2622104 - Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2

Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям Формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов киназы LRRK2

В Формуле I A₁ и А₂ выбирают из С и N; где когда A₁ представляет собой С, тогда А₂ представляет собой N; и где когда А₂ представляет собой С, тогда A₁ представляет собой N; R₁ выбирают из -Н, -галогена, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -(С=O)-R₄ и -CN; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН; R₂ выбирают из -Н и -С_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -ОН, -O-C_1-6алкилом или -NR₁₃R₁₄; R₃ выбирают из -Н и -C_1-6алкила; R₄ представляет собой -NR₁₇R₁₈; R₅ и R₇, каждый, независимо выбирают из -Н и -C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -NR₂₃R₂₄; R₆ выбирают из -SO₂-C_1-6алкила, -(С=O)-O-C_1-6алкила, -(С=O)-C_1-6алкила, -(С=O)-С_2-6алкенила, -C_1-6алкил-(С=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C_3-5циклоалкила, -(С=O)-С_3-5циклоалкила, -(С=O)-NR₃₁R₃₂, -(С=O)-Het₅, -(С=O)-Ar₆, где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -OC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₅R₂₆; R₁₃, R₁₄, R₁₇, R₁₈, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁ и R₃₂, каждый, независимо выбирают из -Н и -C_1-6алкила; X₁ выбирают из -O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(С=O)-C_1-6алкила, -(С=O)-NR₃-С_1-6алкила-, -NR₃-C_1-6алкила-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкила-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным -C_1-6алкилом; Х₂ выбирают из -O-C_1-6алкила-, -NR₂-С_1-6алкила-; В выбирают из -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(С=O)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(С=O)-О-; Ar₆ представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О и N; Het₅ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О и N, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным -C_1-6алкилом; каждый из указанных -C_1-6алкилов является необязательно замещенным галогеном; каждый Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ выбирают из С. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, применению соединения, к фармацевтической композиции, к способам предотвращения и/или лечения неврологических расстройств. Технический результат: получены новые соединения Формулы I, обладающие свойствами ингибиторов киназы LRRK2. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 67 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназы, в частности, в качестве ингибиторов LRRK2 (богатой лейцином повторной киназы 2). Кроме того, настоящее изобретение предлагает способы получения описанных соединений, а также способы их применения, например, в качестве лекарственного или диагностического агента, в частности, для лечения и/или диагностики заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, таких как неврологические расстройства, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона представляет собой дегенеративное расстройство центральной нервной системы. Она возникает в результате гибели дофаминергических нейронов в среднем мозге. На ранних стадиях заболевания наиболее очевидные симптомы являются связанными с движением, например, дрожь, замедленность движений и трудности при ходьбе. Позже появляются также когнитивные и поведенческие проблемы, при этом на запущенных стадиях заболевания обычно возникает деменция. Хотя болезнь Паркинсона обычно считается спорадичной, в последние десятилетия обнаружено несколько мутаций в гене LRRK2 (богатая лейцином повторная киназа 2), связанных с болезнью Паркинсона (WO 2006068492 и WO 2006045392). LRRK2, также известная как дардарин, является членом семейства богатых лейцином повторных киназ, имеющим активность киназы смешанного типа, в частности, в мозге, но также и в других тканях в организме. Исследователи идентифицировали более 20 мутаций LRRK2 в семействах с поздней стадией болезни Паркинсона. Например, мутация G2019S различается совместно с аутосомальным доминантным паркинсонизмом и соответствует примерно 6% случаев наследственной болезни Паркинсона и 3% случаев спорадичной болезни Паркинсона в Европе. Мутация G2019S происходит в сильно консервативном домене киназы, и по этой причине постулируют, что мутация G2019S может оказывать влияние на активность киназы (WO 2006068492). Кроме того, замещения аминокислот на втором остатке R1441 также связаны с болезнью Паркинсона, как показано, также повышают активность киназы LRRK2. Сверхэкпрессирование мутантного белка LRRK2 R1441G на моделях трансгенных мышей (Li, Y et al. 2009, Nature Neuroscience 12:826-828) связано с симптомами болезни Паркинсона, а также с пониженным высвобождением дофамина, это говорит о том, что ингибиторы LRRK2 могут также позитивно регулировать высвобождение дофамина и имеют потенциальную полезность при лечении состояний, характеризующихся пониженными уровнями дофамина, таких как симптомы синдрома отмены/рецидива, связанные с лекарственной зависимостью; заболевания таупатии, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание с образованием аргирофильных зерен, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация; наследственная лобно-височная деменция; и болезнь Паркинсона. Две дополнительные мутации в LRRK2 клинически связывают с переходом от легкого ослабления когнитивной функции до болезни Альцгеймера (WO 200714979). Эти данные дополнительно дают доказательство того, что ингибиторы активности киназы LRRK2 могли бы быть полезными при лечении различных видов деменции и родственных нейродегенеративных расстройств.

Таким образом, фармакологическое ингибирование киназы LRRK2 является привлекательной стратегией для терапии при нейродегенеративных расстройствах, основанной на воздействии на их механизмы, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Следовательно, целью настоящего изобретения является получение соединений и композиций, содержащих указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов киназ LRRK2.

До сегодняшнего дня предложено несколько (немакроциклических) пиразолопиримидинов для лечения нейронных расстройств, в частности, болезни Альцгеймера и/или болезни Паркинсона (смотри, например, EP 1908764, US 6194410, EP 1354884, EP 0729758 и US 6194410). Однако ни одно из соединений, описанных в указанных ссылках, как показано, не имеет ингибиторной активности по отношению к LRRK2.

Кроме того, разработанные в настоящее время ингибиторы киназы LRRK2, в частности, те, которые предназначены для лечения нейронных расстройств, не содержат макроциклических пиразолопиримидиновых остатков (смотри, например, WO 2009127652, WO 2011038572).

Тем не менее, все еще имеется потребность в конструировании и разработке ингибиторов киназы LRRK2 для лечения нейронных расстройств. Авторы обнаружили, что макроциклические пиразолопиримидины и фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными для использования при лечении нескольких нейронных расстройств, связанных с активностью киназы LRRK2.

Сущность изобретения

Авторы неожиданно обнаружили, что макроциклические соединения, описанные в настоящем документе, действуют в качестве ингибиторов киназы, в частности, ингибиторов киназы LRRK2.

В качестве своего первого предмета настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидную форму или его сольват:

где

A₁ и A₂ выбирают из C и N; где когда A₁ представляет собой C, тогда A₂ представляет собой N; и где когда A₂ представляет собой C, тогда A₁ представляет собой N;

R₁ выбирают из -H, -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -(C=O)-R₄, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

R₂ выбирают из -H, -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-O-C_1-6алкила, -(C=O)-NR₂₇R₂₈, -Het₃, -(C=O)-Het₃, -SO₂-C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₃, -Ar₂, -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбирают из -H, -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-O-C_1-6алкила, -Het₂, -(C=O)-Het₂, -(C=O)-NR₂₉R₃₀, -SO₂-C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -NR₁₅R₁₆, -Het₂, -Ar₄;

R₄ выбирают из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -Het₄;

R₅и R₇, каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₅, -Ar₁, -C_3-6циклоалкила, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C_1-6алкила, -(C=O), -(C=O)-C_1-6алкила, -O-(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-O-C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₃R₂₄;

R₆ выбирают из -SO₂, -SO₂-C_1-6алкила, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C_1-6алкила, -(C=S)-O-C_1-6алкила, -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-C_2-6алкенила, -(C=S)-C_1-6алкила, -(C=S)-C_2-6алкенила, -C_1-6алкил-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6алкил-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6алкил-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6алкил-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C_3-5циклоалкила, -(C=O)-C_3-5циклоалкила, -(C=S)-C_3-5циклоалкила, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-Ar₆, -(C=S)-Ar₆, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₅R₂₆;

R₈ выбирают из -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ и R₄₀,каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -O, -OH, -O-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила или -Het₁; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₆, -Ar₅;

X₁ выбирают из -C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-NR₃-C_1-6алкила-, -NR₃-C_1-6алкила-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкила-, -SO₂-NR₃-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₃₇R₃₈;

X₂ выбирают из -C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкил-O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C_1-6алкила-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₃₉R₄₀;

B выбирают из -(C=O)-, -(C=N)-R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-;

Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅ и Ar₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S; каждый из указанных Ar₁, Ar₂,Ar₃, Ar₄ и Ar₅ является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR₁₉R₂₀, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

Het₁, Het₂, Het₃,Het₄, Het₅ и Het₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -NR₂₁R₂₂; каждый из указанных -C_1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3 -галогенами;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, независимо выбирают из C и N.

В частности, настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидную форму или его сольват, где

R₄ выбирают из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -Het₄;

R₈ выбирают из -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅;

X₂ выбирают из -C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкил-O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C_1-6алкила-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-; где каждый из указанного C_1-6алкила является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₃₉R₄₀;

B выбирают из -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-;

Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄, Ar₅ и Ar₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S; каждый из указанных Ar₁, Ar₂,Ar₃, Ar₄ и Ar₅ является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR₁₉R₂₀, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

Het₁, Het₂, Het₃, Het₄, Het₅ и Het₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -NR₂₁R₂₂; каждый из указанных -C_1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3 -галогенами;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, независимо выбирают из C и N.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидную форму или его сольват, где

A₁ представляет собой N и A₂ представляет собой C;

R₁ выбирают из -H, -OH, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₉R₁₀, -SO₂-R₄, -CN, -NR₉-SO₂-R₄, -Het₁; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -NR₁₁R₁₂, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

R₄ выбирают из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -Het₄;

R₅и R₇, каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₅, -Ar₁, -C_3-6циклоалкила, -SO₂-Ar₃, -SO₂, -SO₂-C_1-6алкила, -(C=O), -(C=O)-C_1-6алкила, -O-(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-O-C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -OH, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₃R₂₄;

R₆ выбирают из -SO₂, -(C=O), -(C=S), -(C=O)-O-C_1-6алкила, -(C=O)-C_2-6алкенила, -(C=S)-O-C_1-6алкила, -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=S)-C_1-6алкила, -(C=S)-C_2-6алкенила, -C_1-6алкил-(C=S)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6алкил-NR₃₃(C=O)-NR₃₁R₃₂, -C_1-6алкил-NR₃₃(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=S)-C_3-5циклоалкила, -(C=S)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=S)-Het₅, -(C=O)-NR₃₁-(C=O)-R₃₂; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -OH, -OC_1-6алкила, -SC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₅R₂₆;

R₈ выбирают из -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ и R_40,каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -O, -OH, -O-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила или -Het₁; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₆, -Ar₅;

X₁ выбирают из -C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -(C=O)-, -NR₃-(C=O)-, -NR₃-(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-NR₃-C_1-6алкила-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкила-, -SO₂-NR₃-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₃₇R₃₈;

X₂ выбирают из -C_1-6алкила-, -O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -(C=O)-, -(C=O)-NR₂-, -NR₂-C_1-6алкила-, -NR₂-, -SO₂-NR₂-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₃₉R₄₀;

B выбирают из -(C=O)-, -(C=N)R₃₉-, -(SO₂)-, -(C=O)-NR₅-, -(C=S)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -NR₅-(C=S)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=S)-O-, -CHR₈-;

Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅ и Ar₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S; каждый из указанных Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ и Ar₅ является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR₁₉R₂₀, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, представляют собой C.

R₁ выбирают из -H, -галогена, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -(C=O)-R₄ и -CN; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -OH;

R₂ выбирают из -H и -C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -OH, -O-C_1-6алкила, -NR₁₃R₁₄;

R₃ выбирают из -H и -C_1-6алкила;

R₄ представляет собой -NR₁₇R₁₈;

R₅и R₇, каждый, независимо выбирают из -H, -C_1-6алкила; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -NR₂₃R₂₄;

R₆ выбирают из -SO₂, -(C=O)-O-C_1-6алкила, -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-C_2-6алкенила, -C_1-6алкил-(C=O)-NR₃₁R₃₂, -SO₂-C_3-5циклоалкила, -(C=O)-C_3-5циклоалкила, -(C=O)-NR₃₁R₃₂, -(C=O)-Het₅, -(C=O)-Ar₆; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -OC_1-6алкила, -Het₅, -NR₂₅R₂₆;

R₈ представляет собой -NR₃₄-(C=O)-R₃₅;

R₁₃, R₁₄, R₁₇, R₁₈, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₃₁, R₃₂, R₃₄ и R₃₅, каждый, независимо выбирают из -H, -C_1-6алкила и -C_3-6циклоалкила;

X₁ выбирают из -O-C_1-6алкила-, -NR₃-(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-NR₃-C_1-6алкила-, -NR₃-C_1-6алкила-, -C_1-6алкил-NR₃-C_1-6алкила-, -SO₂-NR₃-; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -C_1-6алкилами;

X₂ выбирают из -O-C_1-6алкила-, -S-C_1-6алкила-, -NR₂-C_1-6алкила-;

B выбирают из -(C=O)-NR₅-, -NR₅-(C=O)-NR₇-, -SO₂-NR₅-, -NR₆-, -NR₅-(C=O)-O-, -CHR₈-;

Ar₆ представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S;

Het₅ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где каждый гетероцикл является необязательно и независимо замещенным 1-3 -C_1-6алкилами; каждый из указанных -C_1-6алкилов является необязательно замещенным 1-3 -галогенами;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, независимо выбирают из C и N.

A₁ представляет собой N и A₂ представляет собой C;

R₁, R₂, R₃ и R₅, каждый, представляют собой -H;

R₆ выбирают из -(C=O)-C_1-6алкила, -(C=O)-C_3-5циклоалкила и -(C=O)-NR₃₁R₃₂; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 -NR₂₅R₂₆;

R₂₅ и R₂₆, каждый, независимо выбирают из -H и -C_1-6алкила;

R₃₁ и R₃₂ представляют собой, каждый, -H;

X₁ выбирают из -O-C_1-6алкила и -NR₃-C_1-6алкила-;

X₂ представляет собой -NR₂-C_1-6алкил-;

B выбирают из -(C=O)-NR₅- и -NR₆-;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, представляют собой C.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает соединение, выбранное из списка, включающего

В частности, для соединений в соответствии с настоящим изобретением, пиразолопиримидиновый остаток связан с арильным или гетероарильным остатком в положении Z₁ или Z₂, в соответствии с нумерацией, как представлено в Формуле I, и/или R₁ связан с арильным или гетероарильным остатком в положении Z₃, Z₄ или Z₅, в соответствии с нумерацией, как представлено в Формуле I.

Другим предметом настоящего изобретения является получение (фармацевтических) композиций, содержащих соединение в соответствии с настоящим изобретением. В частности, соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными для использования в качестве лекарственного средства для медицины или ветеринарии.

Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными для использования при ингибировании активности киназы, в частности, киназы LRRK2, и могут использоваться для лечения и/или предотвращения неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

В качестве последнего своего предмета, настоящее изобретение предлагает способ предотвращения и/или лечения неврологического расстройства, такого как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона; указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: аутофосфорилирование LRRK1 в присутствии 1 мкМ соединения (среднее значение ±SD (стандартное отклонение), N=3).

Фигура 2: клеточный статус фосфорилирования LRRK1 в присутствии 1 мкМ соединения (среднее значение ±SD, N=3).

Фигура 3: клеточный статус фосфорилирования LRRK2 в присутствии 1 мкМ соединения (среднее значение ±SD, N=4).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение теперь будет описываться дополнительно. В следующих далее рассуждениях, различные аспекты настоящего изобретения определяются более подробно. Каждый аспект, определяемый таким образом, может объединяться с любым другим аспектом или аспектами, если только четко не указано иного. В частности, любой признак, упоминаемый как являющийся предпочтительным или преимущественным, может объединяться с любым другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительными или преимущественными.

Если только контекст не диктует иного, звездочки используют в настоящем документе для указания точки, в которой обозначенный одно- или двухвалентный радикал связывается со структурой, к которой он относится и от которой радикал составляет часть.

Как уже упоминалось выше, в первом аспекте настоящее изобретение предлагает соединения Формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемат, метаболит, пролекарство или предлекарство, соль, гидрат, N-оксидную форму или его сольват:

где

R₄ выбирают из -галогена, -OH, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -NR₁₇R₁₈, -Het₄;

R₈ выбирают из -NR₃₄-(C=O)-R₃₅, -NR₃₆-(C=O)-NR₃₄R₃₅, -NR₃₄-(SO₂)-R₃₅, -NR₃₄-(C=O)-O-R₃₅, -O-(C=O)-NR₃₄R₃₅;

R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉ и R₄₀, каждый, независимо выбирают из -H, -галогена, -O, -OH, -O-C_1-6алкила, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила или -Het₁; где каждый из указанных C_1-6алкилов является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -OH, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -Het₆, -Ar₅;

Ar₁,Ar₂,Ar₃, Ar₄, Ar₅ и Ar₆, каждый, независимо представляют собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S; каждый из указанных Ar₁, Ar₂, Ar₃, Ar₄ и Ar₅ является необязательно и независимо замещенным 1-3 заместителями, выбранными из -NR₁₉R₂₀, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅, каждый, независимо выбирают из C и N.

Если не указано иного, все указанные выше радикалы могут определяться обоими способами. Например, когда B представляет собой -(C=O)-NR₅-, -(C=O)- связывается с X₂ и -NR₅- связывается с X₁. Альтернативно, -(C=O)- связывается с X₁ и -NR₅- связывается с X₁.

Это называют “левая часть” радикала, например, когда B представляет собой -(C=O)-NR₅-, -(C=O)-, а "правая часть" представляет собой -NR₅-.

Предпочтительно, B является таким, что левая часть возможных смысловых значений B (то есть, в частности, -(C=N) от -(C=N)R₃₉, -(C=O) от -(C=O)-NR₅, -(C=S) от -(C=S)-NR₅, -CH от -CHR₈-, -NR₅ от -NR₅-(C=O)-NR₇, -NR₅-(C=S)-NR₇, NR₅-(C=O)-O- и NR₅-(C=S)-O-, -SO₂ от -SO₂-NR₅) связывается с X₁. Альтернативно, B является таким, что правая часть возможных смысловых значений B (то есть, в частности (R₃₉)- от -(C=N)R₃₉, (NR₅)- от -(C=O)-NR₅, -SO₂-NR₅ и -(C=S)-NR₅, (NR₇)- от -NR₅-(C=O)-NR₇ и -NR₅-(C=S)-NR₇, O- от NR₅-(C=O)-O- и NR₅-(C=S)-O-, R₈- от -CHR₈-) связывается с X₁.

Предпочтительно, X₁ является таким, что левая часть возможных смысловых значений X₁ (то есть, в частности, -O от -O-C_1-6алкила, -S от -S-C_1-6алкила, -NR₃ от -NR₃-(C=O) и -NR₃-C_1-6алкила, -SO₂ от -SO₂-NR₃) связывается с Z₁-Z₅ арильным или гетероарильным остатком. Альтернативно, X₁ является таким, что правая часть возможных смысловых значений X₁ (то есть, в частности, (C_1-6алкил)- от -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила и -NR₃-C_1-6алкила, -(C=O) от -NR₃-(C=O), (NR₃)- от -SO₂-NR₃) связывается с Z₁-Z₅ арильным или гетероарильным остатком.

Предпочтительно, X₂ является таким, что левая часть возможных смысловых значений X₂ (то есть, в частности, -O от -O-C_1-6алкила, -S от -S-C_1-6алкила, -(C=O) от -(C=O)-NR₂, -NR₂ от -NR₂-C_1-6алкила, -SO₂ от -SO₂-NR₂) связывается с пиразолопиримидиновым остатком. Альтернативно, X₂ является таким, что правая часть возможных смысловых значений X₂ (то есть, в частности, (C_1-6алкил)- от -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила и -NR

Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2

Патент 2622104