Производные тетрагидротриазолопиримидина в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека

Производные тетрагидротриазолопиримидина в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые являются производными пиримидина, обладающими свойствами ингибиторов нейтрофильной эластазы человека, и к их применению в терапии.

Предшествующий уровень техники

Нейтрофильная эластаза человека (HNE) представляет собой имеющую молекулярную массу 33 кДа серинпротеиназу, присутствующую в азурофильных гранулах нейтрофилов. Она играет роль в расщеплении самых разнообразных внеклеточных матриксых белков, включая фибронектин, ламинин, протеогликаны, коллагены типа III и типа IV, а также эластин (Bieth, G., Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). Долго считалось, что HNE играет важную роль в гомеостазе через репарацию и удаление поврежденных тканей посредством расщепления тканевых структурных белков. Она также важна для осуществления защиты против бактериальной инвазии посредством разрушения бактериального организма. В дополнение к ее воздействиям на матриксные ткани, HNE участвует в положительной регуляции экспрессии гена IL-8, а также индуцирует высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток легкого. В животных моделях хронического обструктивного заболевания легких, индуцированного воздействием курительного табака, как ингибиторы, имеющие молекулы небольшого размера, так и белковые ингибиторы HNE ингибирут воспалительную реакцию и развитие эмфиземы (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Так, HNE может играть роль как в деструкции матрикса, так и в амплификации воспалительных реакций при хронических респираторных заболеваниях, при которых приток нейтрофилов является характерным признаком. Действительно, полагают, что HNE играет роль в нескольких легочных заболеваниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), муковисцидоз (CF), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), легочную эмфизему, пневмонию и фиброз легкого. Она также вовлечена в некоторые сердечно-сосудистые заболевания, в которые вовлечено ремоделирование ткани, например в сердечную недостаточность и образование ишемического повреждения ткани после острого инфаркта миокарда.

COPD является широким термином, охватывающим три разных патологических состояния, которые все вносят вклад в ограничение воздушного потока: хронический бронхит, эмфизему и заболевание малых дыхательных путей. Обычно все три будут существовать в различной степени у пациентов с COPD, и все три могут быть обусловлены нейтрофил-опосредованным воспалением, что подтверждено увеличением количества нейтрофилов, наблюдаемым в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа (BAL) пациентов с COPD (Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). Давно известно, что главной патологической детерминантой при COPD является баланс протеаза-антипротеаза (также известный как ʺгипотеза эластаза:антиэластазаʺ), при котором дисбаланс HNE и эндогенных антипротеаз, таких как α1-антитрипсин (α₁-АТ), секреторный ингибитор протеазы лейкоцитов (SLPI) и пре-элафин приводит к различным воспалительным расстройствам COPD. У индивидуумов с генетическим дефицитом ингибитора протеазы α-1-антитрипсина, развивается эмфизема, тяжесть которой увеличивается со временем (Laurrell, С.В.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Следовательно, избыток HNE является деструктивным, приводя к нарушению легочной морфологии с потерей эластичности и деструкцией альвеолярных связок дыхательных путей в легком (эмфизема) и одновременно увеличивая проницаемость микрососудов и гиперсекрецию слизи (хронический бронхит).

К настоящему времени в данной области раскрыто несколько ингибиторов нейтрофилов человека. В частности, в публикациях международных патентных заявок WO 2011/110858 и WO 2011/110859 описаны некоторые производные пиримидина, обладающие свойствами ингибиторов нейтрофильной эластазы человека и их применение в терапии.

Хотя, как указано выше, к настоящему времени уже раскрыто несколько ингибиторов HNE, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах HNE. В частности, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах HNE, обладающих высокой эффективностью в ингибировании фермента HNE. Особенно предпочтительной была бы идентификация дополнительных ингибиторов HNE, обладающих высокой эффективностью в ингибировании фермента HNE и способных демонстрировать соответствующий профиль разрабатываемости в качестве средств для ингаляционного лечения.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеупомянутой потребности путем предоставления соединения по изобретению.

Краткое описание изобретения

Согласно данному изобретению предложены новые соединения, которые являются ингибиторами HNE и полезны в лечении заболеваний или состояний, в которые вовлечена HNE.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

где А представляет собой СН или N;

R₁ выбран из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила;

- группы (C₁-C₆)алкилNR₇R₈;

- (С₁-С₄)алкенила;

- (С₁-С₆)алкилфенила, причем такое фенильное кольцо возможно замещено группой (C₁-C₆)алкилNR₁₅R₁₆ или группой (C₁-C₆) алкилN⁺R₁₅R₁₆R₁₇;

- группы -СН₂(СН₂)_nОН;

- группы -(CH₂)_nCONR₅R₆;

- группы -(CH₂)_nSO₂NR₅R₆;

- группы -CH₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R₆;

- группы -(СН₂)_t-(С₆Н₄)-SO₂(С₁-С₄)алкил;

- группы -(СН₂)_rSO₂(С₁-С₄)алкил, причем такой (С₁-С₄)алкил возможно замещен группой -NR₁₅R₁₆ или группой -N⁺R₁₅R₁₆R₁₇;

- группы -SO₂-фенил, причем такое фенильное кольцо возможно замещено группой (С₁-C₆)алкилNR₇R₈; и

группы -(CH₂)n-W, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, которое возможно замещено группой -SO₂(С₁-С₄)алкил;

n означает 1, 2 или 3;

t означает ноль, 1, 2 или 3;

r означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила, группы (C₁-С₆)алкилNR₁₆R₁₅ и группы (C₁-C₆)aлкилN⁺R₁₇R₁₅R₁₆;

R₆ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила, группы карбонил(С₁-С₆)алкил, группы -SO₂(С₁-С₄)алкил и группы (C₁-C₆)алкилNR₁₆R₁₅;

R₈ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

альтернативно, R₇ и R₈ могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С₅-С₇)гетероциклоалкильную кольцевую систему, которая возможно замещена одной или более группами (С₁-С₆)алкил и оксо;

R₁₆ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₁₅ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₁₇ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₂ представляет собой водород или -SO2R4, где R4 выбран из возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, группы (С₁-С₆-алкил)гидроксил, амино, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламино, где (С₁-С₄)алкил возможно может быть замещенным, возможно замещенного (С₃-С₆)-циклоалкила, галогена и возможно замещенного фенила;

R₁₄ представляет собой группу циано или группу -С(O)-XR₃;

Х представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -O-, -(CH₂)- и -NH-;

R₃ представляет собой группу, выбранную из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила;

группы формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляет собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или любые два из R₁₁, R₁₂ и R₁₃, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, а другой из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу;

- радикала формулы -(CH₂)_q-[Q]-(CH₂)_pZ, где Z такой, как определено выше, q означает целое число в пределах от нуля до 3, р означает целое число в пределах от нуля до 3, и Q представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -O-, возможно замещенного фенилена, возможно замещенного (С₅-С₇)гетероциклоалкилена, возможно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила и возможно замещенного пиридинилена;

где если присутствует одна или более групп -(C₁-C₆)aлкилN⁺R₁₁R₁₂R₁₃ или -(C₁-C₆)aлкилN⁺R₁₅R₁₆R₁₇, то они образуют четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом;

и где группы R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и n в каждом случае могут иметь одинаковые или разные значения, если они присутствуют в более чем одной группе;

при условии, что соединение формулы (I) не является

метиловым эфиром 5-(4-цианофенил)-2-(2-диметиламиноэтил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2-диметиламиноэтиловым эфиром 5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

{2-[5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбонилокси]этил}-триметиламмонием;

5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислотой;

или фармацевтически приемлемой солью указанных соединений.

В одном воплощении изобретения предложено соединение формулы (ID):

где

А представляет собой СН или N;

R₁ выбран из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила;

- группы (С₁-С₆)алкилNR₇R₈:

- (С₁-С₄)алкенила;

- (С₁-С₆)алкилфенила;

- ГРУППЫ -СН₂(СН₂)_nОН;

- группы -(CH₂)_nCONR₅R₆;

- группы -(CH₂)_nSO₂NR₅R₆; и

- группы -CH₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R₆;

n означает 1, 2 или 3;

R₅ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₆ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₇ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₈ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R₂ представляет собой водород или -SO₂R₄, где R₄ выбран из возможно замещенного (С₁-С₆)алкила, группы (С₁-С₆-алкил)гидроксил, амино, моно- или ди(С₁-С₄)алкиламино, где (С₁-С₄)алкил возможно может быть замещенным, возможно замещенного С₃-С₆-циклоалкила, галогена и возможно замещенного фенила;

R₁₄ представляет собой группу циано или группу -С(O)-XR₃;

Х представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -O-, -(СН₂)- и -NH-;

R₃ представляет собой группу, выбранную из

- (С₁-С₆)алкила;

- группы формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляет собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или любые два из R₁₁, R₁₂ и R₁₃, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, а другой из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу;

- радикала формулы -(CH₂)_q-[Q]-(CH₂)_pZ, где Z такой, как определено выше, q означает целое число в пределах от нуля до 3, р означает целое число в пределах от нуля до 3, и Q представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -O-, возможно замещенного фенилена, возможно замещенного (С₅-С₇)гетероциклоалкилена, возможно замещенного (С₃-С₆)циклоалкила и возможно замещенного пиридинилена;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что соединение формулы (I) не является

метиловым эфиром 5-(4-цианофенил)-2-(2-диметиламиноэтил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2-диметиламиноэтиловым эфиром 5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты; или

{2-[5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбонилокси]этил}-триметиламмонием.

Соединения формулы (I) могут быть получены в форме солей, в частности фармацевтически приемлемыех солей, их N-оксидов, гидратов, сольватов и полиморфов. В данном описании любая ссылка на соединение или ссылка на ʺсоединения по изобретениюʺ, ʺсоединения формулы (I)ʺ и т.п. охватывает такие соединения сами по себе или в форме соли, N-оксида, гидрата, сольвата или полиморфа.

Специалисту в данной области будет ясно, что некоторые группы, входящие в соединения формулы (I), могут существовать в одной или более таутомерных формах. Настоящее изобретение охватывает в своем объеме все такие таутомерные формы, включая смеси.

В частности, специалисту в данной области будет ясно, что соединения формулы (I), в которых R₁ представляет собой водород, могут существовать в двух таутомерных формах, указанных ниже:

Обе таутомерные формы входят в объем соединений по настоящему изобретению.

Соединения по изобретению можно применять в лечении или предупреждении заболеваний, в которые вовлечена HNE, например хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхоэктазии, хронического бронхита, фиброза легкого, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), легочной эмфиземы, эмфиземы, вызванной курением, и муковисцидоза.

Поэтому другими аспектами изобретения являются (1) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент; и (2) применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупрежденияя заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE.

Терминология

Термин ʺ(С_а-C_b)алкилʺ, где a и b означают целые числа, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от a до b атомов углерода. Так, когда а означает 1, и b означает 6, например, этот термин охватывает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин ʺ(C_a-C_b)алкенилʺ, где a и b означают целые числа, относится к алкенильной группировке с прямой или разветвленной цепью, имеющей от a до b атомов углерода, имеющей по меньшей мере одну двойную связь либо в Е, либо в Z стереохимии, где как подходит. Так, когда а означает 2, и b означает 6, например, этот термин охватывает, например, винил, аллил, 1-й 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Выражения ʺ(Ca-Cb)aлкилNR₁₅R₁₆ʺ или ʺ(С_а-C_b)алкилNR₇R₈ʺ, где а и b такие, как определено выше, относятся к определенным выше ʺ(C_a-C_b)алкильнымʺ группам, в которых один атом водорода замещен одной группой -NR₁₅R₁₆ или -NR₇R₈ соответственно.

Выражение ʺ(С_а-C_b)алкилN⁺R₁₅R₁₆R₁₇ʺ, где a и b такие, как определено выше, относятся к определенным выше ʺ(C_a-C_b)алкильнымʺ группам, в которых один атом водорода замещен одной группой -N⁺R₁₅R₁₆R₁₇.

Выражения ʺмоно-(С_а-C_b)алкиламиноʺ или ʺди-(С_а-C_b)алкиламиноʺ, где a и b означают целые числа, относятся к аминогруппе, в которой соответственно один или оба атома водорода замещены группой (С_а-C_b)алкил.

Выражение ʺ(С_а-C_b)алкилфенилʺ относится к определенным выше ʺ(C_a-C_b)алкильнымʺ радикалам, в которых один атом водорода замещен одной фенильной группой.

Термин ʺдвухвалентный (С_а-C_b)алкиленовый радикалʺ где а и b означают целые числа, относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей от а до b атомов углерода, как определено выше, и две незанятые валентности.

Термин ʺ(C_a-C_b)циклоалкилʺ, где а и b означают целые числа, относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, содержищим от а до b кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Выражение ʺ(C_a-C_b)гетероциклоалкилʺ относится к моноциклическим (C_a-C_b)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом (например N, NH, S или О). Примерами (C_a-C_b)гетероциклоалкила являются пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.

Аналогично, выражение ʺ(C_a-C_b)гетероциклоалкиленʺ относится к двухвалентному (C_a-C_b)гетероциклоалкильному радикалу (такому как, например, пирролидинен), где ʺ(C_a-C_b)гетероциклоалкильная группаʺ является такой, как определено выше.

Выражение ʺгетероарилʺ относится к моно- или бициклическим кольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например N, NH, S или О).

Примеры подходящих 5, 6-членных гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, бензола, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, имидазолидина, фурана и т.п.

Термин ʺ(C_a-C_b)алкоксилʺ, где a и b означают целые числа, относится прямоцепочечным и разветвленным алкоксигруппам, в которых количество составляющих атомов углерода находится в пределах от а до b. Конкретными алкильными группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и трет-бутокси.

Символ ʺ-С₆Н₄-ʺ означает двухвалентный фениленовый кольцевой радикал.

Выражение ʺкарбонил(C_a-C_b)алкилʺ относится к -СО(C_a-C_b)алкильным группам, где группа ʺ(C_a-C_b)алкилʺ имеет значение, определенное выше.

Выражение ʺ(C_a-C_b)алкилгидроксилʺ относится к определенным выше ʺ(C_a-C_b)алкильнымʺ радикалам, где один атом водорода замещен одной группой -ОН.

Если конкретно не указано иное, термин ʺзамещенныйʺ применительно к любой группировке здесь означает замещенный совместимыми заместителями в количестве вплоть до четырех, каждый из которых независимо может представлять собой, например, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкоксил, гидроксил, гидроксил-С₁-С₆-алкил, галоген (включая фтор, бром и хлор), трифторметил, трифторметокси. ʺВозможный заместительʺ может представлять собой одну из вышеупомянутых групп-заместителей.

Термин ʺсольʺ охватывает соли присоединения основания и соли присоединения кислоты.

Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к производным соединений формулы (I), где родительское соединение соответственно модифицировано путем превращения любой свободной кислотной или основной группы, если таковые присутствую в соответствующую соль присоединения с использованием любого основания или любой кислоты, которые признаны как фармацевтически приемлемые.

Соединения по изобретению, которые являются кислотными, могут образовывать соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, например гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например N-метил-D-глюкамином, холин-трис(гидроксиметил)амино-метаном, L-аргинином, L-лизином, N-этил-пиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения, которые являются основными, могут образовывать соли, в том числе фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галогеноводородными кислотами, такими как соляная кислота или бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Те соединения, которые имеют четвертичный атом азота, могут также образовывать четвертичные соли с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как хлорид, бромид, ацетат, формиат, пара-толуолсульфонат, сукцинат, геми-сукцинат, нафталин-бис-сульфонат, метансульфонат, ксинафоат и т.п.

В тех случаях, когда соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, тогда они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения по изобретению имеют два или более стереогенных центров, тогда они могут также существовать в виде диастереоизомеров. Следует иметь в виду, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении входят в объем настоящего изобретения.

Очевидно, что соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно центр, изображенный ниже как обозначеныый звездочкой атом углерода (1), и, следовательно, существуют в виде оптических стереоизомеров:

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)', которые представляют соединения формулы (I), как определено выше, где абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано здесь ниже:

В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)ʺ, которые представляют соединения формулы (I), как определено выше, где абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано здесь ниже:

Абсолютная конфигурация для атома углерода (1) установлена на основе номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога с учетом свойств групп.

Следует иметь в виду, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные здесь ниже для соединений формулы (I), могут быть объединены друг с другом и применены также к соединениям формул (I)', (I)ʺ, (IA), (IB), (IC) и (IE) с соответствующими поправками.

В одном из воплощений в соединения формулы (I) А представляет собой СН.

В одном из воплощений R₂ представляет собой водород или группу -SO₂R₄, где R₄ представляет собой (С₁-С₆)алкил. В предпочтительном воплощении R₂ представляет собой водород.

В одном из воплощений R₄ возможно представляет собой замещенный (С₁-С₆)алкил. В другом воплощении R₄ представляет собой (С₁-С₆)алкил.

В одном из воплощений R₁₄ представляет собой группу циано или группу -С(O)-XR₃. В предпочтительном воплощении R₁₄ представляет собой группу -С(O)-XR₃.

В одном из воплощений Х представляет собой двухвалентную группу -O- или -NH-. В другом воплощении Х представляет собой двухвалентный -O-.

В одном из воплощений Ra представляет собой группу, выбранную из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила; и

- радикала формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляет собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или любые два из R₁₁, R₁₂ и R₁₃, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенное моноциклическое (С₅-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, а другой из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил или возможно замещенную (С₃-С₆)цикпоалкильную группу.

В предпочтительном воплощении R₃ представляет собой группу, выбранную из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила; и

радикала формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляет собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклическое (С₆-С₇)гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкильную группу; или любые два из R₁₁, R₁₂ и R₁₃, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моноциклическое (С₅-С₇) гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, а другой из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляет собой (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкильную группу.

В другом предпочтительном воплощении R₃ представляет собой группу, выбранную из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила; и

- радикала формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляют собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил.

В дополнительном предпочтительном воплощении R₃ представляет собой (С₁-С₆)алкил.

В еще одном предпочтительном воплощении R₃ представляет собой группу, выбранную из

- водорода;

- (С₁-С₆)алкила; и

- радикала формулы -[Alk¹]-Z, где Alk¹ представляет собой (С₁-С₄)алкиленовый радикал, и Z представляет собой:

(1) -NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С₁-С₆)алкил;

или

(2) -N⁺R₁₁R₁₂R₁₃, где каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо представляет собой возможно замещенный (С₁-С₆)алкил;

и Х представляет собой двухвалентный -O-.

В одном из воплощений в соединениях формулы (I) R₁ представляет собой водород или представляет собой группу, выбранную из (С₁-С₆)алкила, группы (С₁-С₆)алкилNR₇R₈, (С₁-С₄)алкенила, (С₁-С₆)алкилфенила и группы -(CH₂)_nCONR₅R₆.

В предпочтительном воплощении в соединениях формулы (I) R₁ представляет собой водород или представляет собой группу, выбранную из -CH₂(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nCONR₅R₆, -(CH₂)_nSO₂NR₅R₆ и -CH₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R₆.

В другом предпочтительном воплощении R₁ представляет собой водород или представляет собой группу -(CH₂)_nCONR₅R₆. В еще одном воплощении R₁ представляет собой водород.

В предпочтительном воплощении R₁ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, группы (С₁-С₆)алкилNR₇R₈, (С₁-С₄)алкенила, (С₁-С₆)алкилфенила, причем такое фенильное кольцо возможно замещено группой (C₁-C₆)алкилNR₁₅R₁₆ или группой -(С₁-С₆)алкилN+R₁₅R₁₆R₁₇, группы -(CH₂)_nCONR₅R₆, группы -СН₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R_6,, группы -(СН₂)_t-(С₆Н₄)-SO₂(С₁-С₄)алкил, группы (CH₂)_rSO₂(C₁-С₄)алкил, причем такой (С₁-С₄)алкил возможно замещен группой -NR₁₅R₁₆ или -N⁺R₁₅R₁₆R₁₇, группы -SO₂-фенил, причем такое фенильное кольцо возможно замещено группой -(С₁-C₆)алкилNR₇R₈, и группы -(CH₂)_nW, где W представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, которое возможно замещено группой -SO₂(С₁-С₄)алкил.

В предпочтительном воплощении R₁ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, группы (С₁-С₆)алкилNR₇R₈, (С₁-С₆)алкилфенила, причем такое фенильное кольцо возможно замещено группой (C₁-C₆)алкилNR₁₅R₁₆ или группой -(C₁-C₆)aлкилN⁺R₁₅R₁₆R₁₇, группы -(CH₂)_nCONR₅R₆, группы -CH₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R_6,, группы -(СН₂)_t-(С₆Н₄)-SO₂(С₁-С₄)алкил и группы -(СН₂)_rSO₂(С₁-С₄)алкил, причем такой (С₁-С₄)алкил возможно замещен группой -NR₁₅R₁₆ или -N⁺R₁₅R₁₆R₁₇.

В другом предпочтительном воплощении R₁ выбран из водорода, группы -(CH₂)_nCONR₅R₆, группы -CH₂-(CH₂)_nNR₅SO₂R₆ и группы -(СН₂)_rSO₂(С₁-С₄)алкил, причем такой (С₁-С₄)алкил возможно замещен группой -NR₁₅R₁₆ или -N⁺R₁₅R₁₆R₁₇.

В одном из воплощений предложено соединение формулы (IA)

где R₁₄ представляет собой -COXR₃, X представляет собой кислород, R₂ представляет собой водород, А представляет собой СН, а остальные группы такие, как определено выше.

В другом воплощении предложено соединение формулы (IB)

где R₁₄ представляет собой -COXR₃, X представляет собой NH, R₂ представляет собой водород, А представляет собой СН, а остальные группы такие, как определено выше.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (IC)

где R₁₄ представляет собой -COXR₃, R₁ представляет собой водород, R₂ представляет собой водород, А представляет собой СН, а остальные группы такие, как определено выше.

В дополнительном воплощении предложено соединение формулы (IE), которое представляет собой соединение формулы (I), где R₁₄ представляет собой группу -CN, R₂ представляет собой водород, А представляет собой СН, а остальные группы такие, как определено выше.

В другом воплощении соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из

метилового эфира 5-(4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-карбамоилметил-5-(4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин- 6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-цианофенил)-2-(2-диметиламино-пропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-бензил-5-(4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-аллил-5-(4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-цианофенил)-2,7-диметил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира (R)-5-(4-цианофенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметилфенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-{[(2-диметиламино-этил)-метил-карбамоил]-метил}-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

2-диметиламино-этилового эфира 5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

3-диметиламино-пропилового эфира 5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

этиламида 5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-2-метансульфонил-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-2-метансульфонил-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин- 6-карбоновой кислоты;

5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбонитрила;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-(4-метансульфонил-фенил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-(3-метансульфонил-пропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира (R)-5-(4-циано-фенил)-2-(4-метансульфонил-бензил)-

7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира (R)-5-(4-циано-фенил)-2-(3-метансульфонил-пропил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-(4-{[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-метил}-бензолсульфонил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира (R)-5-(4-циано-фенил)-2-[2-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-(4-диметиламинометил-бензил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

бромида {4-[5-(4-циано-фенил)-6-метоксикарбонил-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-5,8-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-2-илметил]-бензил}-триметил-аммония;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-2-(5-метансульфонил-пиридин-2-илметил)-7-метил-3-оксо-8-(3-трифторметил-фенил)-2,3,5,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

метилового эфира 5-(4-циано-фенил)-7-метил-3-оксо-2-[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-проп