Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы

Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к определенным замещенным пиримидинилпирролам, которые модулируют активность протеинкиназ. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, пригодны при лечении заболеваний, связанных с дисрегулированной активностью киназ, как, например, рак, клеточно-пролиферативные нарушения, вирусные инфекции, связанные с иммунной системой нарушения, нейродегенеративные нарушения и сердечно-сосудистые заболевания.

Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, используя фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

Протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигнала посредством воздействия на перенос фосфорила от нуклеозидтрифосфата на белковый акцептор, то есть, вовлечены в путь передачи сигнала. Эти события фосфорилирования действуют как молекулярные «включено/выключено» переключатели, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белков-мишеней и, в конечном счете, инициируют ответ на множество внеклеточных и других стимулов. Примеры таких стимулов включают признаки экологического и химического стресса (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое облучение, бактериальный эндотоксин и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-3 (IL-3), интерлейкин-2 (IL-2)) и факторы роста (например, гранулоцит-макрофагиальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор роста фибробластов (FGF)) и эритропоэтин (ЕРО). Внеклеточный стимул может воздействовать на один или более клеточных ответов, связанных с ростом клеток, миграцией, дифференцировкой, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролированием синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.

Нарушение функции протеинкиназ (PK) является критерием многочисленных заболеваний. Большая доля онкогенов и протоонкогенов, вовлекаемая в раковые заболевания человека, кодирует PK. Повышенные активности PK также вовлечены в множество незлокачественных заболеваний, которые включают, но не исчерпывающим образом, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, псориаз, костные заболевания, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания. Соответственно, были приложены существенные усилия в лекарственной химии для нахождения ингибиторов протеикиназы, которые являются эффективными в качестве терапевтических агентов. В отношении ссылочного материала по нарушению функции или дерегуляции PK см. Current Opinions in Chemical Biology, 3, 459-465 (1999); Nature Rev. Drug Discov., 1, 309-315 (2002); и Carcinogenesis, 29, 1087-1191 (2008).

JAK представляют собой семейство нерецепторных тирозинкиназ JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно у млекопитающих, JAK3 экспрессируется главным образом в гемопоэтических клетках. JAK играют очень важную роль при передаче сигнала в случае гемопоэтического цитокина и факторов роста (Nature, 377, 591-594 (1995); Annu. Rev. Immunol., 16, 293-322 (1998)) и критически вовлекаются в рост клеток, выживание, развитие и дифференцировку миелоидных и иммунных клеток. Эффективные врожденные и адаптивные иммунные ответы требуют функциональной передачи сигнала JAK для защиты организма от инфекций или опухолей и мутаций, приводящих к утрате функции, компенсируя некоторые из наиболее обычных наследственных тяжелых иммунодефицитов. Как следствие, передача сигнала JAK/STAT вовлечена в посредничество многих патологических ответов, как, например, аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также в случае солидных и гематологических злокачественностей, подобных лейкозам и лимфомам (Immunol. Rev., 228, 273-287 (2009)).

В особенности JAK2-киназа исключительно вовлечена в сигнальную трансдукцию, опосредуемую эритропоэтином (ЕРО), тромбопоэтином (ТРО), гормоном роста (GH), пролактином (PR) и цитокинами, которые передают сигнал через общий рецептор бета-цепи IL-3, гранулоцит-макрофагиального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и IL-5. В дополнение, JAK2 вместе с JAK1 и/или TYK2 являются важными для цитокинов, которые передают сигнал через gp130-рецепторы (например, IL-6, IL-11), рецепторы цитокина типа II, подобные IL-10, IL-19, IL-20 и IL-22, р40-содержащие рецепторы цитокина IL-12 и IL-23 и IFN-рецепторы для передачи сигнала типа I и типа II (Immunol. Rev., 228, 273-287 (2009)). JAK3-киназа главным образом экспрессируется в гемопоэтических клетках и селективно ассоциирована с общей γ-цепью (γс), которая является общим компонентом рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, которые представляют собой цитокины, вовлекаемые в лимфоидное развитие и функцию и гомеостаз иммунной системы. TYK2 главным образом ассоциирован с передачей сигнала интерферонами, IL-12 и IL-23, однако, также с IL-10 и IL-6. Все эти факторы роста и цитокины вовлечены главным образом в пролиферацию и дифференцировку миелоидных клеток, воспалительный ответ и раковое заболевание (Blood, 114, 1289-1298 (2009); Clin. Cancer Res., 12, 6270s-6273s (2006); J. Leukoc. Biol., 88, 1145-1156 (2010); Eur. J. Cancer, 46, 1223 (2010)).

Связывание лиганда с конкретным рецептором позволяет индуцировать конформационное изменение в рецепторе, которое делает возможным транс- и/или автофосфорилирование двух связанных молекул JAK2. Активированный JAK2 затем фосфорилирует специфические тирозиновые остатки в цитоплазматических «хвостах» рецепторов, создавая стыковочные сайты для SH2-домена сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции белков (STAT). После связывания с рецепторами STAT сами фосфорилируются посредством JAK2 по тирозиновым остаткам. Фосфорилированные STAT димеризуются и транслокируются в ядра, где они регулируют транскрипцию гена. Таким образом, JAK2 является ответственным за трансдукцию сигнала от поверхности клетки к ядру через механизм передачи сигнала за счет фосфорилирования тирозина (J. Immun., 178, 2623-2629 (2007); Oncogene, 26, 6724-6737 (2007), и Cell Biochem. Biophys., 44, 213-222 (2006)).

JAK2, подобный другим JAK, характеризуется киназным доменом (JH1), непосредственно примыкающим к псевдокиназному домену (JH2), находящемуся внутри С-концевой части белка. Функцией псевдокиназного домена является регуляция негативно активности киназного домена (N. Engl. J. Med., 355, 2452-2466 (2006)). Активирующая точковая мутация JAK2 (замена валина на фенилаланин, JAK2-V617F) в псевдокиназном домене вместе с другими активирующими мутациями, в JAK2-экзон12 и в ТРО-рецепторе (MPLW515L/K), идентифицированы в гемопоэтических клетках пациентов с миелопролиферативными нарушениями или MPD (Nature, 434, 1144-8 (2005); N. Engl. J. Med., 352, 1779-90 (2005); Lancet, 365, 1054-61 (2005); Cancer Cell, 7, 387-97 (2005); Blood, 108, 1427-1428 (2006); и Leukemia, 22, 87-95 (2008)). Все эти данные подтверждают, что JAK2 является пригодной мишенью для разработки MPD-специфической терапии (Curr. Onc. Reports, 11, 117-124 (2009)). В дополнение показано, что JAK2 и вообще путь JAK/STAT активированы (например, мутация, амплификация, транслокация) в гематологических злокачественностях, подобных, но не исчерпывающим образом, AML, ALL, лимфоме Ходжкина, большой диффузной В-клеточной лимфоме и большой медиастинальной В-клеточной лимфоме (Science, 278, 1309-1312 (1997); Trends in Biochemical Sciences, 33, 122-131 (2007)) и в множестве солидных опухолей (например, мутация, фосфорилирование STAT, латентность JAK/STAT ингибиторов SOCS-белков, амплификация). Обзор в отношении фармацевтического вмешательства в JAK/STAT-путь представлен в AJP, 165, 1449-1460 (2004); Cancer Res., 66, 3162-3168 (2006); Clin. Cancer Res., 14, 3716-3721 (2008); и Immunol. Rev., 228, 273-287 (2009).

Производные пиримидинилпиррола для лечения заболеваний, ассоциированных с дисрегулированной активностью белка, как например рак, раскрыты в международной заявке WO-2007/110344 на имя заявителя настоящей заявки. Некоторые конкретные соединения вышеуказанной международной заявки на патент исключены из общей формулы согласно настоящему изобретению.

В настоящее время авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы (I), описанные ниже, являются эффективными и селективными ингибиторами JAK и, таким образом, пригодны в терапии рака, клеточно-пролиферативных нарушений, вирусных инфекций, связанных с иммунной системой нарушений, нейродегенеративных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Соответственно, первый объект настоящего изобретения относится к замещенному пиримидинилпирролу, представленному формулой (I):

,

где:

R1 и R2, независимо, означают галоген, нитро, циано, OR5, NR6R7 или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где:

R5 означает водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R6 и R7, независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;

R3 означает NR8R9, где:

R8 и R9, независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;

R4 означает водород, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил с линейной или разветвленной цепью или NR10R11, где:

R10 и R11, независимо, означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С₂-С₆-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;

R12 означает водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью;

или к его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что следующие соединения исключены:

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид и

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.

Настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных пиримидинилпирролов, представленных формулой (I), получаемых посредством процесса, состоящего из стандартных синтетических превращений.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, вызванного и/или ассоциированного с дисрегулированной активностью протеинкиназы, в особенности, ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3-бета, Хаспин, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38-альфа, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKA-альфа, PKC-бета, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK2, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, более конкретно, семейство JAK, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества замещенного пиримидинилпиррола, представленного формулой (I), как указано выше. Млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, может быть, например, человек.

Предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение заболевания, вызванного и/или ассоциированного с дисрегулированной активностью протеинкиназы, выбираемого из группы, состоящей из ракового заболевания, клеточно-пролиферативных нарушений, вирусных инфекций, связанных с иммунной системой нарушений, нейродегенеративных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Другой предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение конкретных типов ракового заболевания, включая, но не исчерпывающим образом: карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, головного мозга, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичника, матки, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфатического происхождения, включая лейкоз, Т- и В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), включая DS-ALL, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, волосяную клеточную лимфому, лимфому Беркитта и лимфому клеток мантийной зоны; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелогенный лейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз, миелопролиферативные нарушения, подобные истинной полицитемии (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз по отношению к PV и ЕТ, хронический миеломоноцитарный лейкоз; опухоли мезенхимного происхождения, включая саркому, фибросаркому и рабдомиосаркому; новообразования центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; другие новообразования, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши, мезотелиому.

Другой предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение конкретных типов клеточно-пролиферативных нарушений, включая, но не исчерпывающим образом: доброкачественную гиперплазию предстательной железы, псориаз, пролиферацию гладкомышечных клеток, связанную с атеросклерозом; фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Другой предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение вирусных инфекций, включающий предупреждение развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидуумов.

Предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение связанных с иммунной системой нарушений, включая, но не исчерпывающим образом: отторжение трансплантата, кожные нарушения, подобные псориазу, аллергии, астму и опосредованные аутоиммунной системой заболевания, такие как ревматоидный артрит (RA), системная красная волчанка (SLE), болезнь Крона и боковой амиотрофический склероз.

Другой предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение нейродегенеративных нарушений, включая, но не исчерпывающим образом: болезнь Альцгеймера, дегенеративные нервные заболевания, энцефалит, инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS или болезнь Лу Герига), болезнь Хантингтона и болезнь Пика.

Другой предпочтительный способ согласно настоящему изобретению представляет собой лечение сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но не исчерпывающим образом: первичный или вторичный атеросклероз вследствие диабета, сердечный приступ и инсульт.

В дополнение, способ согласно настоящему изобретению также относится к ангиогенезу опухоли и ингибированию метастаз, а также к лечению отторжения трансплантата органа и болезни «трансплантат против хозяина».

Кроме того, способ согласно настоящему изобретению, далее, включает подвергание млекопитающего, нуждающегося в этом, режиму лучевой терапии или химиотерапии, в комбинации по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим агентом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

В дополнение, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), дополнительно содержащей один или более химиотерапевтических - например, цитостатических или цитотоксических - агентов, агенты типа антибиотика, алкилирующие агенты, антиметаболические агенты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты типа интерферона, ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторы матриксметаллопротеазы, ингибиторы теломеразы, ингибиторы тирозинкиназы, рецепторные агенты против фактора роста, подобные агентам анти-HER, агенты анти-EGFR, анти-Abl, агенты против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы пути сигнальной трансдукции ras-raf-киназы, ингибиторы пути Akt, ингибиторы клеточного цикла, другие ингибиторы cdk, агенты, связывающие тубулин, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II и т.п.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу in vitro ингибирования активности JAK1-, JAK2-, JAK3-протеинкиназы, который включает контактирование киназы с эффективным количеством соединения формулы (I), как представлено выше.

Настоящее изобретение также относится к анализу клеточной линии SET-2 в отношении JAK2-зависимого человеческого мегакариобластного лейкоза, который включает контактирование клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), как представлено выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к модели in vivo, где клеточную линию SET-2 острого мегакариобластного лейкоза инокулировали подкожно самкам мышей в возрасте 5-6 недель с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Мышей с прощупываемой опухолью обрабатывали соединением формулы (I) в течение 10 суток, два раза в сутки. Размеры опухоли регулярно измеряли, используя штангенциркуль с нониусом, и рассчитывали ингибирование роста опухоли (TGI).

Дополнительно, данное изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, как указано выше, и один или более химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

Еще в другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, данное изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, для применения в способе лечения ракового заболевания.

В заключение, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, как указано выше, для получения лекарственного средства с противораковой активностью.

За исключением иначе указанного, когда ссылаются на сами соединения формулы (I), а также на включающую их любую фармацевтическую композицию или любое терапевтическое лечение, включающее данные соединения, настоящее изобретение включает все гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые биопредшественники, носители, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения.

«Метаболит» соединения формулы (I) представляет собой любое соединение, в которое это же самое соединение формулы (I) превращено in vivo, например, после введения его млекопитающему, нуждающемуся в этом. Типично, однако, без представления ограничивающего примера, после введения соединения формулы (I) это же самое производное может быть превращено в множество соединений, например, включая более растворимые производные, подобные гидроксилированным производным, которые легко выделяются. Следовательно, в зависимости от таким образом встречающегося метаболического пути, любое из этих гидроксилированных производных может быть рассмотрено в качестве метаболита соединений формулы (I).

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биопредшественники» представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают in vivo активное исходное лекарственное средство согласно формуле (I).

Термины «фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биопредшественники», как используется в данном контексте, относятся к таким пролекарственным формам соединений согласно настоящему изобретению, которые, в рамках медицинского заключения, являются пригодными для применения в контакте с тканями людей и низших животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., в соответствии с разумным соотношением польза/риск, и эффективными для их предназначенного применения, а также, где возможно, цвиттерионным формам соединений согласно данному изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo с образованием активного исходного лекарственного средства в соответствии с формулой (I), например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение представлено T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, том 14, A.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

«N-оксиды» представляют собой соединения формулы (I), где азот и кислород связаны через донорно-акцепторную связь.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают аддитивные соли кислот с неорганическими или органическими кислотами, как например, азотная, соляная, бромистоводородная, серная, хлорная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, фумаровая, молочная, щавелевая, малоновая, яблочная, малеиновая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, изэтионовая и салициловая кислота.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, как например, щелочные или щелочноземельные металлы, особенно гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия, кальция, аммония или магния, ациклические или циклические амины.

Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует стереогенный центр или другая форма изомерного центра, то подразумевают, что все формы такого изомера или таких изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, входят в рамки данного контекста. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть использованы в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделять, используя хорошо известные способы, и индивидуальный энантиомер может быть использован один. В случаях, в которых соединения имеют ненасыщенные двойные связи «углерод-углерод», как цис (Z)-, так и транс (Е)-изомеры входят в рамки данного изобретения.

В случаях, где соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, предполагают, что каждая таутомерная форма входит в рамки данного изобретения, находится ли она в равновесии или преобладающе в одной форме.

В описании настоящего изобретения, за исключением иначе указанного, следующие термины имеют следующие значения.

Термин «арил» включает карбоциклические или гетероциклические углеводороды с 1-2 циклами, или конденсированными или связанными друг с другом ординарными связями, где по меньшей мере один из циклов является ароматическим; если присутствует, на любой ароматический гетероциклический углеводород также ссылаются как на гетероарильную группу, включающую 5-6-членный цикл с 1-3 гетероатомами, выбираемыми из N, O и S.

Примерами арильных групп, согласно данному изобретению, являются, например, фенил, бифенил, α- или β-нафтил, дигидронафтил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, пуринил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолинил, хиноксалинил, бензодиоксолил, инданил, инденил, триазолил и т.п.

Под термином «гетероциклил» (также известный как «гетероциклоалкил») авторы данного изобретения подразумевают 3-7-членный, насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, такими как азот, кислород и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и т.п.

Под термином «С₁-С₆-алкил с линейной или разветвленной цепью», следовательно, охватывающим С₁-С₄-алкил или С₂-С₆-алкил, авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Под термином «С₃-С₇-циклоалкил», за исключением иначе указанного, авторы данного изобретения подразумевают 3-7-членный полностью углеродный моноцикл, который может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. Примерами циклоалкильных групп, без ограничения, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен.

Под термином «С₂-С₆-алкенил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любые группы, такие как, например, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и т.п.

Под термином «С₂-С₆-алкинил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любые группы, такие как, например, этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением и за исключением иначе предусмотренного, любая из вышеуказанных групп R1, R2, R3, R4, R12 может быть необязательно замещена, в любом из ее свободных положений, одной или более группами, например, 1-6 группами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из: атома галогена, нитро, оксогрупп (=О), циано, С₁-С₆-алкила, полифторированного алкила, полифторированного алкокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероциклила, С₃-С₇-циклоалкила, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилиденаминоокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклиламинокарбонила, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонилалкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероциклиламиносульфонила, арилтио, алкилтио, фосфоната и алкилфосфоната.

В свою очередь, в случае необходимости, каждый вышеуказанный заместитель может быть далее замещен одной или более вышеуказанной(ыми) группой(ами).

В этом отношении, под термином «атом галогена» авторы данного изобретения подразумевают атом фтора, хлора, брома или иода.

Под термином «циано» авторы данного изобретения подразумевают остаток -CN.

Под термином «нитро» авторы данного изобретения подразумевают группу -NO₂.

Под термином «полифторированный алкил или алкокси» авторы данного изобретения подразумевают любой вышеуказанный С₁-С₆-алкил или алкокси с линейной или разветвленной цепью, который замещен более чем одним атомом фтора, такой как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметокси и т.п.

Под терминами «алкокси», «арилокси», «гетероциклилокси» и их производными авторы данного изобретения подразумевают любую из вышеуказанных С₁-С₆-алкильной, арильной или гетероциклильной групп, связанных с остатком молекулы через атом кислорода (-О-).

Из всего вышесказанного, квалифицированному специалисту ясно, что любая группа, название которой представляет собой составное название, такое как, например, «ариламино», подразумевают, что оно обычно сконструировано из частей, от которых оно происходит, например, от аминогруппы, которая далее замещена арилом, где арил имеет значение, как указано выше.

Также, любой из терминов, таких как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и т.п., включает группы, где алкил, алкокси, арил, С₃-С₇-циклоалкил и гетероциклил имеют значения, как указано выше.

Предпочтительно, соединение формулы (I) характеризуется тем, что R4 представляет собой NR10R11, где R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенный С₁-С₆-алкил с линейной или разветвленной цепью; и R1, R2, R3 и R12 имеют значения, как указано выше.

Более предпочтительно, соединение формулы (I) характеризуется тем, что R3 представляет собой NR8R9, где R8 и R9 независимо означают водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью; и R1, R2, R4 и R12 имеют значения, как указано выше.

Еще более предпочтительно, соединение формулы (I) характеризуется тем, что R12 означает водород; и R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как указано выше.

Конкретные, не исчерпывающие, предпочтительные соединения (cmpds) согласно данному изобретению, когда бы ни предназначались в форме фармацевтически приемлемых солей, являются следующими:

1. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

2. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

3. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

4. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

5. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

6. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

7. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-цианофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

8. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-бром-2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

9. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

10. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

11. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

12. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

13. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

14. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[5-хлор-2-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

15. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

16. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

17. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

18. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

19. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

20. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

21. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

22. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

23. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

24. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

25. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(фуран-2-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

26. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(3-гидроксипропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

27. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

28. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

29. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

30. N-(2-аминоэтил)-5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

31. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-[2-(метиламино)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

32. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-бензил-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

33. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-метилпропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

34. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

35. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

36. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

37. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

38. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N,N-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

39. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

40. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

41. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-гидроксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

42. 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

43. 5-(пиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

44. 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

45. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

46. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

47. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

48. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

49. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,

50. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, и

51. 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как указано выше, посредством использования путей реакций и схем синтеза, описанных ниже, применения методик, доступных в данной области, и легкодоступных исходных веществ. Осуществление некоторых воплощений настоящего изобретения описано в примерах, которые следуют, но квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что описанные осуществления можно без труда адаптировать к осуществлению других воплощений настоящего изобретения. Например, синтез непроиллюстрированных соединений согласно данному изобретению может быть осуществлен путем модификаций, очевидных квалифицированному специалисту в данной области, например, с помощью с