Новое фосфорамидатное производное нуклеозида и его применение

Новое фосфорамидатное производное нуклеозида и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и, в частности, относится к ряду новых фосфорамидатных производных нуклеозидов, к композициям, содержащим фосфорамидатные производные нуклеозидов, и к применению указанных соединений или композиций в качестве лекарственного средства для лечения вирусных инфекционных заболеваний, в особенности в качестве лекарственного средства для лечения вирусного гепатита.

Уровень техники

Вирусный гепатит С (HCV) представляет собой эпидемическое заболевание всемирного масштаба, и во всем мире насчитывается более чем 200 миллионов хронических инфицированных больных. Хронический уровень инфекции HCV составляет 15% в Египте, 4,8% в Пакистане и 3,2% в Китае, и указанные страны входят в тройку мировых лидеров. Клинические проявления инфекции вирусного гепатита С разнообразны, начиная от симптомов средней тяжести, таких как воспаление, до серьезных заболеваний, таких как цирроз печени или рак печени. Хронический гепатит С также может осложняться некоторыми внепеченочными проявлениями, включая ревматоидный артрит, сухой кератоконъюнктивит, красный плоский лишай, гломерулонефрит, смешанную криоглобулинемию, B-клеточную лимфому, позднюю кожную порфирию и т.д., которые могут быть вызваны аномальной иммунной реакцией организма. Кроме того, на этапе HCV-индуцированного декомпенсированного цирроза печени могут возникать различные осложнения, такие как асцит, внутрибрюшные заражения, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, печеночная недостаточность и другие симптомы.

HCV относится к семейству Flaviviridae рода гепатовирусов, и его генетическая структура аналогична двум другим родам семейства Flaviviridae, т.е. роду пестивирусов и роду флавивирусов. В настоящее время стандартные методы лечения HCV инфекции включают использование одного лишь интерферона и применение комбинированной терапии интерферона и рибавирина. Тем не менее, лишь 50% пациентов отзываются на указанные методы, при этом интерферон имеет значительные побочные эффекты, такие как гриппозные симптомы, потеря веса, утомляемость и слабость, а комбинированная терапия интерферона и рибавирина вызывает значительные побочные эффекты, включая гемолиз, анемию и утомление и т.д.

Кроме того, препараты, разработанные для лечения HCV инфекции, включают ингибиторы протеаз, производные соединения тиазолидина, тиазолидины и N-бензанилиды, фенантренхинон, ингибиторы хеликазы, ингибиторы нуклеозидполимеразы и глиотоксин, антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды, ингибиторы IRES-зависимых трансляций, рибозимы, нуклеозидные аналоги и т.д.

В настоящее время использование фосфатных производных соединений нуклеозидов для лечения инфекции вируса семейства Flaviviridae, в частности, для лечения HCV инфекции, является важным направлением исследований в данной области. WO 2006/065335 раскрывает фторсодержащее пирроло[2,3,d]пиримидиновое производное нуклеозида для ингибирования вируса HCV. В US 2006/0241064 раскрывается производное нуклеозида для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Flaviviridae, такого как HCV. В WO 2008/121634 раскрыто фосфорамидатное производное нуклеозида для лечения вирусных инфекций у млекопитающих.

Несмотря на приведенное выше описание, все еще сохраняется большая потребность в соединениях, эффективных для лечения и/или предотвращения HCV инфекции.

Сущность изобретения

Объектом настоящего изобретения является разработка нового фосфорамидатного производного нуклеозида общей формулы I для лечения и/или предотвращения инфекции HCV:

,

или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы,

где

(1) R₁ выбран из C_1-6 алкила;

(2) R₂ выбран из атома галогена;

(3) R₃ выбран из ОН, Н и C_1-4 алкокси;

(4) R₄ выбран из Н, C_1-6 алкила и галогенсодержащего C_1-6 алкила;

(5) R₅ выбран из C_1-6 алкила и галогенсодержащего C_1-6 алкила;

(6) R₆ выбран из следующих фрагментов:

a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 ациламино, галогеносодержащего С_1-6 алкила, галогеносодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо- шестичленный цикл;

b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенной к нему группой Y образуют бициклический гетероцикл, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогеносодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO;

c) С_1-6 алкил-OC(O)-C_2-6 алкенил- и C_1-6 алкил-O-C(O)-C_2-6 алкенил-С(О)-, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO; и

(7) R₇ выбран из Н, атома галогена, C_1-6 алкила, галогеносодержащего C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, NO₂, CN, С_1-6 алкил-NH-CO-, гидрокси, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, С_1-6 алкил-S-, C_2-6-алкенил-S, С_2-6 алкинил-S, С_1-6 алкил-SO-, С_2-6 алкенил-SO-, С_2-6 алкинил-SO-, С_1-6 алкил-SO₂-, C_2-6 алкенил-SO₂-, C_2-6 алкинил-SO₂-, С_1-6 алкил-OSO₂-, С_2-6 алкенил-OSO₂-, C_2-6 алкинил-OSO₂-; или

(8) R₆ и R₇ вместе с бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл, где указанный бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, фенила, циано, С_1-6 алкил-OC(O)- и C_1-6 алкил-OC(O)-СН₂-.

Другим объектом настоящего изобретения является разработка способа получения фосфорамидатного производного нуклеозида общей формулы I или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка композиции, содержащей фосфорамидатное производное нуклеозида общей формулы I по настоящему изобретению или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель, и разработка композиции, содержащей фосфорамидатное производное нуклеозида общей формулы I по настоящему изобретению или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическую форму и другой антивирусный препарат.

Еще одним объектом настоящего изобретения является разработка способа лечения и/или предотвращения инфекции вирусного гепатита С с использованием фосфорамидатного производного нуклеозида общей формулы I по настоящему изобретению или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы, а также использование фосфорамидатного производного нуклеозида общей формулы I по настоящему изобретению или его стереоизомера, соли, гидрата, сольвата или его кристаллической формы для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предотвращения инфекции вирусного гепатита С.

Для достижения вышеуказанных целей в настоящем изобретении предлагаются следующие технические решения:

В соответствии с первым аспектом, в настоящем изобретении предлагается новое фосфорамидатное производное нуклеозида общей формулы I:

,

или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма,

где

(1) R₁ выбран из C_1-6 алкила; предпочтительно R₁ выбран из C_1-3 алкила; более предпочтительно R₁ обозначает CH₃;

(2) R₂ выбран из атома галогена; предпочтительно R₂ обозначает F;

(3) R₃ выбран из OH, H, C_1-4 алкокси; предпочтительно R₃ выбран из ОН, Н, метокси; более предпочтительно R₃ обозначает ОН;

(4) R₄ выбран из Н, C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкила; предпочтительно R₄ выбран из Н, С_1-6 алкила; более предпочтительно R₄ выбран из Н и C_1-4 алкила;

(5) R₅ выбран из C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкила; предпочтительно R₅ выбран из C_1-6 алкила; более предпочтительно R₅ выбран из C_1-4 алкила;

(6) R₆ выбран из:

a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), и где указанный фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 ациламино, галогенсодержащего С_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO, или же фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл;

b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенным к нему Y образует бициклический гетероцикл, и где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO;

c) С_1-6 алкил-OC(O)-C_2-6 алкенил- и C_1-6 алкил-OC(O)-C_2-6 алкенил-С(О)-, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO;

предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_2-4 алкенил-(CO)-, С_2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(С_1-4-алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, C_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл;

b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_2-4 алкенил-(CO)-, С_2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(C_1-4 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенным к нему Y образует бициклический гетероцикл, и где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

c) C_1-4 алкил-OC(O)-C_2-4 алкенил- и C_1-4 алкил-OC(O)-C_2-4 алкенил-С(О)-, где С_1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

более предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенила, фенил-С_1-3 алкил-, фенил-С_2-3 алкенил-, фенил-С_2-3 алкинил-, фенил-O-, фенил-S-, фенил-NH-, фенил-N(C_1-3 алкил)-, фенил-этенил-(СО)- и нафтил-этенил-(СО)-, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из фенила, оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют нафтил, бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил;

b) 1H-имидазолил-Y-, 1,2,4-триазолил-Y-, 1,2,3-триазолил-Y-, тиазолил-Y-, 1,2,3-тиадиазолил-Y-, 1,2,4-тиадиазолил-Y-, 1,3,4-тиадиазолил-Y-, оксазолил-Y-, 1,2,4-оксадиазолил-Y-, 1,2,3-оксадиазолил-Y-, 1,3,4-оксадиазолил-Y-, пиримидинил-Y-, пиразинил-Y-, пиридазинил-Y-, хиноксалинил-Y-, 4H-хромен-4-он-Y-, пиридил-Y-, тиенил-Y-, тиено[3,2-b]тиенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из метила, этила, этенила, этинила, этенил-(СО)-, этинил-(СО)-, О, S, амино и -NCH₂-, и где каждая из гетероциклических групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 ациламино, галогенсодержащего С_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

c) метил-OC(O)--, этил-OC(O)--, пропил-OC(O)--, изопропил-OC(O)--, бутил-OC(O)--, изобутил-OC(О)-- и трет-бутил-OC(O)--.

Еще более предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенила, бензоксазолила, бензо[b]пиразинила, бензо[b]пирролила, фенил-(СН₂)-, фенил--, фенил--C(O)- и фенил--, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

b) 1H-имидазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, оксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хиноксалинила, 4Н-хромен-4-она, пиридила, тиено[3,2-b]тиенила, 1H-имидазолил-(СН₂)-, 1,2,4-триазолил-(СН₂)-, 1,2,3-триазолил-(СН₂)-, тиазолил-(СН₂)-, 1,2,3-тиадиазолил-(СН₂)-, 1,2,4-тиадиазолил-(СН₂)-, 1,3,4-тиадиазолил-(СН₂)-, оксазолил-(СН₂)-, 1,2,4-оксадиазолил-(СН₂)-, 1,2,3-оксадиазолил-(СН₂)-, 1,3,4-оксадиазолил-(СН₂)-, пиримидинил-(СН₂)-, пиразинил-(СН₂)-, пиридазинил-(СН₂)-, хиноксалинил-(СН₂)-, 4H-хромен-4-он-(СН₂)-, пиридил-(СН₂)-, тиено[3,2-b]тиенил-(СН₂)-, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазинил--, хиноксалинил--, 4H-хромен-4-он--, пиридил--, тиено[3,2-b]тиенил--, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазинил--, хиноксалинил--, 4H-хромен-4-он--, пиридил-- и тиено[3,2-b]тиенил--, где каждая из гетероциклических групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, C_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, C_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

c) метил-OC(O)--; и

(7) R₇ выбран из Н, атома галогена, C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, NO₂, CN, С_1-6 алкил-NH-CO-, гидрокси, моно-C_1-6 алкиламино, ди-C_1-6 алкиламино, С_1-6 алкил-S-, C_2-6 алкенил-S, С_2-6 алкинил-S, С_1-6 алкил-SO-, С_2-6 алкенил-SO-, С_2-6 алкинил-SO-, С_1-6 алкил-SO₂, C_2-6 алкенил-SO₂, C_2-6 алкинил-SO₂, С_1-6 алкил-OSO₂-, С_2-6 алкенил-OSO₂-, C_2-6 алкинил-OSO₂-; предпочтительно R₇ выбран из Н, атома галогена, C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, NO₂, CN, С_1-6 алкил-NH-CO-; более предпочтительно R₇ выбран из Н, атома галогена, C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкила, C_1-4 алкокси, галогенсодержащего С_1-4 алкокси, NO₂, CN, C_1-4 алкил-NH-CO-; или

(8) R₆ и R₇ вместе с бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл, где указанный бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, фенила, циано, С_1-6 алкил-OC(O)-, C_1-6 алкил-OC(O)-СН₂-; предпочтительно R₆ и R₇ вместе с бензольным циклом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидро-1Н-инден, индол, бензофуран, хиноксалин, 4H-хромен-4-он, бензо[d]изоксазол, бензо[d]оксазол, бензо[с][1,2,5]тиадиазол, бензо[b]тиофен, бензодигидропиран-4-он, где каждый из указанных конденсированных циклов необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, галогенсодержащего С_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, фенила, циано, С_1-6 алкил-OC(O)- и C_1-6 алкил-OC(O)-СН₂.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₁ обозначает метил, этил, пропил или изопропил; R₂ обозначает F; R₃ обозначает ОН, Н или метокси; R₄ обозначает Н, метил, этил, н-пропил или изопропил; R₅ обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил; R₆ обозначает фенил-Y- или гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-3 алкила, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_2-3 алкенил-(CO)-, С_2-3 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(С_1-3 алкил), и где указанный фенил или указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-3 алкила, атома галогена, нитро, C_1-3 алкокси, циано, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_1-3 ациламино, галогенсодержащего С_1-3 алкила, галогенсодержащего C_1-3 алкокси, амино, N-(С_1-3 алкил)₂ и С_1-3 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл вместе образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл.

Удивительно, но авторы настоящего изобретения обнаружили, что, когда группа R₆ и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу, в частности, когда R₆ выбран из фенил-Y- и гетероциклил-Y-, соединение общей формулы I обладает превосходной активностью против HCV. Не желая связывать себя с какой-либо существующей теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединение общей формулы I, где группа R₆, в частности, выбрана из фенил-Y-, а фенил-Y- или гетероциклил-Y располагаются либо в пара-, либо в мета-положении к группе -О-, присоединенной к бензольному циклу в структуре фенил-Y-фенил-O- или гетероциклил-Y-фенил-O-, обладает превосходной активностью против HCV.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₁ обозначает метил или этил; R₂ обозначает F; R₃ обозначает ОН или Н; R₄ обозначает Н, метил или этил; R₅ обозначает метил, этил, н-пропил или изопропил; R₆ обозначает фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-3 алкила, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_2-3 алкенил-(CO)- и С_2-3 алкинил-(CO)-, и где указанный фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-3 алкила, атома галогена, нитро, C_1-3 алкокси, циано, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_1-3 ациламино, галогенсодержащего C_1-3 алкила, галогенсодержащего C_1-3 алкокси, амино, N(С_1-3 алкил)₂ и С_1-3 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил, где группа R₆ "фенил-Y-" и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₁ обозначает метил; R₂ обозначает F; R₃ обозначает ОН; R₄ обозначает Н, метил или этил; R₅ обозначает метил, этил, н-пропил или изопропил; R₆ обозначает фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-3 алкила, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_2-3 алкенил-(CO)- и С_2-3 алкинил-(CO)-, и где указанный фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-3 алкила, атома галогена, нитро, C_1-3 алкокси, галогенсодержащего С_1-3 алкила, галогенсодержащего C_1-3 алкокси, циано, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, C_1-3 ациламино, амино и С_1-3 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил, где группа R₆ "фенил-Y-" и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₁ обозначает метил; R₂ обозначает F; R₃ обозначает ОН; R₄ обозначает Н или метил; R₅ обозначает изопропил; R₆ обозначает фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-3 алкила, С_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила, С_2-3 алкенил-(CO)- и С_2-3 алкинил-(CO)-, и где указанный фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-3 алкила, атома галогена, нитро, C_1-3 алкокси, галогенсодержащего С_1-3 алкила, галогенсодержащего C_1-3 алкокси, циано и С_1-3 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил, где группа R₆ "фенил-Y-"и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₆ обозначает фенил или бензил, предпочтительно фенильная или бензильная группа и кислородная группа, обе из которых присоединены к бензольному циклу, находятся в пара- или мета-положении друг к другу.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы I или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма, где R₆ обозначает гетероциклил-Y-, где гетероциклил может также обозначать фурил, пирролил, тетразолил, фуразанил, диоксадиазолил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, триазинил, оксазинил и т.д.

Более предпочтительно, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы Ia:

,

или его стереоизомер, соль, гидрат, сольват или его кристаллическая форма,

где

(1) R₆ выбран из:

a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 ациламино, галогеносодержащего С_1-6 алкила, галогеносодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл;

b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_2-6 алкенил-(CO)-, C_2-6 алкинил-(СО)-, О, S, амино- и -N(C_1-6 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенной к нему группой Y образуют бициклический гетероцикл, при этом указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогеносодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO; и

c) С_1-6 алкил-OC(O)-C_2-6 алкенил- и C_1-6 алкил-O-C(O)-C_2-6 алкенил-С(О)-, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкила, атома галогена, нитро, C_1-6 алкокси, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 ациламино, галогенсодержащего C_1-6 алкила, галогенсодержащего C_1-6 алкокси, амино, N(C_1-6 алкил)₂ и С_1-6 алкил NHCO;

предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_2-4 алкенил-(CO)-, С_2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(С_1-4-алкил), и где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, C_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и пяти- или шестичленный цикл объединены и образуют бензо-пятичленный цикл или бензо-шестичленный цикл;

b) гетероциклил-Y-, где Y отсутствует или выбран из C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_2-4 алкенил-(CO)-, С_2-4 алкинил-(СО)-, О, S, амино и -N(C_1-4 алкил), или гетероциклил вместе с присоединенным к нему Y образует бициклический гетероцикл, и где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO; и

c) C_1-4 алкил-OC(O)-C_2-4 алкенил- и C_1-4 алкил-OC(O)-C_2-4 алкенил-С(О)-, где С_1-4 алкил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO;

более предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенила, фенил-С_1-3 алкил-, фенил-С_2-3 алкенил-, фенил-С_2-3 алкинил-, фенил-O-, фенил-S-, фенил-NH-, фенил-N(C_1-3 алкил)-, фенил-этенил-(СО)- и нафтил-этенил-(СО)-, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из фенила, оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют нафтил, бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил;

b) 1H-имидазолил-Y-, 1,2,4-триазолил-Y-, 1,2,3-триазолил-Y-, тиазолил-Y-, 1,2,3-тиадиазолил-Y-, 1,2,4-тиадиазолил-Y-, 1,3,4-тиадиазолил-Y-, оксазолил-Y-, 1,2,4-оксадиазолил-Y-, 1,2,3-оксадиазолил-Y-, 1,3,4-оксадиазолил-Y-, пиримидинил-Y-, пиразинил-Y-, пиридазинил-Y-, хиноксалинил-Y-, 4H-хромен-4-он-Y-, пиридил-Y-, тиенил-Y-, тиено[3,2-b]тиенил-Y-, где Y отсутствует или выбран из -CH₂-, -CH₂-CH₂-, этенила, этинила, этенил-(СО)-, этинил-(СО)-, О, S, амино и -NCH₂-, и где каждая из указанных гетероциклических групп необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 ациламино, галогенсодержащего С_1-4 алкила, галогенсодержащего C_1-4 алкокси, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO; и

c) метил-OC(O)--, этил-OC(O)--, пропил-OC(O)--, изопропил-OC(O)--, бутил-OC(O)--, изобутил-OC(О)-- и трет-бутил-OC(O)--.

Еще более предпочтительно R₆ выбран из:

a) фенила, фенил-(СН₂)-, фенил--, фенил--C(O)- и фенил--, где фенил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из С_1-4 алкила, атома галогена, нитро, C_1-4 алкокси, циано, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 ациламино, галогенсодержащего C_1-4 алкила, амино, N(C_1-4 алкил)₂ и C_1-4 алкил NHCO, или же указанный фенил и группа, выбранная из оксазолила, пиразинила и пирролила, объединены и образуют бензоксазолил, бензо[b]пиразинил или бензо[b]пирролил;

b) 1H-имидазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, тиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, оксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, хиноксалинила, 4Н-хромен-4-она, тиено[3,2-b]тиенила, 1H-имидазолил-(СН₂)-, 1,2,4-триазолил-(СН₂)-, 1,2,3-триазолил-(СН₂)-, тиазолил-(СН₂)-, 1,2,3-тиадиазолил-(СН₂)-, 1,2,4-тиадиазолил-(СН₂)-, 1,3,4-тиадиазолил-(СН₂)-, оксазолил-(СН₂)-, 1,2,4-оксадиазолил-(СН₂)-, 1,2,3-оксадиазолил-(СН₂)-, 1,3,4-оксадиазолил-(СН₂)-, пиримидинил-(СН₂)-, пиразинил-(СН₂)-, пиридазинил-(СН₂)-, хиноксалинил-(СН₂)-, 4H-хромен-4-он-(СН₂)-, пиридил-(СН₂)-, тиено[3,2-b]тиенил-(СН₂)-, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазинил--, хиноксалинил--, 4H-хромен-4-он--, пиридил--, тиено[3,2-b]тиенил--, 1H-имидазолил--, 1,2,4-триазолил--, 1,2,3-триазолил--, тиазолил--, 1,2,3-тиадиазолил--, 1,2,4-тиадиазолил--, 1,3,4-тиадиазолил--, оксазолил--, 1,2,4-оксадиазолил--, 1,2,3-оксадиазолил--, 1,3,4-оксадиазолил--, пиримидинил--, пиразинил--, пиридазини