раствора.

В одном варианте осуществления изобретения pH водного раствора составляет больше примерно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 в течение всей реакции. Например, pH водного раствора предпочтительно больше, чем примерно 7 в течение реакции.

В одном варианте осуществления изобретения уровень pH водного раствора не регулируют, например, добавлением основания, например, гидроксида натрия или карбоната натрия, после объединения соли железа и гидроксипирона.

В одном варианте осуществления изобретения, некарбоксилатная соль железа и гидроксипирон подвергают взаимодействию в водном растворе при pH больше 7. Этот водный раствор и все водные растворы, обсуждаемые здесь, предпочтительно готовят, используя деионизированную или дистиллированную воду. Особенно предпочтительно, если растворы получают, используя дистиллированную воду.

Водный раствор, в котором происходит реакция между солью железа и гидроксипироном, предпочтительно имеет первоначальный и/или конечный pH больше, чем около 7,2; 8 или предпочтительно больше чем около 9, более предпочтительно, если первоначальный и/или конечный pH больше, чем около 10. В одном варианте осуществления изобретения первоначальный и/или конечный pH раствора составляет от около 7,1 до около 14 или от 7,1 до 10, 11 или 12, более предпочтительно от около 7,3, 7,5 или около 9,1 до около 13, особенно предпочтительно от около 10 до около 13, такой как во время осуществления способа.

В одном варианте осуществления изобретения pH водного раствора больше 7 и меньше 11 или 10, например, около 7,2-9, такой как 7,4-8. Это может служить для ограничения образования гидроксида трехвалентного железа.

Уровень pH водного раствора, из которого осаждается гидроксипиронжелезо может быть таким, как указано выше, например, больше 7 до около 9, 10 или 11, например, от около 7,2 до 9 или 7,4-8, или больше 8 или 9. Уровень pH водного раствора, из которого осаждается гидроксипиронжелезо, необязательно может быть больше 7 и меньше 10 или 11. В соответствии с другим вариантом pH водного раствора, из которого осаждается гидроксипиронжелезо, может быть меньше или равен 7, например, 5-7 или от 5,5 до 6. Это может быть особенно подходящим для тех случаев, когда молярное соотношение гидроксипирона к используемой соли железа больше 3:1, составляя 3,1:1 или больше, 3,5:1 или больше или 4:1 или больше, например, от 3,5:1 или 4:1 вплоть до 10:1.

Как описано выше, pH водного раствора может понизиться до около 7 во время по меньшей мере частичной реакции между гидроксипироном и солью железа. В одном варианте осуществления способа по изобретению первоначальный pH водного раствора меньше 7 или равен примерно 7. Например, первоначальный pH раствора может составлять от около 3 до около 7, например, от около 4 до около 6 или от около 6 до около 7. Затем pH может увеличиться до более чем 7, как указано выше. Увеличение уровня pH можно достичь, например, добавлением раствора к щелочному раствору, такому как раствор с pH больше 7, например, от 8 до 11 или больше, чем 9-10. Такой раствор может содержать гидроксипирон. В качестве альтернативы к раствору для увеличения pH можно прибавить дополнительные количества основания.

В одном варианте осуществления изобретения, pH водного раствора не снижается ниже 2, 3, 4, 5 или 6 во время реакции. Например, pH водного раствора может быть в интервале от 2 до 13, таком как 4-11, например, 5-10 или 6-9 во время реакции.

Любой из вышеуказанных уровней pH можно получить, используя водный раствор, содержащий подходящее основание в определенной концентрации. Под «подходящим основанием» подразумевается любое основание, которое не образует комплекс с катионом железа в условиях реакции или иным образом не препятствует реакции между солью железа и гидроксипироном. Водный раствор может содержать одно основание или смесь двух или нескольких оснований.

Уровень pH можно измерять любым из средств, известным специалисту в данной области. Это средство может включать любой из имеющихся в продаже электронных pH-метров или универсальную индикаторную бумагу.

Предпочтительно, если основание растворимо в воде при комнатной температуре (например, при температуре от 0 до 40°С) в той степени, которая способна обеспечить необходимый уровень pH.

Примеры оснований, подходящих для применения в настоящем изобретении, включают: гидроксиды, например, основания, выбранные из группы, состоящей из: гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксиды натрия и калия, гидроксид аммония; и гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия.

Основание может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения основание выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия и их смесей, или гидроксида натрия.

Количество основания в водном растворе может надлежащим образом колебаться в интервале от 0,1 до 50% (мас./об) водного раствора. Предпочтительно однако, если количество основания в водном растворе изменяется от 5% до 40% (мас./об) водного раствора. В одном варианте осуществления изобретения количество основания, такого как гидроксид щелочного металла, в водном растворе составляет от около 10 до около 20% (мас./об), например, около 15 (мас./об).

В одном варианте осуществления изобретения молярное соотношение гидроксипирона и соли железа в водном растворе составляет по меньшей мере 3:1. Предпочтительно, если относительное молярное соотношение может составлять от 3:1 до 5:1. Однако в особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение гидроксипирона и соли железа составляет от 3,1:1 до 3,5:1.

В одном варианте осуществления изобретения используемое молярное соотношение гидроксипирона и соли железа составляет больше 3:1, например, около 4:1 или выше. Желательно обеспечить такой избыток гидроксипирона, который является непрореагировавшим с железом, в растворе и полученной композиции. К тому же, например, использование молярного соотношения гидроксипирона, такого как мальтол, к соли железа больше 3:1, например, около 4:1 или больше, может уменьшить образование гидроксида железа и/или снизить уровень pH, при котором осаждение гидроксипиронжелеза, такого как три(гидроксипирон) трехвалентного железа, например, три(мальтол) трехвалентного железа, может происходить, например, при pH ниже, чем около 7, например, при pH от 5 до 7 или около 5,5-6. Понижение уровня pH, как указано ранее, может также не допустить образования гидроксида железа или уменьшить его.

Специалист в данной области техники понимает, что pH и растворимость конкретных соединений железа с гидроксипиронами в водном растворе также определяется природой образующихся соединений железа. Следовательно, относительное молярное отношение гидроксипирона к соли железа может быть немного меньше, чем 3:1 при более высоких уровнях pH (например, больше 10) или в случае комплексов, которые менее растворимы в водных растворах с целью получить приемлемые выходы соединений железа с гидроксипиронами.

В одном варианте осуществления изобретения водный раствор с pH, указанным выше, получают путем добавления некоторого количества основания к воде, предпочтительно к деионизированной или дистиллированной воде. Концентрация основания определяет уровень pH, а количество основания, необходимое для обеспечения конкретного уровня pH, может быть рассчитано с учетом этого.

Соль железа и/или гидроксипирон в твердом виде можно добавлять к водному раствору при pH, указанном выше. В качестве варианта соль железа и гидроксипирон можно добавлять по отдельности в любом порядке или одновременно к водному раствору, который не содержит соль железа или гидроксипирон, в отдельные водные растворы, такие как указано в данном документе.

Настоящее изобретение подтверждает, что путь, в котором соль железа и гидроксипирон объединяют, может избежать образования нежелательных побочных продуктов, таких как продукты, описанные выше. Обычно соль железа добавляют в твердом виде к водному раствору, содержащему гидроксипирон. Однако соль железа можно добавлять к гидроксипирону в виде водного раствора соли железа. Для соли железа pH водного раствора обычно меньше 7. Для солей трехвалентного железа, например, pH водного раствора обычно составляет от 1 до 4. Для солей двухвалентного железа, например, pH водного раствора обычно составляет от 3 до 6. Этот интервал pH может способствовать стабилизации ионов железа в отношении гидролиза и других форм разложения. Как правило, свежеприготовленные растворы солей железа предпочтительны, если надо использовать растворы соли железа.

В одном варианте осуществления изобретения, свежеприготовленный раствор соли железа представляет собой раствор, который используют в течение примерно 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 часов после приготовления или меньше, например, в течение примерно 30 минут, 20 минут или 10 минут.

В еще одном варианте осуществления изобретения, соль железа добавляют к водному раствору, содержащему гидроксипирон, в течение периода времени от примерно 5 минут до 20 часов, такого как от 10 минут до 10 часов, например, от 30 минут до 5 часов или 1-2 часа. Например, водный раствор соли железа может быть добавлен к гидроксипирону по каплям в течение любого из вышеуказанных периодов времени.

Реакцию гидроксипирона с некарбоксилатной солью железа можно проводить при температурах окружающей среды, например при температуре от 5 до 35°С. В одном варианте осуществления изобретения, способ осуществляют при температуре выше температуры окружающей среды. Например, водный раствор может иметь температуру выше 40°С, например, выше 50°С или 60°С, или 70°С, или 80°С, или 90°С, например, от 40 до 100°С, такую как от 50 до 90°С или от 60 до 80°С. Следовательно, способ можно осуществлять при этих температурах.

Было обнаружено, что гидроксипироны преимущественно стабильны при этих более высоких температурах, при которых растворимость увеличивается. Поэтому можно использовать более высокие концентрации гидроксипиронов, которые приводят к получению осажденного продукта, такого как продукт присоединения соли железа, необязательно с последующим охлаждением до температуры окружающей среды.

В одном варианте осуществления изобретения способ включает взаимодействие гидроксипирона с некарбоксилатной солью железа при температуре выше, чем около 40°С, например, выше, чем около 50°С, или около 60°С, или 70°С, или 80°С, или 90°С, или при такой, как указано выше. При этих температурах водный раствор может иметь уровень pH от около 6 до около 8, такой как около 7, или pH больше 7, как указано выше.

Некарбоксилатную соль железа обычно добавляют к гидроксипирону способами по изобретению. Гидроксипирон обычно находится в водном щелочном растворе, как указано в данном документе, но он может находиться и при pH меньше 7 или равном 7, например от 3 до 7, по меньшей мере первоначально.

В одном варианте осуществления изобретения некарбоксилатную соль железа добавляют к гидроксипирону, например, в водном растворе, как указано выше. Например, гидроксипирон может находиться в водном растворе, таком как водный щелочной раствор, к которому добавляют некарбоксилатную соль. В качестве варианта гидроксипирон может быть объединен с водным раствором, таким как вода, который необязательно является щелочным, раствор нагревают, например, до температуры, указанной выше, и некарбоксилатную соль объединяют с нагретым раствором. Полученный раствор можно объединить с отдельным водным щелочным раствором, содержащим гидроксипирон. Например, нагретый раствор может быть добавлен к водному щелочному раствору, содержащему гидроксипирон.

Соль железа и гидроксипирон можно объединить с водным раствором, таким, как указано выше, до нагревания, например, до температуры выше 60°С, и затем объединить с отдельным водным щелочным раствором, содержащим гидроксипирон. Водный щелочной раствор может иметь любой pH, как указано выше.

Затем pH раствора можно довести до уровня больше 7, чтобы осадить гидроксипиронжелезо и/или можно прибавить дополнительное количество гидроксипирона, как описано выше.

Так, в одном варианте осуществления изобретения (1:1) и/или (1:2) комплекс железа с гидроксипироном, который представляет собой соединение моногидроксипиронжелезо, ди(гидроксипирон)железо или их смесь, образуется при pH меньше 7 или около 7 реакцией гидроксипирона и соли железа. Молярное соотношение железа и гидроксипирона может составлять от примерно 1:1 до 1:2. Затем pH раствора может быть доведен до уровня больше 7, для того, чтобы осадить гидроксипиронжелезо. В качестве варианта или дополнительно водный раствор, содержащий 1:1 и/или 1:2 комплекс гидроксипиронжелезо, может быть подвергнут взаимодействию с дополнительным количеством производного гидроксипирона, как описано выше, которое достаточно для образования 1:3 комплекса железа с гидроксипироном.

Таким образом, способ по изобретению может включать первую стадию образования моно- или дигидроксипироновых комплексов с железом или их смеси путем взаимодействия соли железа с гидроксипироном, причем соотношение молярной концентрации соли железа и гидроксипирона больше 1:3, например, 1:1, 2:1, 3:1 или 5:1, и вторую стадию образования соединения железа с гидроксипироном путем прибавления дополнительного количества гидроксипирона и/или доведения pH до уровня pH больше 7, такого, как указано здесь. Дополнительное количество гидроксипирона может представлять собой любое количество, достаточное для образования три(гидроксипирон)железа или 1:3 комплекса железа с гидроксипироном, такого как указано здесь. Нет необходимости выделять «промежуточный» комплекс моно- или дигидроксипиронжелезо, хотя это можно было бы сделать и завершить реакцию на более поздней стадии.

В одном варианте осуществления изобретения моногидроксипиронжелезо, дигидроксипиронжелезо или их смесь образуются путем взаимодействия гидроксипирона с некарбоксилатной солью при начальном pH меньше 7 и/или прибавляют дополнительное количество производного гидроксипирона к водному раствору и/или увеличивают pH до уровня больше 7.

В одном варианте осуществления изобретения гидроксипирон и некарбоксилатная соль железа взаимодействуют в водном растворе, имеющем pH в интервале, например, 3-7, например 4-5. Затем pH раствора увеличивают до уровня больше 7, например, 7,2-9 или 7,4-8, для того, чтобы осадить из раствора соединение железа с гидроксипироном, такое как три(гидроксипирон) трехвалентного железа. Используемое молярное соотношение гидроксипирона и некарбоксилатной соли железа предпочтительно больше чем 3:1 или равно 3:1, например, от 5:1 до 3,1:1, такое как около 4:1 или больше. Весь гидропирон может быть использован первоначально при низком pH или часть его может быть объединена позже, например до, во время или после увеличения pH.

При pH 3-7 гидроксипирон и некарбоксилатная соль могут взаимодействовать, образуя преимущественно "протонированные" комплексы, т.е. положительно заряженные комплексы гидроксипирона с железом, в которых молярное соотношение железа и гидроксипирона составляет 1:1 или 1:2. Они обладают относительно высокой растворимостью в водном растворе по сравнению с нейтральными 1:3 комплексами. Увеличение pH может увеличивать количество нейтрального комплекса с низкой растворимостью и этот комплекс может выпадать в осадок.

Подразумевается, что термин «некарбоксилатная соль железа» относится к солям железа, таким как соли двухвалентного и трехвалентного железа, которые не содержат карбоксилатных анионов, например, анионов описанных в WO 03/097627. Некарбоксилатные соли железа, следовательно, обычно включают соли железа и неорганических анионов, таких как хлорид, нитрат и сульфат. Водный раствор некарбоксилатной соли железа обычно имеет pH меньше 7, например, от 0 до 6, от 1 до 5, от 2 до 4 или около 3. Растворимость соли железа в воде при 20°С обычно составляет по меньшей мере 20 г / 100 мл воды, например, по меньшей мере 40 г / 100 мл воды.

В одном варианте осуществления изобретения некарбоксилатная соль железа находится в виде твердого вещества, например в виде порошка, или в виде водного раствора соли, где водный раствор такой, как указано выше. Водный раствор соли железа обычно имеет pH меньше 7, такой как от 0 до 7, от 1 до 6, от 2 до 5 или от 3 до 4. Твердое вещество или раствор могут быть объединены с гидроксипироном или добавлены к гидроксипирону, например, в водном растворе или в щелочном водном растворе на одной или на нескольких стадиях. Например, может быть добавлена порция соли железа с последующим добавлением основания для регулирования pH и необязательно дополнительной порции соли железа.

Некарбоксилатная соль железа и соединение железа и гидроксипирона могут независимо быть фармацевтически приемлемыми или нетоксичными.

Соли железа по изобретению обычно включают неорганические анионы, то есть анионы, которые не содержат углерод и водород. В одном варианте осуществления изобретения, некарбоксилатную соль железа выбирают из двухвалентного или трехвалентного железа или их смесей, таких, например, как хлорид трехвалентного железа, сульфат трехвалентного железа, нитрат трехвалентного железа, хлорид двухвалентного железа, нитрат двухвалентного железа, сульфат двухвалентного железа, такой как гептагидрат сульфата двухвалентного железа, или их смеси. Соль может представлять собой гидрат или быть безводной. Например, хлорид трехвалентного железа может быть в виде гексагидрата, а хлорид двухвалентного железа, в виде тетрагидрата.

Соединения железа с гидроксипироном, полученные способом по изобретению, предпочтительно представляют собой нейтральные комплексы, содержащие катионы железа и анионы гидроксипирона и без дополнительных анионов, уравновешивающих заряд, таких как гидроксид или хлорид. В одном варианте осуществления изобретения, соединение железа с гидроксипироном представляет собой три(гидроксипирон)железо, т.е. Fe(гидроксипирон)₃, такой как три(гидроксипирон) трехвалентного железа.

Показано, что соли трехвалентного железа могут окисляться in situ в способах по изобретению и давать соединения трехвалентного железа с гидроксипироном.

В одном варианте осуществления изобретения соединение трехвалентного железа с гидроксипироном, полученное способом по изобретению, представляет собой три(гидроксипирон) трехвалентного железа, где гидроксипирон такой, как указано здесь, например, три(мальтол) трехвалентного железа или три(этилмальтол) трехвалентного железа.

Подразумевается, что термин «нейтральный комплекс» означае