Лечебная схема и способы лечения или уменьшения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов

Лечебная схема и способы лечения или уменьшения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/325763, поданной 19 апреля 2010 года, предварительной заявки на патент США №61/407436, поданной 27 октября 2010 года и предварительной заявки на патент США №61/447611, поданной 28 февраля 2011 года, содержания которых включены в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к лечебным схемам и способам лечения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов у субъекта, путем введения указанному субъекту синтетического производного ретиналя, при этом лечебные схемы и способы приводят к улучшению зрительной функции у субъекта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Дефицит ретиналя блокирует или препятствует образованию, превращению и/или регенерации 11-цис-ретиналя, который представляет собой ключевое производное витамина А в ретиноидном, или зрительном, цикле. 11-Цис-ретиналь представляет собой эндогенный ретиноид, образующийся в пигментном эпителии сетчатки (RPE) и с помощью указанного эпителия посредством изомеризации и окисления полностью-транс-ретинола (витамина A, полученного из пищи). 11-Цис-ретиналь функционирует как хромофор и образует ковалентную связь с белком опсином с образованием родопсина. Зрение возникает, когда 11-цис-ретиналь захватывает фотон света, что приводит к изомеризации с образованием полностью-транс-ретиналя и диссоциации опсина. Зрение сохраняется за счет циклического превращения полностью-транс-ретиналя обратно в 11-цис-ретиналь, которое происходит в результате сложной серии биохимических реакций, в которых участвуют ферменты и белки со сложной структурой, в ретиноидном или зрительном цикле.

[0004] Дефицит эндогенных ретиноидов, например, дефицит, вызванный мутациями в генах, кодирующих ферменты и белки, используемые в зрительном цикле, или дефицит, вызванный процессом старения, подавляет синтез 11-цис-ретиналя, что приводит к нарушениям зрения вследствие недостатка или истощения 11-цис-ретиналя.

[0005] Например, врожденный амавроз Лебера (LCA), причина наследственной детской слепоты, которая поражает детей от рождения или вскоре после рождения, связан с наследственной мутацией в гене RPE65, кодирующем белок 65 (RPE65) пигментного эпителия сетчатки, и/или наследственной мутацией в гене LRAT, кодирующем фермент лецитин:ретинол-ацетилтрансферазу (LRAT). Оба RPE65 и LRAT имеют решающее значение для зрительного цикла. У пациентов с LCA отсутствует способность продуцировать 11-цис-ретиналь в нужных количествах и поэтому такие пациенты страдают от серьезной потери зрения при рождении, нистагма, плохих зрачковых рефлексов и характеризуются значительно сниженными показателями на электроретинограмме (ЭРГ).

[0006] Мутации в генах LRAT или RPE65 также связаны с аутосомно-рецессивной пигментной дистрофией сетчатки (arRP), которая представляет собой подтип наследственной пигментной дистрофии сетчатки (RP), характеризующуюся дистрофией фоторецепторов - палочек и колбочек. Пациенты с arRP могут потерять зрение либо в детстве, либо в среднем возрасте. Классическая схема потери зрения включает трудности при темновой адаптации и ночную слепоту в подростковом периоде и потерю средне-периферического поля зрения в ранней зрелости. arRP обычно возникает как первичная палочковая дистрофия при вторичной дистрофией колбочек и, таким образом, может быть описана как палочко-колбочковая дистрофия, при более сильном поражении палочек, чем колбочек. Такая последовательность участия клеток фоторецепторов объясняет, почему пациенты с arRP на начальном этапе испытывают ночную слепоту и только в более позднем возрасте становятся слабовидящими в дневных условиях (Hamel C, Orphanet Journal of Rare Diseases 1:40 (2006)). arRP представляет собой диагноз, который ставят пациентам с дистрофией фоторецепторов, имеющим хорошее центральное зрение в течение первых десяти лет жизни, хотя arRP также может начаться значительно позже, либо в начале среднего возраста, либо после среднего возраста («позднее начало arRP»). По мере прогрессирования болезни, пациенты теряют периферическое зрение на большое расстояние, со временем развивается туннельное зрение, и, наконец, к 60-летнему возрасту пациенты теряют центральное зрение.

[0007] Точечная белая дегенерация сетчатки (Retinitis Punctata Albesciens) представляет собой еще одну форму пигментной дистрофии сетчатки, при которой имеет место недостаток 11-цис-ретиналя в палочках. Старение также ведет к снижению ночного зрения и потери контрастной чувствительности вследствие укорочения 11-цис-ретиналя. Как полагают, избыточный несвязанный опсин произвольно возбуждает систему зрительной трансдукции. Это может создать шум в системе и, таким образом, чтобы хорошо видеть, требуется больше света и больше контрастности.

[0008] Врожденная стационарная ночная слепота (CSNB) и белоточечное глазное дно (Fundus Albipunctatus) относятся к группе заболеваний, которые проявляются в виде ночной слепоты, но при которых не происходит прогрессирующей потери зрения, как в случае пигментной дистрофии сетчатки. Некоторые формы CSNB обусловлены задержкой при рециклинге 11-цис-ретиналя. До недавнего времени полагали, что белоточечное глазное дно представляет собой частный случай CSNB, при котором внешний вид сетчатки является анормальным из-за сотен маленьких белых точек, образующихся на сетчатке. Недавно было показано, это нарушение также является прогрессирующим заболеванием, хотя протекающим гораздо более медленно, чем пигментная дистрофия сетчатки. Указанное заболевание вызвано дефектом генов, который приводит к задержке циклического превращения 11-цис-ретиналя.

[0009] Дефицит эндогенных ретиноидов также может быть связан с процессом старения, даже в отсутствие наследственных мутаций генов, кодирующих ферменты и белки, используемые в зрительном цикле. Возрастные нарушения зрения включают, например, потерю ночного зрения, никталопию и контрастную чувствительность, обусловленную недостатком 11-цис-ретиналя. Это согласуется с полученными данными, что резкое замедление опосредованной палочками темновой адаптации после воздействия светом, вызванное старением человека, связано с задержкой регенерации родопсина (Jackson, G.R. et al,. J. Vision Research 39, 3975-3982 (1999)). Кроме того, как полагают, избыточный несвязанный опсин (вследствие недостатка 11-цис-ретиналя) произвольно возбуждает систему зрительной трансдукции. Это может создать шум в системе и, таким образом, чтобы хорошо видеть, требуется больше света и больше контрастности.

[0010] Применение синтетических производных ретиналя и их композиций в способах восстановления или стабилизации функции фоторецепторов в зрительной системе позвоночных животных и в способах лечения возрастной ретинальной дисфункции описано в опубликованных международных заявках на патент WO 2004/082622, WO 2006/002097 и WO 2011/034551 и в опубликованных заявках на патент США №№2004/0242704 и 2010/0035986. Исследование по оценке влияния ежедневного и прерывистого введения 9-цис-ретинил ацетата, синтетического производного ретиналя, в мышей RPE65-/- описано в статье Maeda, Т. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (2009), Vol.50, No. 9, pp.4368-4378.

[0011] Исследования с применением моделей на животных показали, что синтетические ретиноиды, представляющие собой крайне светочувствительные соединения, подвержены фотоизомеризации или «обесцвечиванию» под действием света от сетчатки в пределах всего лишь нескольких часов, если глаза не прикрыты. Такие исследования проводили на животных, которых содержали в темноте во время и после лечения с применением синтетических ретиноидов до момента оценки их зрительной функции для минимизации фотоизомеризация/обесцвечивания синтетического ретиноида. Batten ML et al. ((Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Viscual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis)) P10-S Medicine vol. 2, p.333 (2005); Margaron, P., Castaner, L. и Narfstrom, K. ((Evaluation of Intravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy in a Canine Model Of Leber's Congenital Amaurosis)) Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50:E-Abstract 6280; Gearhart PM, Gearhart C, Thompson DA, Petersen-Jones SM. ((Improvement of visual performance with intravitreal administration of 9-cis-retinal in Rpe65-mutantdogs» Arch Ophthalmol 2010; 128(11): 1442-8.

[0012] Частое введение любого ретиноида для компенсации эффекта обесцвечивания подразумевает хорошо известную токсичность ретиноидного класса соединений. См., Teelmann, К ((Retinoids: Toxicity and Teratogenicity to Date», Pharmac. Ther., Vol.40, pp.29-43 (1989); Gerber, LE et al. ((Changes in Lipid Metabolism During Retinoid Administration» J. Amer. Acad. Derm., Vol.6, pp.664-74 (1982); Allen LH ((Estimating the Potential for Vit A Toxicity in Women and Young Children)) J. Nutr., Vol.132, pp.2907-19 (2002); Silverman, AK «Hypervitaminosis A Syndrome: A Paradigm of Retinoid Side Effects)), J. Am. Acad. Derm., Vol.16, pp.1027-39 (1987); Zech LA et al. ((Changes in Plasma Cholesterol and Triglyceride Levels After Treatment with Oral Isotretinoin)) Arch. Dermatol, Vol.1 19, pp.987-93 (1983). Токсичность, вызванная постоянным введением ретиноидов, может вызвать изменение липидного метаболизма, повреждение печени, тошноту, рвоту, нечеткое зрение, повреждение костей, нарушение развития костей и некоторые другие серьезные нежелательные эффекты.

[0013] В контексте лечения потери или ухудшения зрения вследствие дефицита ретиноидов, которое представляет собой хроническое состояние, требующее лечения на протяжении всей жизни, указанные токсичные эффекты могут быть очень важными. Такие побочные эффекты особенно касаются молодых пациентов, чувствительность которых к побочным эффектам, связанным с их физическим развитием, хорошо задокументирована.

[0014] Такое сочетание необходимости повторного введения в ответ на обесцвечивание и нежелательные серьезные побочные эффекты, возникающие при повторном введении, создает проблему при применении синтетических ретиноидов для лечения потери зрения, вызванной дефицитом ретиноидов. В недавнем исследовании была проведена оценка применимости ретиноидов в качестве средства лечения указанных нарушений, и был сделан вывод, что ретиноиды и подобные соединения просто не являются подходящими клиническими кандидатами для лечения нарушений, связанных с дефицитом ретиноидов. См., Fan J. et al. «Light Prevents Exogenous 11-cis Retinal from Maintaining Cone Photoreceptors in Chromophore-deficient Mice», Invest. Ophthalmol. Vis Sci. January 12, 2011, 10-6437.

[0015] В настоящее время обнаружено, что при применении некоторых схем дозирования синтетических производных ретиналя можно добиться значимого улучшения или восстановления зрения, которое будет продолжительным, при этом хронические токсичные эффекты могут быть значительно уменьшены или даже устранены. Это было совершенно неожиданно и действительно полностью противоречит ожиданиям в данной области техники.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Настоящее изобретение относится к лечебным схемам и способам лечения или уменьшения нарушений зрения, связанных с дефицитом эндогенных ретиноидов у субъекта, при этом указанные способ и лечебная схема включают следующие последовательные стадии:

[0017] a) Введения субъекту первой дозы первого терапевтически эффективного количества синтетического производного ретиналя или первого терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции, содержащей синтетическое производное ретиналя с обеспечением замены эндогенно продуцируемого 11-цис-ретиналя;

[0018] b) начала периода отдыха, составляющего по меньшей мере один месяц, в течение которого субъекту не вводят синтетическое производное ретиналя;

[0019] c) введения субъекту второго терапевтически эффективного количества синтетического производного ретиналя;

[0020] d) повторение стадий a-c по необходимости.

[0021] Лечебная схема, описанная выше, характеризуется тем, что происходит значимое улучшение зрительной функции субъекта. Такое улучшение является продолжительным, что является ценным с клинической точки зрения, и не связано с токсичными эффектами, которые могли бы препятствовать или ограничивать длительное применение такой схемы.

[0022] Настоящее изобретение также относится к наборам, содержащим терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиналя или терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой композиции, содержащей синтетическое производное ретиналя, и инструкции по введению субъекту синтетического производного ретиналя или указанной фармацевтически приемлемой композиции согласно лечебной схеме, предложенной в настоящей заявке. Указанные наборы предпочтительно предназначены для применения для лечения или уменьшения нарушения зрения, связанного с дефицитом у субъекта эндогенных ретиноидов.

[0023] Лечебные схемы и способы согласно настоящему изобретению максимально увеличивают эффективность синтетических производных ретиналя или фармацевтически приемлемых композиций, содержащих синтетические производные ретиналя, при введении субъекту, минимизируя и/или регулируя токсичность, обычно связанную с производными ретиноевой кислоты.

[0024] Конкретные варианты реализации указанных аспектов изобретения более подробно описаны ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0025] Фиг.1. Схематический чертеж ретиноидного цикла.

[0026] Фиг.2. Семь полей зрения по Гольдману (GVF), наблюдаемые у субъекта #1 (A-G). При применении мишени V4e, наблюдается прогрессирующее расширение полей зрения в обоих глазах от скрининга (2A) до 7 дня (2B), 14 дня (2C), одного месяца (2D) и четырех месяцев (2E) после начала 7-дневного перорального лечения с применением композиции, описанной в примере 1. Также показана повышенная чувствительность при применении меньшей мишени I4e (2E).

[0027] Фиг 3. Восемь полей зрения по Гольдману (GVFs), наблюдаемые у субъекта #3 (A-H). При скрининге с применением мишени V4e (ЗА) было найдено необнаруживаемое поле зрения, которое улучшилось до небольшого центрального островка на 3 день (3B). Этот центральный островок был надежно обнаружен через один месяц после дозирования (3E).

[0028] Фиг.4A и 4B. Улучшение остроты зрения согласно ETDRS (исследование по раннему лечению диабетической ретинопатии)LogMAR/эквиваленту Снеллена во время и после лечения правого глаза (OD) и левого глаза (OS) субъекта #1 (фиг.4А) и субъекта #2 (фиг.4B). Левый глаз был закрыт повязкой все время в течение 7 дней лечения, за исключением времени проведения предусмотренных исследований зрительной функции. Повязка была удалена на 7 день.

[0029] Фиг.5. Улучшение остроты зрения согласно ETDRS/LogMAR/эквиваленту Снеллена во время и после лечения правого глаза (OD) и левого глаза (OS) субъекта #5 до шести месяцев после введения.

[0030] Фиг.6. Персональные данные и исходная острота зрения (03) одиннадцати субъектов либо с врожденным амаврозом Лебера (LCA), либо с пигментной дистрофией сетчатки (RP) вследствие мутаций в генах LRAT или RPE65, перечисленных на чертеже. Приведено наилучшее изменение 03 относительно исходного уровня после лечения для каждого глаза вместе с сопутствующими данными оценки.

[0031] Фиг.7. Сводная диаграмма наилучшего изменения остроты зрения (03) относительно исходного уровня (количество букв согласно ETDRS) от 9 дня до 8 месяца после дозирования. Данные были сгруппированы на основе категории 03 на исходном уровне.

[0032] Фиг.8. Острота зрения (03) согласно ETDRS/LogMAR/эквиваленту Снеллена одиннадцати субъектов, перечисленных на фиг.6, после лечения с применением либо 40 мг/м (40 мг), либо 10 мг/м (10 мг) композиции. Данные отображают среднее количество букв, которые могли видеть оба глаза, за исключением субъектов 4 и 11, которые могли видеть измеримое количество букв только одним глазом.

[0033] Фиг.9. Матричный анализ полей зрения по Гольдману (GVF) при слабом зрении согласно АМА (Американской медицинской ассоциации) для субъектов 1-9. Анализ был выполнен для GVF, наблюдаемых либо с применением небольшой мишени 14e (фиг.9A), либо большей мишени V4e (фиг.9B) до 14 дня и в 14 день.

[0034] Фиг.10. Средние уровни триглицеридов, ЛПВП, холестерина и ЛПНП оценивались на протяжении 7 дней дозирования 10 мг/м или 40 мг/м композиции, описанной в примере 1, и последующих 7 дней после завершения лечения. Наблюдали повышение уровней триглицерида, которое было кратковременным и вернулось к исходному уровню после завершения лечения. Кроме того, наблюдали кратковременное уменьшение уровней ЛПВП. Влияние на липидный метаболизм было более отчетливо выражено в лечебной группе, принимающей 40 мг/м².

[0035] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к лечебным схемам для лечения или уменьшения нарушений зрения у субъекта, в частности, потери зрительных функций, путем введения синтетического производного ретиналя или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей синтетическое производное ретиналя, которые включают сначала установление исходного уровня зрительных функций субъекта перед введением, затем введение субъекту терапевтически эффективного количества синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции в течение начального периода дозирования, во время которого происходит улучшение зрительной функции субъекта по сравнению с ее исходным уровнем перед введением, с последующим периодом отдыха, при котором не осуществляют введение синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции, а зрительные функции субъекта продолжают улучшаться или улучшение зрительных функций субъекта, достигнутое в течение первого периода дозирования, сохраняются, а затем последующее введение синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции после периода отдыха. Период отдыха и последующее введение синтетического производного ретиналя или фармацевтически приемлемой композиции можно повторить по необходимости для сохранения улучшения зрительной функции субъекта, которое было достигнуто в течение первого периода дозирования или в период отдыха. Необязательно, в начальный период отдыха можно установить на основе оценки зрительной функции субъекта в это период, следует ли вводить следующее терапевтическое эффективное количество синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции.

[0036] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, исходный уровень зрительной функции субъекта определяют перед введением первой терапевтической эффективной дозы синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции на основе оценки одного или более из полей зрения субъекта, остроты зрения, способности выполнять повседневные задачи, чувствительности сетчатки, динамического зрачкового рефлекса, нистагма, корковой зрительной функции, цветового зрения или темновой адаптации. Согласно дополнительному варианту реализации изобретения, исходный уровень зрительной функции субъекта устанавливают на основе оценки поля зрения субъекта. Согласно другому варианту реализации изобретения, исходный уровень зрительной функции субъекта устанавливают на основе оценки остроты зрения субъекта. Согласно другому варианту реализации изобретения, исходный уровень устанавливают на основе оценки чувствительности сетчатки субъекта.

Согласно другому варианту реализации изобретения, исходный уровень устанавливают на основе оценки поля зрения, остроты зрения и чувствительности сетчатки субъекта.

[0037] Согласно другому варианту реализации изобретения, определение исходного уровня зрительной функции субъекта включает определение исходного уровня поля зрения, остроты зрения, чувствительности сетчатки, динамического зрачкового рефлекса, нистагмы, корковой зрительной функции субъекта, его способности выполнять повседневные задачи, цветового зрения и/или темновой адаптации субъекта. Определение исходного уровня зрительной функции субъекта предпочтительно включает установление исходного уровня поля зрения, остроты зрения субъекта, его способности выполнять повседневные задачи и чувствительности сетчатки субъекта установленными методами.

[0038] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, зрительная функция субъекта быстро улучшается в течение первого периода дозирования относительно ее исходного уровня, установленного перед введением субъекту первого терапевтически эффективного количества синтетического производного ретиналя или его фармацевтически приемлемой композиции. Для целей настоящего изобретения, термин улучшается «быстро» относится к значимому клиническому улучшению зрительных функций субъекта по сравнению с исходным уровнем указанных функций в течение периода более короткого, чем первый период дозирования. Согласно одному из вариантов реализации изобретения, зрительные функции субъекта предпочтительно значительно улучшаются в течение трех дней, в течение двух дней или в течение одного дня от начала первого периода дозирования. Согласно другому варианту реализации изобретения, зрительные функции субъекта улучшаются в течение первого периода дозирования по сравнению с исходным уровнем и продолжают улучшаться после завершения первого периода дозирования и в течение первого периода отдыха. Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования включает расширение поля зрения субъекта по сравнению с полем зрения на исходном уровне, улучшение остроты зрения субъекта по сравнению с остротой зрения на исходном уровне и/или улучшение чувствительности сетчатки субъекта по сравнению с его исходной чувствительностью.

[0039] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования включает расширение поля зрения субъекта по сравнению с исходным уровнем.

[0040] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в начальный период отдыха включает расширение поля зрения субъекта по сравнению с расширением указанного поля в течение первого периода дозирования.

[0041] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования и/или периода отдыха включает расширение поля зрения субъекта в височном и/или носовом секторе. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, в течение первого периода дозирования происходит расширение поля зрения субъекта по меньшей мере на 5 градусов или по меньшей мере на 10 градусов в носовом секторе и по меньшей мере на 20 градусов или по меньшей мере на 30 градусов или по меньшей мере на 40 градусов в височном секторе.

[0042] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования включает улучшение остроты зрения субъекта по сравнению с исходным уровнем.

[0043] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в период отдыха включает улучшение остроты зрения субъекта по сравнению с улучшением остроты зрения субъекта в течение первого периода дозирования.

[0044] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в течение первого периода дозирования включает улучшение чувствительности сетчатки субъекта по сравнению с исходным уровнем.

[0045] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в период отдыха включает улучшение чувствительности сетчатки субъекта по сравнению с улучшением указанной чувствительности в течение первого периода дозирования.

[0046] Согласно другому варианту реализации изобретения, улучшение зрительной функции субъекта в период отдыха включает улучшение его способности выполнять повседневные задачи по сравнению с улучшением указанной чувствительности в течение первого периода дозирования. Согласно одному из вариантов реализации изобретения, период отдыха может иметь любую продолжительность от примерно одного месяца или дольше. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения, период отдыха составляет от примерно 1 месяца до примерно 1 года. Продолжительность отдыха будет зависеть от терапевтически эффективного количества синтетического производного ретиналя или терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции, содержащей производное ретиналя, предназначенное для введения согласно настоящей заявке. Первый период отдыха может продолжаться от примерно 1 до 3 месяцев. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, длительность периода отдыха составляет от одного месяца до девяти месяцев. Согласно другим вариантам реализации изобретения, период отдыха составляет от одного до шести месяцев или от трех до шести месяцев.

[0047] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения, период отдыха не является фиксированным. Вместо этого, согласно квалифицированной клинической оценке, перед введением еще одной дозы синтетического производного ретиноида предпочтительно подождать до тех пор, пока зрения субъекта, улучшенное благодаря лечению, не начнет ухудшаться или уже ухудшилось в значительной степени. При введении дополнительных доз таким образом практикующий врач будет оценивать зрение субъекта, при необходимости, и, в ходе квалифицированной клинической оценки с учетом общего состояния здоровья и зрения субъекта, определит, является ли обоснованной дополнительная доза синтетического производного ретиноида. В любом случае, дополнительные дозы синтетического производного ретиноида не будут введены через интервалы, достаточно короткие, чтобы вызвать хроническую токсичность ретиноидов.

[0048] Согласно другому варианту реализации изобретения, предложен способ профилактики или лечения субъекта, имеющего пониженную зрительную способность или повышенный риск развития такого состояния. Указанный способ в целом включает определение того, имеет ли субъект недостаточный уровень эндогенного ретиноида или повышенный риск развития этого нарушения по сравнению со здоровым субъектом и нуждается ли он во введении эффективного количества синтетического производного ретиналя или его фармацевтической композиции.

[0049] Терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида обычно составляет от примерно 49 миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела (мг/м²) до примерно 840 мг/м². Указанное количество можно ввести в однократной дозе или в виде разделенной на курс лечения общей дозе в течение периода до двух недель. Размер дозы и время, на протяжении которого вводят указанную разделенную дозу, будут определены при проведении обычной квалифицированной клинической оценки с учетом общего состояния здоровья субъекта, степени потери или нарушения зрения, возраста и других факторов.

[0050] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 70 до 525 мг/м². Согласно другим вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 70 до 490 мг/м². Согласно другим вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 70 до 420 мг/м². Согласно еще другим вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 49 до 280 мг/м². Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 280 до 490 мг/м². Согласно другим вариантам реализации изобретения, терапевтически эффективное количество синтетического производного ретиноида составляет от примерно 70 до 280 мг/м².

[0051] Приведенное выше терапевтически эффективное количество также может быть введено в разделенной на курс лечения общей дозе, например, в течение от пяти до четырнадцати дней. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, приведенное выше терапевтически эффективное количество можно ввести в разделенной на курс лечения общей дозе в течение от семи до десяти дней. Как правило, такую разделенную дозу вводят ежедневно равными количествами на протяжении периода дозирования.

[0052] Терапевтически эффективное количество можно регулировать во время курса лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, величина последующих доз уменьшена относительно величины начальной дозы. Согласно другим вариантам реализации изобретения, величина последующих доз такая же, что и величина начальной дозы, хотя, согласно другим вариантам реализации изобретения, величина последующей дозы может быть увеличена относительно величины начальной дозы. Размер последующих доз и время, на протяжении которого вводят разделенную дозу, будут определены при проведении обычной квалифицированной клинической оценки с учетом общего состояния здоровья субъекта, степени потери или нарушения зрения, степени улучшения зрительной функции субъекта, возраста и других факторов.

[0053] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, потеря субъектом зрения обусловлена мутацией гена LRAT или RPE65. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, субъект содержит мутацию гена LRAT. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, субъект содержит мутацию гена RPE65. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, субъект содержит мутацию гена LRAT и мутацию гена RPE65.

[0054] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, у субъекта имеется врожденный амавроз Лебера (LCA), аутосомно-рецессивная пигментная дистрофия сетчатки (arRP), возрастная ретинальная дисфункция, никталопия, точечная белая дегенерация сетчатки, врожденная стационарная ночная слепота или белоточечное глазное дно. Согласно одному из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения, у субъекта имеется LCA. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, у субъекта имеется arRP. Согласно еще одному предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения, у субъекта имеется возрастная ретинальная дисфункция, характеризующаяся одним или более из следующих состояний: нарушением опосредованной палочками темновой адаптации после воздействия светом, нарушением ночного зрения, нарушением контрастной чувствительности, нарушением поля зрения, нарушением остроты зрения и возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD).

[0055] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, субъект является взрослым.

[0056] Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект является пациентом педиатра, например, младенцем, ребенком или подростком.

[0057] Согласно другому варианту реализации изобретения, пациент младше 15 лет.Предпочтительно, если у субъекта имеется LCA и он младше 15 лет.

[0058] Согласно другому варианту реализации изобретения, субъект младше 1 года. Предпочтительно, если у субъекта имеется LCA и младше 1 года.

[0059] Согласно другому варианту реализации изобретения, субъекту 15 лет или старше. Предпочтительно, если у субъекта имеется arRP и ему по меньшей мере 15 лет, предпочтительно, от 30 до 40 лет.

[0060] Согласно другому варианту реализации изобретения, субъекту 5 лет или больше.

[0061] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, первое и любое последующее терапевтически эффективное количество вводят субъекту перорально.

[0062] Согласно другому варианту реализации изобретения, первое и любое последующее терапевтически эффективное количество вводят субъекту в глаза локально.

[0063] Согласно другому варианту реализации изобретения, первое и любое последующее терапевтически эффективное количество вводят субъекту в глаза местно.

[0064] Согласно другому варианту реализации изобретения, первое и любое последующее терапевтически эффективное количество вводят внутрь глаза.

[0065] Согласно другому варианту реализации изобретения, первое и любое последующее терапевтически эффективное количество вводят подкожно.

[0066] Синтетическое производное ретиналя может быть доставлено с помощью любого фармакологического носителя, в котором его стабильно вводят субъекту и в котором оно эффективно высвобождается после введения. Специалисты в области техники, связанной с фармацевтическими носителями, хорошо знакомы с химией ретиноидов и с приготовлением фармакологических носителей для применения с ними. Такие известные носители для доставки включают носители с физическими свойствами, химическими свойствами и скоростями высвобождения, подходящими для введения синтетических производных ретиналя. Можно использовать жидкие носители для доставки, такие как растительные масла (в том числе соевое, оливковое и рапсовое масла или каноловое масло).

[0067] Согласно одному из вариантов реализации изобретения, синтетическое производное ретиналя выбрано из 11-цис-ретинил ацетата, 11-цис-ретинил сукцината, 11-цис-ретинил цитрата, 11-цис-ретинил кетоглутарата, 11-цис-ретинил фумарата, 11-цис-ретинил малата или 11-цис-ретинил оксалоацетата. Синтетическое производное ретиналя предпочтительно представляет собой 11-цис-ретинил ацетат.

[0068] 9-Цис-ретиниловый сложный эфир предпочтительно представляет собой 9-цис-ретинил ацетат или 9-цис-ретинил сукцинат.

[0069] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция дополнительно содержит липидный носитель.

[0070] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором фармацевтически приемлемая композиция содержит 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло.

[0071] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинил ацетат.

[0072] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором субъект имеет мутацию LRAT или RPE65.

[0073] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором у субъекта имеется врожденный амавроз Лебера, пигментная дистрофия сетчатки, возрастная ретинальная дисфункция, никталопия, точечная белая дегенерация сетчатки, врожденная стационарная ночная слепота или белоточечное глазное дно.

[0074] Другой вариант реализации изобретения представляет собой вариант, в котором возрастная ретинальная дисфункция проявляется посредством одного или более из следующих клинических состояний: нарушением опосредованной палочками темновой адаптации после воздействия светом, нарушением ночного зрения, нарушением контрастной чувствительности, нарушением поля зрения, нарушением остроты зрения и возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD).

[0075] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором синтетическое производное ретиналя или фармацевтически приемлемую композицию, содержащую синтетическое производное ретиналя, вводят субъекту перорально.

[0076] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором синтетическое производное ретиналя или фармацевтически приемлемую композицию, содержащую синтетическое производное ретиналя, вводят субъекту в глаза локально.

[0077] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором синтетическое производное ретиналя или фармацевтически приемлемую композицию, содержащую синтетическое производное ретиналя, вводят субъекту в глаза местно.

[0078] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором синтетическое производное ретиналя или фармацевтически приемлемую композицию, содержащую синтетическое производное ретиналя, вводят внутриглазным путем.

[0079] Другой вариант реализации этого аспекта представляет собой вариант, в котором синтетическое производное ретиналя или фармацевтически приемлемую композицию, содержащую синтетическое производное ретиналя, вводят подкожно.

[0080] Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, лечебная схема согласно настоящему изобретению представляет собой схему введения для лечения нарушения зрения, связанного с дефицитом эндогенных ретиноидов у субъекта.

[0081] Еще один аспект изобретения относится к применению синтетического производного ретиналя для получения лекарственного средства для введения субъекту с дефицитом эндогенных ретиноидов. Лекарственное средство предпочтительно вводя