Селективные и обратимые ингибиторы убихитин-специфической протеазы 7

Селективные и обратимые ингибиторы убихитин-специфической протеазы 7

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается открытия новых селективных и обратимых ингибиторов убихитин-специфических протеаз, процесса их получения и их терапевтического применения.

Убихитин-специфические протеазы (USP) представляют собой цистеиновые протеазы, которые принадлежат семейству дезубихитинирующих (DUBs) ферментов.

Дезрегуляция убихитинпротеасомной системы вовлечена в патогенез многих заболеваний человека, включая рак (Hoeller et al. Nat Rev Cancer 2006, 6(10), 776-788), нейродегенеративные расстройства (Rubinsztein, Nature 2006, 443(7113), 780-786) и вирусные заболевания (Gao & Luo Can J Physiol Pharmacol 2006, 84(1), 5-14). Успех на рынке протеасомного ингибитора Velcade® (bortezomib) для лечения множественной или рассеянной миеломы и лимфомы клеток мантии упрочил данную систему как вескую мишень для лечения рака (Adams, Nat Rev Cancer 2004, 4(5), 349-360). Обещающей альтернативой нацеливанию протеасомы самой по себе было бы помешать с помощью механизма предшествующего конъюгирования/деконъюгирования убихитина, генерировать более специфические, менее токсичные противораковые агенты.

Моно- и полиубихитинирование может реверсироваться дезубихитинирующими ферментами, которые специфично расщепляют изопептидную связь на С-окончании убихитина. Убихитин-специфические протеазные и убихитин С-концевые гидролазные (UCH) ферменты являются наиболее хорошо охарактеризованными членами семейства DUB (Komander et al. Nat. Rev. Mol. Biol. 2009, 10(8), 550-63; Nijman et al. Cell 2005, 123(5), 773-786). Полагают, что UCHs расщепляют предпочтительно небольшие протеиновые субстраты и вовлекаются главным образом в обработку и рециркуляцию убихитина, но их конкретные функции остаются плохо понятными. USPs составляют наиболее крупное подсемейство DUBs, с более чем 60 членами. Они удаляют убихитин из специфических белковых субстратов, предотвращая таким образом их нацеливание на протеасому или регулирование их субклеточной локализации и активирование (Daviet & Colland, Biochimie 2008, 90(2), 270-83). USPa возникают как потенциальные мишени для фармакологического вмешательства в механизм регулирования убихитина, основанный на их протеазной активности и вовлечении в отдельные заболевания человека (Colland, Biochem Soc Trans 2010, 38, 137-43).

USP7 (Убихитин-специфическая протеаза 7) HAUSP (ассоциированная с герпесом убихитин-специфическая протеаза) является 135 kDa белком семейства USP. Было показано, что USP7 взаимодействует с вирусными белками, такими как ICP0 (Vmw 110), немедленно-ранним геном вируса простого герпеса, стимулирующим инициирование вирусного литического цикла (Everett et al., J Virol 73, 1999, 417-426), и EBNA1 (Epstein-Barr Nuclear Antigen-1 (ядерный антиген-1)) (Holowaty et al., J Biol Chem 2003, 278, 29987-29994 и 47753-47761). Человеческие белки, такие как р53, и важная Е3 лигаза белка р53, Mdm2, были также идентифицированы как соучастники и субстраты USP7 (Cummins et al. Nature 2004, 486, Cummins & Vogelstein, Cell Cycle, 2004, 3, 689-692; Li et al. Mol Cell 2004, 13, 879-886; Li et al. Nature 2002, 416, 648-653). Более обычно USP7 может дезубихитинировать различные мишени, включая Mdm2 и p53, и чистое дезубизихитинирование данных последних мишеней в конечном счете определяет функциональные уровни р53. Согласуясь с недавними сообщениями, было показано также, что USP7 глушение увеличивает уровни р53 в устойчивом состоянии путем промотирования деградации Mdm2. Недавно было показано, что связывание USP7 с р53 регулируется с помощью TSPYL5, белком, возможно вовлеченным в онкогенез груди вследствие конкуренции с р53 за связывание с той же областью USP7 (Epping et al., Nat Cell Biol. 2011, 13(1):102-8). Опять же недавно было показано, что регулирование и вверх и вниз ингибирует пролиферацию раковых клеток ободочной кишки in vitro и рост опухоли in vivo, приводя в результате к существенно высоким уровням р53 (Beker et al. Cell Cycle 2008, 7(9), 1205-13).

USP7 также изменяет уровень подавителя р16^iNK4a опухоли вследствие Bmi1/Mel18 стабилизации (Maertens et al., Embo J. 2010, 29, 2553-2565). С помощью USP7 также стабилизируются дополнительные белки, вовлеченные в геномную целостность/регулирование, такие как DNMT1 DNA метилаза и Claspin адаптер (Du et al., Science Signaling 2010, 3(146):(146):ra80; Faustrup et al., J Cell Biol 2009, 184(1):13-9). Важно отметить, избыток USP7 и DNMT 1, белка, вовлеченного в поддержание эпигенетического метилирования, требуемого для того, чтобы заглушить гены, вовлекаемые в развитие рака, находится в определенном соотношении при раке ободочной кишки человека (Du et al., Science Signaling, 2010, 3(146):ra80). Было также показано, что USP7 в человеческих клетках дезубихитинируют хорошо известный ген подавителя опухоли PTEN, который вызывает его ядерный экспорт и отсюда его инактивирование (Song et al., Nature 2008, 455(7214), 813-7). Более важно, сообщалось о сверхэкспрессии USP7 в первое время при раке простаты, и данная сверхэкспрессия непосредственно связана с агрессивностью опухоли (Song et al., Nature 2008, 455(7214), 813-7).

Сообщалось также, что USP7 в человеческих клетках дезубихитинирует FOXO4, который вызывает его ядерный экспорт и отсюда его инактивирование; в результате онкогенный PI3K/PKB сигнальный путь активировался (van der Horst et al., Nat Cell Biol. 2006, 8, 1064-1073). Наконец, USP7 играет важную роль в р53-опосредуемых клеточных ответных реакциях на различные типы стресса, такие как ДНК повреждение и оксидативный стресс (Marchenko et al., Embo J. 2007 26, 923-934, Meulmeester et al., Mol Cell 2005, 18, 565-576., van der Horst et al., Nat Cell Biol. 2006, 8, 1064-1073).

Сообщалось о синтетических ингибиторах USP7 белка, связывающих содержащий полипептидный фрагмент P¹-Gly-P³-Ser, в котором P¹ представляет собой остаток глютаминовой кислоты или аминокислоты с неполярной боковой цепью, а P³ представляет собой остаток глицина или аминокислоты с неполярной боковой цепью (WO 2006072048).

Фенотипы, ассоциируемые с USP7 глушением и известными связями между USP7 и существенными вирусными белками и онкогенными путями, такими как p53/Mdm2 и PI3K/PKB пути, определенно подсказывают, что нацеливание на USP7 ингибиторами с малыми молекулами может быть благоприятным при лечении раковых и вирусных заболеваний (Sippl et al., Future Oncology 2011, 7, 619-32). Недавно сообщалось об ингибиторах USP7 (Colland et al. Molecular Cancer Therapeutics 2009, 8, 2286-95 и EP 1749822 и PCT/EP 2011/050523.2).

Однако до настоящего времени, кажется, не сообщалось ни о каких конкретных и реверсируемых USP7 ингибиторах с малыми молекулами.

В соответствии с первым объектом настоящее изобретение касается соединений формулы (I):

в которой

R¹, каждый идентичный или различный, выбран из группы, состоящей из галогена, R, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’, NO₂, (C₁-C₆)алкилен-OR, (C₁-C₆)алкилен-NRR’, (C₁-C₆)алкилен-CO₂R, (C₁-C₆)алкилен-C(O)NRR’, -O-(C₁-C₆)алкилен-CO₂R, -O-(C₁-C₆)алкилен-C(O)NRR’, CO₂-(C₁-C₆)алкилен-OR, CO₂-(C₁-C₆)алкилен-NRR’, C(O)NH-(C₁-C₆)алкилен-OR, C(O)NH-(C₁-C₆)алкилен-NRR’, OCF₃, SO₂R, SO₃H, SO₂NRR’, NHSO₂R, R¹⁰C≡CR¹¹, (R¹⁰)(R¹¹)C=C(R¹¹)₂, (C₁-C₆)алкилен-C(O)R, NHC(O)R или (C₁-C₆)алкил, прерываемый, по крайней мере, одним гетероатомом, выбранным среди O, N или S, предпочтительно O;

L¹ представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆) алкилен, необязательно замещенный одним или более =O, CN, C(O)R, C(O)OR, или C(O)NRR’, или линейный или разветвленный CH₂(C₁-C₆) алкилен, в котором последний (C₁-C₆)алкилен необязательно замещен одним или более галогенами, OR, NRR^’ или CF₃;

X представляет собой CR²R⁷, NR², арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, где арил, гетероарил циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или более из линейного или разветвленного C₁-C₆(алкила), галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’;

R² представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкилен и связан с R⁵=линейным или разветвленным (C₁-C₆)алкиленом, образуя с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому они присоединены, гетероцикл, предпочтительно гетероцикл, имеющий 5-7 членов, необязательно замещенных одним или более из OR, прямого или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ или =O;

R⁵ выбран среди Н и линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкилена;

R³, R⁴, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ или =O;

q представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

R⁷ представляет собой OR, H, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’, CN, OR⁹, NRR’ или SR;

i представляет собой или 0 или 1;

A выбран из группы, состоящей из:

линейного или разветвленного -[C₁-C₆(алкил)]_0-1-C(O)-;

линейного или разветвленного -[C₁-C₆(алкил)]_0-1-C(O)NH-;

линейного или разветвленного -[C₁-C₆(алкил)]_0-1SO₂-; или

линейного или разветвленного -[C₁-C₆(алкил)]_0-1SO₂N-;

L² представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкилен-O или линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкилен необязательно прерываемый, по крайней мере одним гетероатомом, выбранным из O, NR или S, и/или необязательно замещенный заместителем: R, OR, NRR’, (C₁-C₆)алкил-OR, (C₁-C₆)алкил-NRR’, OC(O)R, NHC(O)R, NHC(O)NRR’, CN, C(=NH)NHOR;

R⁶ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила циклоалкила, гетероцикла, H, где арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл является моно или полициклическим и необязательно замещен одним или более линейным или разветвленным (C₁-C₆)алкилом, галогеном, NRR^’, CN, CF₃, OR, =O, C(O)R, C(O)OR, NHC(O)R, OC(O)R, линейным или разветвленным (C₂-C₆)алкениленом или C(O)NRR’;

R⁹ выбран из группы, состоящей из -C(O)R, -C(O)NHR, -C(O)OR, -C(O)CH₂-NRR’, -C(O)-CH₂-CH₂-CO₂R, -C(O)-CH₂-SO₃H, -C(O)-(C₅H₄N), -PO₃H₂ или их ионизированных форм;

R¹⁰ независимо идентичный или различный выбран из связи, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила;

R¹¹ независимо идентичный или различный выбран из атома водорода, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила или арила, алкил или арил необязательно замещен OH, NH₂, C(O)OH или C(O)NH₂;

каждый R и R’, идентичные или различные, независимо выбраны из H, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, циклоалкила, арила, ароматического или неароматического гетероцикла, линейного или разветвленного -(C₁-C₆)алкил-арила или линейного или разветвленного -(C₁-C₆)алкил-гетероцикла, где гетероцикл является ароматическим или неароматическим; необязательно замещенных или нет OH, CO₂H, C(O)NH₂, NH₂;

или их фармацевтически приемлемых солей или их оптических изомеров, рацематов, диастереоизомеров, энантиомеров или таутомеров.

Формула (I) изобретения относится к любому из следующих воплощений или к любому из их сочетаний.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), R¹, каждый идентичный или различный выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’; NO₂; (C₁-C₆)aлкилен-OR, (C₁-C₆)aлкилен-NRR’, (C₁-C₆)aлкилен-CO₂R, (C₁-C₆)aлкилен-C(O)NRR’, -O-(C₁-C₆)aлкилен-CO₂R, -O-(C₁-C₆)aлкилен-C(O)NRR’, CO₂-(C₁-C₆)aлкилен-OR, CO₂-(C₁-C₆)aлкилен-NRR’, C(O)NH-(C₁-C₆)aлкилен-OR, C(O)NH-(C₁-C₆)aлкилен-NRR’ или NHC(O)R.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), L¹ представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен, необязательно замещенный одним или более из =O, CN, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’; или линейный или разветвленный CH₂(C₁-C₆)aлкилен, где последний (C₁-C₆)aлкилен необязательно замещен одним или более из заместителей галогена, OR, NRR’ или CF₃.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), R² представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен и связан вместе с R⁵ = линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен, образуя с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому они присоединены, гетероцикл из 5 или 6 членов, необязательно замещенный одним или более из OR, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ или =O.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), R⁷ представляет собой OR, OR⁹, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’ или CN. Более предпочтительно R⁷ представляет OR, OR⁹. Более предпочтительно R⁷ представляет OH или OR⁹, предпочтительно OH.

R⁶ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероцикла, Н, где арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл является моно или полициклическим и необязательно замещен одним или более из линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, OR, C(O)R, C(O)OR, NHC(O)R, OC(O)R или C(O)NRR’.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), A выбран из группы, состоящей из:

-C(O)-;

-C(O)NH-;

-SO₂-; или

-SO₂N-.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), L² представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен, необязательно прерываемый, по крайней мере одним гетороатомом, выбранным из O, NR или S, и/или необязательно замещен заместителем: R, OR, NRR’, (C₁-C₆)алкил-OR, (C₁-C₆)алкил-NRR’, OC(O)R, NHC(O)R, NHC(O)NRR’, CN, C(=NH)NHOR.

Предпочтительно, следует понимать, что L₂ не представляет собой O-(C₁-C₆)aлкилен.

Предпочтительно, в соединении формулы (I):

- NR⁵ непосредственно связан с, по крайней мере, одной из C(O), C(O)N, SO₂ или SO₂N групп; и/или

- i=0, n представляет 1, 2 или 3 и CR³R⁴, связанный с NR⁵, представляет собой C(O); или i=1, A представляет собой -C(O)-, C(O)NH, SO₂ или SO₂N; и/или

- i=0, n представляет 1, 2 или 3 и CR³R⁴, связанный с NR⁵, представляет собой C(O); или i=1, A представляет -C(O)-, C(O)NH, SO₂ или SO₂N, X представляет собой CR²R⁷ или NR² и R² и R⁵, идентичные или различные представляют собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен и образуют вместе с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому они присоединены, гетероцикл из 5-7 членов, необязательно замещенный одним или более из OR, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ и R³, R⁴, каждый из которых идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’; и/или

- i=1 и A представляет собой -C(O)-, X CR²R⁷ или NR² и R² и R⁵, идентичные или различные, представляют собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен и образуют вместе с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому они присоединены, гетероцикл из 5-7 членов, необязательно замещенный одним или более из OR, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ и R³, R⁴, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’; и/или

- R¹, каждый идентичный или различный, выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR’ или NHC(O)R; и/или

- R¹, каждый идентичный или различный, выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-C₆(алкила), галогена, OH или линейного или разветвленного -O-(C₁-C₆)aлкила; и/или

- R¹, каждый идентичный или различный, выбран из группы, состоящей из галогена или линейного или разветвленного -O-(C₁-C₆)aлкила; и/или

- q представляет собой 0, 1 или 2; и/или

- X представляет собой CR²R⁷ или NR² и R² и R⁵, идентичные или различные, представляют собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен и образуют вместе с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому они присоединены, гетероцикл из 5-7 членов, необязательно замещенный одним или более из OR, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’. Предпочтительно, гетероцикл, образуемый группой -XR²-(CR³R⁴)_n-NR⁵-, является неароматическим гетероциклом; и/или

- R³, R⁴, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-C₆)aлкила, галогена, =O, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’; и/или

- R³, R⁴, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из Н, -O-(C₁-C₆)aлкила, OH и =O. Предпочтительно, R³, R⁴, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H и OH; и/или

- X представляет собой CR²R⁷, или арил и R⁷ представляет собой OR, OR⁹, линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкил-OR, галоген, C(O)OH, NRR’, C(O)NH₂ или SR. Предпочтительно, X представляет собой CR²R⁷, или арил и R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR. Более предпочтительно, R⁷ представляет собой OH или OR⁹, предпочтительно OH. R⁹, является таким, как определен выше; и/или

- X представляет собой арил, предпочтительно фенил, и/или

- L¹ представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкилен, необязательно замещенный одним или более =O, или представляет собой CH₂-C₁-C₆(aлкилен), где последний алкилен необязательно замещен одним или более -OH; и/или

- L² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆(aлкилен)-O или линейный или разветвленный C₁-C₆(aлкилен), необязательно прерываемый, по крайней мере, одним гетероатомом, выбранным из O или S, и/или необязательно замещенный одним или более из: R, OR, NRR’, (C₁-C₆)aлкил-OR, (C₁-C₆)aлкил-NRR’, OC(O)R, NHC(O)R, NHC(O)NRR’, CN, C(=NH)NHOR. Более предпочтительно L² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆(aлкилен) или линейный или -[C₁-C₆(aлкилен)]-O-; и/или

- R⁶ выбран из группы, состоящей их арила, гетероарила, циклоалкила или Н, где арил, гетероарил или циклоалкил необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным О-(C₁-C₆)aлкилом; и/или

- R⁶ выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, циклопентила и Н, где фенил необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным O-(C₁-C₆)aлкилом.

В одном воплощении в соединении формулы (I), X представляет собой CR²R⁷ или NR² и R², и R⁵ образуют вместе с -X-(CR³R⁴)_n-N-, к которому присоединены, гетероцикл из 5-7 членов, необязательно замещенный одним или более OH. Предпочтительно в данном конкретном воплощении n представляет 0, 1 или 2 и/или X представляет собой CR²R⁷, где R⁷ представляет собой OR, OR⁹, линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкил-OR, галоген, C(O)OH, C(O)NH₂, NRR’ или SR, и/или L¹ представляет собой (CH₂)_k, где k представляет 1 или 2, предпочтительно k представляет 1, -C(O)-, -CH₂-CH(OH)- или -CH₂-C(O)-. Предпочтительно R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR. Более предпочтительно, R⁷ представляет собой OH или OR⁹, предпочтительно OH. R⁹ имеет значения, определенные выше.

В еще одном воплощении в соединений формулы (I), X представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, необязательно замещен одним или более заместителем из линейного или разветвленного C₁-C₆(алкила), галогена, OR, NRR^’, CN, CF₃, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’, предпочтительно X представляет собой арил и R⁵ представляет H или линейный или разветвленный C₁-C₆(алкил), предпочтительно H. Предпочтительно в данном конкретном воплощении, n представляет 0 и/или X представляет собой арил и/или L¹ представляет собой -CH₂-CH(OH)-.

Согласно конкретному воплощению соединения изобретения могут быть соединениями следующей формулы (Ia)

в которой

R¹, q, L¹, L², R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные для формулы (I);

X’ представляет собой CR⁷ или N;

n представляет 0, 1 или 2;

p представляет 1, 2 или 3;

R³, R⁴ и R⁸, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, OH, -O-(C₁-C₆)алкила, NRR^’, CN, CF₃, OR, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ia), R³, R⁴ и R⁸, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H или OH; и/или p представляет 1 или 2.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ia)

представляет собой

t представляет собой 0, 1 или 2, предпочтительно

где R⁷ представляет собой OR, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’, CN, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно OR, OR⁹, NRR’ или SR, предпочтительно OH или OR⁹, p представляет 1 или 2 и R⁸ выбран из группы, состоящей из H или OH.

Согласно конкретному воплощению соединения изобретения могут быть соединениями следующей формулы (Ia)

в которой

R¹, q, L¹, L², R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные для формулы (I);

X’ представляет собой CR⁷ или N;

n представляет 0, 1 или 2;

p представляет 1, 2 или 3;

R³, R⁴, R⁸ и R⁸’, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C₁-C₆)алкила, галогена, OH, -O-(C₁-C₆)алкила, NRR^’, CN, CF₃, OR, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ia), R³, R⁴, R⁸ и R⁸’, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H или OH; и/или p представляет 1 или 2.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ia)

представляет собой

,

t представляет 0, 1 или 2, предпочтительно

где R⁷ представляет собой OR, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’, CN, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно OR, OR⁹, NRR’ или SR, предпочтительно OH или OR⁹, p представляет 1 или 2 и R⁸ выбран из группы, состоящей из H или OH.

Согласно конкретному воплощению соединения изобретения могут быть соединениями следующей формулы (Ib)

в которой

R¹, q, L² и R⁶ имеют значения, определенные для формулы (I);

X представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, где арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, необязательно замещен одним или более из линейного или разветвленного C₁-C₆(алкила), галогена, OH, линейного или разветвленного -O-(C₁-C₆)алкила, NRR^’, CN, CF₃, OR, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’;

R⁵ представляет собой Н или линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил;

L¹ представляет собой линейный или разветвленный (C₁-C₆)aлкил, замещенный одним или более OH.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ib), X представляет собой фенил.

Предпочтительно, в соединении формулы (Ib), R⁵ представляет собой H.

Согласно конкретному воплощению соединения изобретения могут быть соединениями следующей формулы (I’)

в которой

R¹, q, L¹, A, L², R, R’ и R⁶ имеют значения, определенные для формулы (I);

X’ представляет собой CR⁷;

R⁷ представляет собой OR, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’, CN, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно OR, OR⁹, NRR’ или SR;

R⁹ имеет значения, определенные для формулы (I);

n представляет собой 0,1 или 2;

p представляет собой 1, 2 или 3;

R³, R⁴, R⁸ и R⁸’, каждый, идентичный или различный, выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного -O-(C₁-C₆)алкила, галогена, ОН, -О-(С₁-С₆)алкила, NRR^’, CN, CF₃, OR, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR’.

Предпочтительно, в соединении формулы (I), A выбран из группы, состоящей из:

-C(O)-;

-C(O)NH-;

-SO₂-; или

-SO₂N-.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’), R³, R⁴, R⁸ и R⁸’, каждый идентичный или различный, выбраны из группы, состоящей из H или OH, и/или p представляет 1 или 2.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’) R⁷ представляет собой OR, галоген, линейный или разветвленный (C₁-C₆)алкил-OR, C(O)OR, C(O)NRR’, CN, более предпочтительно OH.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’) R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно R⁷ представляет собой OR, OR⁹, предпочтительно OH или OR⁹, например, OH.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’) p+n=4; более предпочтительно p представляет 2 и n представляет 2.

Предпочтительно, в соединении формулы (I’)

представляет собой

.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’) L¹ представляет собой CH₂.

Предпочтительно, в соединениях формулы (I’) p представляет 2 и n представляет 2, R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно R⁷ представляет собой OR, OR⁹, предпочтительно OH или OR⁹, например, OH.

Предпочтительно в формуле (I’) p представляет 2 и n представляет 2, и L¹ представляет собой CH₂.

Предпочтительно в соединениях формулы (I’) L¹ представляет собой CH₂ и R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно R⁷ представляет собой OR, OR⁹, предпочтительно OH или OR⁹, например, OH.

Предпочтительно, в соединении формулы (I’) p представляет 2 и n представляет 2, L¹ представляет собой CH₂, R⁷ представляет собой OR, OR⁹, NRR’ или SR, более предпочтительно R⁷ представляет собой OR, OR⁹, предпочтительно OH или OR⁹, например, OH.

Согласно конкретному воплощению в соединениях формулы (I’) A представляет собой C=O, соединение таким образом является соединением формулы (Ia’)

в которой R¹, q, L¹, n, p, X’, R³, R⁴, R⁸, R^8’, L², R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные для формулы (I’).

Предпочтительно, в соединении формулы (Ia’)

представляет собой

.

Согласно конкретному воплощению изобретение относится к соединениям формулы (I), определенной выше, за исключением следующего соединения:

- q представляет 0, L¹ представляет собой CH₂, X-(CR³R⁴)_n-NR⁵ образует пиперидин, X представляет собой CR²R⁷ и R⁷ представляет собой OH, i представляет 1, A представляет собой C=O, L² представляет собой C₂H₄ и R⁶ представляет собой

;

- q представляет собой 1, R¹ представляет собой Cl в 7 положении, L¹ представляет собой СН₂, X-(CR³R⁴)_n-NR⁵ образует пиперидин, X представляет собой CR²R⁷ и R⁷ представляет собой OH, i представляет собой 1, A представляет собой C=O, L²R⁶ представляет собой CH(CH₂CH₃)₂.

Согласно особому воплощению, соединения формулы (I) выбраны из:

3-({4-гидрокси-1-[3-(2-метоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она

7-хлор-3-{[1-(2-этилбутаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-({1-[2-(3-фторфенокси)-ацетил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[4-гидрокси-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил]метил}-6,7-диметокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[4-гидрокси-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

4-гидрокси-1-[2-метил-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она

7-хлор-3-{[1-(3-циклопентилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[1-(3-циклопентилпропаноил)4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

7-хлор-3-{[4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[4-гидрокси-1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

7-хлор-3-({4-гидрокси-1-[2-метил-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-({4-гидрокси-1-[3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}метил)-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[1-(2-бензилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она

3-{[1-(2-бензилпропаноил)-4-гидроксипиперидин-4-ил]метил}-7-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она,

или их фармацевтически приемлемых солей или их оптических изомеров, рацематов, диастереомеров, энантиомеров или таутомеров.

Применяемый в описании выше или далее:

“Алкил” означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющую 1-6 атомов углерода в цепи. “Разветвленная” означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил.

Применяемый в описании термин “циклоалкил” относится к не ароматическому моноциклическому или мультициклическому углеводородному кольцу из 3-10 атомов углерода образованному путем удаления одного углеводородного атома. Обозначение, такое как “С₅-С₇ циклоалкил” относится к циклоалкильному радикалу, содержащему от 5 до 7 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.д., так же как и системы, образованные конденсацией их или конденсацией с фенильной группой.

“Алкен” или алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь и которая может быть прямой или разветвленной, имеющую 2-6 атомов углерода в цепи. Предпочтительно алкенильные группы имеют 2-6 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно примерно 2-4 углеродных атома в цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил.

“Атом галогена” относится к атому фтора, хлора, брома или йода; предпочтительно атому фтора и хлора.

“Арил” означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую углеводородную кольцевую систему из 6-14, атомов углерода, предпочтительно из 6-10 атомов углерода, замещенных или нет. Примеры алрильных групп включают фенил или нафтил.

Применяемые в описании термины “гетероцикл” или “гетероциклический” относятся к насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, неароматическим стабильным 3-14-, предпочтительно 5-10-членным моно, би или мультициклическим кольцам, где, по крайней мере, один член кольца представляет собой гетероатом, замещенный или нет. Обычно, гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, атомы кислорода, азота, серы, селена и фосфора. Предпочтительно гетероатомами являются кислород, азот и сера.

Подходящие гетероциклы также описаны в The Handbook of Chemistry and Physics, 76^е Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, p.2-25 - 2-26, описание которых включено путем ссылки на них. Примером ароматического гетероцикла является тиофенил.

Предпочтительные не ароматические гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидро-пиранил, диоксанил, диоксоланил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, имидазолинил, пирролинил, пиразолинил, тиазолидинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил, дигидро-пиранил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидро-пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиринидил, дигидротиопиранил, азепанил, так же как и сконденсированные системы, получающиеся от конденсирования с фенильной группой, каждая из которых замещена или нет.

Применяемый в описании термин “гетероарил” или ароматические гетероциклы относится к 5-14-, предпочтительно 5-10-членным ароматическому гетеро-, моно-, би- или мультициклическому кольцу. Примеры включают пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил, пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил, пиридил-N-оксид, так же как и сконденсированные системы, получающиеся от конденсирования с фенильной группой.

Термин “алкил”, “циклоалкил”, “арил”, “гетероарил”, “гетероцикл” и аналогичные относится также к соответствующему “алкилену”, “циклоалкилену”, “арилену”, “гетероарилену”, “гетероциклену” и аналогичным, которые образуются путем удаления двух атомов водорода. Алкил и алкилен применяются в описании взаимозаменяемо.

Применяемый в описании термин “пациент” относится или к животному, такому как животное, полезное для целей разведения, сохранения или общественных целей или предпочтительно к человеку или ребенку, которые страдают от заболевания или имеют возможность быть подверженными одному или более заболеваниям и состояниям описанным выше.

Применяемый в описании термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству соединения данного изобретения, которое является эффективным для предотвращения, снижения, устранения, лечения или контролирования симптомов вышеописанных заболеваний и состояний. Термин “контролирование” предназначен для ссылки на все процессы, в которых может быть замедление, прерывание, задержка или остановка развития заболеваний и состояний, раскрытых в описании, но нет необходимости отмечать полное устранение всех симптомов заболевания или состояния, и предназначен для включения пролиферативного лечения.

Применяемое в описании выражение “фармацевтически приемлемое” относится к тем соединениям, материалам, наполнителям, композициям или дозировочным формам, которые в области тщательного медицинского обследования являются подходящими для контакта с тканями человека или животных без излишней токсичности, болезненной чувствительности, аллергической ответной реакции или других проблемных осложнений соразмерных с благоразумным соотношением польза/риск.

Применяемые в описании термины “фармацевтически приемлемые соли” относятся к производным раскрытых в описании соединений, в которых исходное соединение модифицируют путем изготовления их кислотных или основных солей. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают такие, которые происходят от неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и аналогичные, включая их моно, ди или три-соли; и соли полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, винная, лимонная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, глюкуроновая, глютаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая фумаровая, малеиновая молочная и аналогичные. Далее дополнительные соли включают аммониевые соли, такие как трометамин, меглумин, эполамин, и т.д., соли металлов, таких как натрий, калий, кальций, цинк или магний.

Фармацевтические приемлемые соли настоящего изобретения могут синтезироваться из основного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических методов. Обычно, такие соли могут быть получены с помощью реакции форм свободной кислоты или основания данных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух. Обычно предпочитаются неводные среды, как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подхо