Лечение неврологических заболеваний металлопорфиринами

Лечение неврологических заболеваний металлопорфиринами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/566530, поданной 2 декабря 2011 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

УТВЕРЖДЕНИЯ О ПРАВАХ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ, НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И РАЗРАБОТКИ, ФИНАНСИРУЕМЫЕ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА

[0002] Настоящее изобретение сделано при государственной поддержке по контрактам № R21NS072099 и R01NS039487, присужденным Национальным институтом здравоохранения, а также программой «Counter ACT». Государственная власть может иметь определенные права на данное изобретение.

ССЫЛКА НА «ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ», ТАБЛИЦУ ИЛИ ПРИЛОЖЕНИЕ С ПЕРЕЧНЕМ КОМПЬЮТЕРНЫХ ПРОГРАММ, ЗАПИСАННЫЕ НА КОМПАКТ-ДИСК

[0003] НЕ ПРЕДУСМОТРЕНО

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Химические боевые средства (например, химические отравляющие вещества) оказывают значительное отравляющее действие на военных служащих и гражданское население. Центральная нервная система (ЦНС) представляет собой чувствительную мишень для химических токсинов, которые взаимодействуют с рецепторами и сигнальными системами, например, для нервно-паралитических агентов или органофосфатных пестицидов. Исследования, описанные в литературе, выявили, что контролирование судорожной активности и нисходящих последовательностей является критическим для нейропротекции и выживания после воздействия нервно-паралитического агента. Соответственно, существует необходимость в разработке новых и эффективных нейропротекторных средств противодействия химическим отравляющим веществам. В настоящем документе представлены композиции и способы, направленные на решение этих и других проблем в данной области.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В настоящем документе представлен, помимо прочего, новый способ лечения субъекта, страдающего от воздействия химического отравляющего вещества, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, выбранного из:

a) соединения, имеющего структуру формулы (I) или формулы (II),

где R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, представляют собой –CF₃, -CO₂R₈, -COR_8',

; R₅, R₆, R₇, R₈, R_8', R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ и R₂₄, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, -NH₂, -COOH, -COOR₂₅, -CH₂COOR₂₅, -CH₂COOH, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или замещенный гетероалкил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный арил или незамещенный или замещенный гетероарил; R₂₅ представляет собой незамещенный алкил; и M представляет собой металл;

b) соединения, имеющего структуру одной из формул (X)-(XV),

,

где R_1a, R_2a, R_3a и R_4a независимо представляют собой -(CH₂)_mCH₂OX₁ или -(CH₂CH₂O)_nX₁; m равен 1-6; n равен 3-50; X₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-12 алкил; M представляет собой металл; и каждый А независимо представляет собой водород или электроноакцепторную группу; и

c) соединения, имеющего структуру одной из формул (XVI)-(XVII),

где по меньшей мере один из R_1b или R_1c, R_2b или R_2c, R_3b или R_3c и R_4b или R_4c независимо представляет собой (CH₂)_pCH₂OX₂ или -(CH₂CH₂O)_qX₂; другой из R_1b или R_1c, R_2b или R_2c, R_3b или R_3c, и R_4b или R_4c независимо представляет собой C_1-12 алкил (прямой или разветвленный); p равен 1-6; q равен 3-50; X₂ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-12 алкил; M представляет собой металл; и каждый А независимо представляет собой водород или электроноакцепторную группу; где указанное химическое отравляющее вещество представляет собой антихолинэстеразный агент, ГАМК-агент или метаболический яд.

[0006] В другом аспекте представлен способ уменьшения повреждения головного мозга у субъекта, нуждающегося в этом. Указанный способ включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения, выбранного из любой из формул (I)-(XVII), описанных в настоящем документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0007] Фигура 1. Фиг. 1A: Изображены концентрации AEOL10150 [формула (VII)] в плазме (правая ось) и в головном мозге (левая ось) мышей C57BL/6 в зависимости от времени после однократного подкожного введения дозы AEOL10150 (15 мг/кг). Точки представляют собой среднее значение + стандартная погрешность среднего значения (S.E.M.) (n=3-4). Легенда (Фиг. 1А): головной мозг (закрашенные круги); плазма (не закрашенные круги). Фиг. 1B: Гистограмма иллюстрирует TH-позитивные нейроны в SNpc мышей C57BL/6, подсчитанные стереологическим анализом после инъекции MPTP (15 мг/кг X3, подкожно, интервалы 24 часа) отдельно или в присутствии AEOL10150 (15 мг/кг X3 подкожно, ежедневно в течение 3 дней, начиная с момента введения за 1 час до MPTP). Фиг. 1C: Гистограмма иллюстрирует концентрации 4-HNE (4-гидроксиноненаль) в SN мышей C57BL/6 после инъекции MPTP (15 мг/кг X3, подкожно, интервалы 24 часа) отдельно или в присутствии AEOL10150 (15 мг/кг X3 подкожно, ежедневно в течение 3 дней) *p<0,01 относительно контроля, #p<0,01 относительно MPTP; однофакторный дисперсионный анализ, n=6. Легенда (Фиг. 1B-1C): контроль (незакрашенный); MPTP (закрашенный); MPTP+AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0008] Фигура 2. Гистограммы иллюстрируют концентрацию GSH (Фиг. 2A) и GSSG (Фиг. 2B), и отношение GSH/GSSG (Фиг. 2C) в гиппокампе крыс после введения только пилокарпина или с последующей обработкой AEOL10150. Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M, **p<0,01 относительно контрольных крыс, #p<0,05 относительно крыс, обработанных только пилокарпином; однофакторный дисперсионный анализ, n=3 крысы в группе. Легенда: контроль (незакрашенный); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0009] Фигура 3. Гистограммы иллюстрируют концентрации цистеина (Фиг. 3А) и цистина (Фиг. 3В), и отношение цистеина-цистина (Фиг. 3С) в гиппокампе крыс после введения только пилокарпина или с последующей обработкой AEOL10150. Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M, **p<0,01 относительно контрольных крыс, #p<0,05 относительно крыс, обработанных только пилокарпином; однофакторный дисперсионный анализ, n=3 крысы в группе. Легенда: контроль (незакрашенный); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0010] Фигура 4. Гистограммы иллюстрируют соотношение 3-NT/тирозин (Фиг. 4А) и АА (Фиг. 4В) в гиппокампе крыс после введения только пилокарпина или с последующей обработкой AEOL10150. Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M, **p<0,01 относительно контрольных крыс, #p<0,05 относительно крыс, обработанных только пилокарпином; однофакторный дисперсионный анализ, n=3 крысы в группе. Легенда: контроль (незакрашенный); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0011] Фигура 5. Гистограммы иллюстрируют количественный анализ флуоресценции с красителем Fluoro-jade B в хилусе (Фиг. 5А) и СА3 (Фиг. 5В) крыс после введения только пилокарпина или с последующей обработкой AEOL10150. Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M, *p<0,05, **p<0,01 относительно крыс, обработанных только пилокарпином; однофакторный дисперсионный анализ, n=3 крысы в группе. Порядок гистограммы (слева направо): пилокарпин; пилокарпин + AEOL10150; AEOL10150; контроль.

[0012] Фигура 6. Микрофотографии иллюстрируют репрезентативные изображения, окрашенные красителем Fluoro-jade B, в CA3 (Фиг. 6A-6C) и хилусе (Фиг. 6D-6F) крыс после введения только каината или с последующей обработкой AEOL 10150. (Фиг. 6A, 6D) контроль; (Фиг. 6B, 6E), только каинат; (Фиг. 6C, 6F) каинат в присутствии обработки AEOL10150.

[0013] Фигура 7. Гистограммы иллюстрируют количественный анализ флуоресценции с красителем Fluoro-jade B в хилусе (Фиг. 7А) и СА3 (Фиг. 7В) крыс после введения только каината или с последующей обработкой AEOL10150. Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M, **p<0,01 относительно контрольных крыс, #p<0,05 относительно крыс, обработанных только каинатом; однофакторный дисперсионный анализ, n=4 крысы в группе. Легенда: контроль (незакрашенный); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0014] Фигура 8. Фиг. 8A-8B иллюстрируют репрезентативные скорости поглощения кислорода (СПК) в изолированных гиппокампальных синаптосомах через 48 часов после инъекции пилокарпина (Фиг. 8А) или каината (Фиг. 8В) у крыс.

[0015] Фигура 9. Гистограммы иллюстрируют влияние AEOL10150 на 3-NT/тирозин (Фиг. 9А) и GSH/GSSG (Фиг. 9B) через 24 часа после пилокарпин (pilo)-индуцированный SE. AEOL 10150 вводили подкожной инъекцией в дозе 5 мг/кг каждые 4 часа, начиная через 90 минут после возникновения SE. **p<0,01, *p<0,05, ***p<0,001, n=3 в группе. Легенда: контроль (солевой раствор) (незакрашенный); пилограмма (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 (диагональная штриховка).

[0016] Фигура 10. Фиг. 10 иллюстрирует скорости поглощения кислорода (СПК) в изолированных гиппокампальных синаптосомах через 16 часов после инъекции солевого раствора и пилокарпина. Точки иллюстрируют средние значения для 2 крыс на группу.

[0017] Фигура 11. Фиг. 11 иллюстрирует временной отрезок для исследований, описанных в примере 2.

[0018] Фигура 12. Фиг. 12 иллюстрирует гистограммы концентрации AEOL10150 (пмоль/г ткани) в гиппокампе и пириформной коре после подкожной инъекции AEOL10150 у крыс. Легенда: (незакрашенный): однократная инъекция AEOL10150 (5 мг/кг, подкожно) через 4 часа; (закрашенный): многократные инъекции AEOL10150 (5 мг/кг, подкожно, каждые 4 часа, всего 6 инъекций) через 24 часа. «Усы» ошибки: SEM (стандартная ошибка среднего значения). Группы: n=4. Порядок гистограммы (слева направо): однократная доза, гиппокамп; многократная доза, гиппокамп; однократная доза, пириформная кора; многократная доза, пириформная кора. Легенда: однократная доза AEOL10150 (незакрашенный); многократная доза (закрашенный).

[0019] Фигура 13. Фиг. 13A-13B иллюстрируют гистограммы количественного анализа гистофлуоресцентного окрашивания красителем Fluoro-Jade B в CA3 (Фиг. 13A) и хилусе (Фиг. 13B) крыс через 24 часа после введения только пилокарпина (340 мг/кг, внутрибрюшинно) или в присутствии AEOL10150 (5 мг/кг, подкожно, начиная через 60 или 90 минут после обработки пилокарпином и продолжая каждые 4 часа до умерщвления). Положительный сигнал Fluoro-Jade B в данной области гиппокампальных субрегионов из трех срезов каждого животного оценили с помощью программы Image J. Столбцы представляют собой среднее значение + S.E.M, *p<0,01 относительно солевого раствора; #p<0,05 относительно пилокарпина; однофакторный дисперсионный анализ, n=6 крыс в группе. Легенда: контроль (солевой раствор) (незакрашенный); только пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 через 90 минут после введения пилокарпина (диагональная штриховка из верхнего левого угла в нижний правый угол); пилокарпин + AEOL10150 через 60 минут после введения пилокарпина (диагональная штриховка из верхнего левого угла в правый нижний угол).

[0020] Фигура 14. Фиг. 14A-14B иллюстрируют гистограммы концентраций GSH и GSSG, а также отношение GSH/GSSG, а Фиг. 14С иллюстрирует гистограмму отношений 3-нитротирозин/тирозин (3NT/tyr) в гиппокампе крыс через 24 часа (Фиг. 14А и Фиг. 14С на левом графике) или 48 часов (Фиг. 14В и Фиг. 14С на правом графике) после введения только пилокарпина или в комбинации с AEOL10150, с началом введения через 90 минут, через 60 минут или за 30 минут до и затем каждые 4 часа до умерщвления (24 часа или 48 часов). Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M., *p<0,05 относительно обработки солевым раствором, # p<0,05 относительно введения только пилокарпина, однофакторный дисперсионный анализ, n=3-6 в группе. Легенда порядка гистограммы: Фиг. 14А: контроль (А); пилокарпин (В), пилокарпин + AEOL10150 (90 минут после пилокарпина) (C); пилокарпин + AEOL10150 (60 минут после пилокарпина) (D); Фиг. 14B: контроль (E); пилокарпин (F); пилокарпин + AEOL10150 (90 минут после пилокарпина) (G); пилокарпин + AEOL10150 (60 минут после пилокарпина) (H); пилокарпин + AEOL10150 (30 минут до пилокарпина) (I); Фиг. 14C (левый график): контроль (солевой раствор) (J); пилокарпин (K); пилокарпин + AEOL10150 (90 минут после пилокарпина) (L); пилокарпин + AEOL10150 (60 минут после пилокарпина) (M); Фиг. 14C (правый график): контроль (солевой раствор) (N); пилокарпин (O); пилокарпин + AEOL10150 (90 минут после пилокарпина) (P); пилокарпин + AEOL10150 (60 минут после пилокарпина) (Q); пилокарпин + AEOL10150 (30 минут до пилокарпина) (R).

[0021] Фигура 15. Фиг. 15A представляет собой гистограмму, иллюстрирующую максимальный дыхательный объем крыс, обработанных контролем, пилокарпином и солевым раствором или пилокарпином и AEOL10150. n=5-8 крыс/группа. Порядок гистограммы (слева направо): контроль; пилокарпин + солевой раствор; пилокарпин + AEOL10150. Фиг. 15В иллюстрирует временную зависимость изменения скорости поглощения кислорода (СПК, пмоль/мин).

[0022] Фигура 16. Фиг. 16A-16D представляют собой микрофотографии изображений иммунофлуоресценции микроглии (iba 1) в головном мозге крыс через 24 часа после введения солевого раствора (контроль (Фиг. 16А), только пилокарпина (Фиг. 16В) или с AEOL10150 (5 мг/кг, подкожно) через 60 минут после пилокарпина (Фиг. 16C) или 90 минут после пилокарпина (Фиг. 16D) каждые 4 часа до умерщвления. Фиг. 16E и Фиг. 16F представляют собой гистограммы количественного анализа данных, представленных на Фиг. 16A-16D. Столбцы = среднее значение + S.E.M, *p<0,01 относительно солевого раствора; #p<0,05 относительно пилокарпина; однофакторный дисперсионный анализ, n=6 крыс в группе. Легенда (Фиг. 16E-16F); контроль (солевой раствор) (незакрашенный); пилокарпин + AEOL10150 через 90 минут после пилокарпина (диагональная штриховка из верхнего левого угла в нижний правый угол); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + AEOL10150 через 60 минут после пилокарпина (диагональная штриховка из нижнего левого угла в правый верхний угол).

[0023] Фигура 17. Фиг. 17A-16D представляют собой гистограммы, иллюстрирующие концентрации GSH (Фиг. 17A), GSSG (Фиг. 17B), а также отношения GSH/GSSG (Фиг. 17C) и 3-нитротирозин/тирозин (Фиг. 17D) в гиппокампе крыс через 24 часа после введения только пилокарпина (340 мг/кг), вместе с атропином и диазепамом или без них, или в присутствии обработки AEOL 10150 (5 мг/кг, подкожно, каждые 4 часа). Столбцы иллюстрируют среднее значение + S.E.M; ^ap<0,01 относительно контрольных крыс; ^bp<0,05 относительно крыс, обработанных пилокарпином; ^cp<0,05 относительно крыс, обработанных пилокарпином + атропином + диазепамом, однофакторный дисперсионный анализ, n=2-6 крыс в группе, солевой раствор, n=6; пилокарпин, n=2 (3 из 5 погибли); пилокарпин + атропин + диазепам, n=6; пилокарпин + атропин + AEOL10150 + диазепам, n=6). Порядок гистограммы (слева направо): контроль (солевой раствор) (незакрашенный); пилокарпин (закрашенный); пилокарпин + атропин + диазепам (диагональная штриховка; пилокарпин + атропин + диазепам + AEOL10150 (перекрестная штриховка).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[0024] Используемые в настоящем документе аббревиатуры имеют обычное значение в рамках химической и биологической наук. Химические структуры и формулы, представленные в настоящем документе, следует толковать в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в области химии.

[0025] Если замещающие группы указаны их обычными химическими формулами, записанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые могут быть получены при записи этой структуры справа налево, например, -CH₂O- является эквивалентом -OCH₂-.

[0026] Термин «алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначает, если не указано иное, прямую (то есть, неразветвленную) или разветвленную цепь, или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной, и может включать ди- и многовалентные радикалы, имеющий указанное количество углеродных атомов (то есть, C₁-C₁₀ означает от одного до десяти углеродных атомов). Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают, но не ограничиваясь этим, такие группы как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и тому подобные. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой алкильную группу с одной или более двойными связями или тройными связями. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкокси представляет собой алкил, присоединенный к остальной части молекулы через кислородный линкер (-O-).

[0027] Термин «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, например, но не ограничиваясь этим, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа) имеет от 1 до 24 углеродных атомов, при этом группы, имеющие 10 или менее углеродных атомов, являются предпочтительными в настоящем изобретении. «Низший алкил» или «низший алкилен» представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепью, как правило, имеющую восемь или менее углеродных атомов.

[0028] Термин «гетероалкил», самостоятельно или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильную прямую или разветвленную цепь, или их комбинацию, состоящую по меньшей мере из одного углеродного атома и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из O, N, P, Si и S, и при этом атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(-ы) O, N, P, S и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, в котором указанная алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но не ограничиваясь этим: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃ и -CN. Последовательно могут быть расположены до двух гетероатомов, как, например, -CH₂-NH-OCH₃.

[0029] Точно так же, термин «гетероалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, но не ограничиваясь этим, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать любое или оба из окончаний цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобные). Далее, для алкиленовых и гетероалкиленовых линкерных групп при написании формулы указанной линкерной группы не подразумевается какая-либо конкретная ориентация линкерной группы. Например, формула -C(O)₂R'- представляет собой как -C(O)₂R'-, так и -R'C(O)₂-. Как описано выше, гетероалкильные группы, при использовании в настоящем документе, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, такие как -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR' и/или -SO₂R'. При упоминании «гетероалкила» с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R'' или тому подобные, следует понимать, что термины «гетероалкил» и -NR'R'' не являются избыточными или взаимоисключающими. Напротив, конкретные гетероалкильные группы перечисляются для внесения ясности. Так, термин «гетероалкил» не следует понимать в настоящем документе как исключающий конкретные гетероалкильные группы, такие как -NR'R'' или тому подобные.

[0030] Термины «циклоалкил» и «гетероциклоалкил», самостоятельно или в комбинации с другими терминами, означают, если не указано иное, циклические варианты «алкила» и «гетероалкила», соответственно. Кроме того, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, в котором этот гетероцикл присоединен к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и тому подобные. Примеры гетероциклоалкила включают, но не ограничиваясь этим, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобные. «Циклоалкилен» и «гетероциклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, обозначают двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

[0031] Термины «гало» или «галоген», самостоятельно или как часть другого заместителя, означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Дополнительно, такие термины как «галоалкил» включают моногалоалкил и полигалоалкил. Например, термин «гало(C₁-C₄)алкил» включает, но не ограничиваясь этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бропропил и тому подобные.

[0032] Термин «ацил» означает, если не указано иное, -C(O)R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0033] Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенный, ароматический углеводородный заместитель, который может быть одним кольцом или несколькими кольцами (предпочтительно, от 1 до 3 колец), которые конденсированы вместе (то есть, конденсированный кольцевой арил) или связаны ковалентно. Конденсированный кольцевой арил относится к нескольким кольцам, конденсированным вместе, при этом по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой арильное кольцо. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O и S, где атомы азота и серы являются необязательно окисленными, а атом(-ы) азота необязательно кватернизован. Так, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые гетероарильные группы (то есть, несколько колец, конденсированных вместе, при этом по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой гетероароматическое кольцо). 5,6-Конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным вместе, при этом одно кольцо имеет 5 членов, а другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Точно так же, 6,6-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным вместе, при этом одно кольцо имеет 6 членов, и другое кольцо имеет 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. И 6,5-конденсированный кольцевой гетероарилен относится к двум кольцам, конденсированным вместе, при этом одно кольцо имеет 6 членов, а другое кольцо имеет 5 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. «Арилен» и «гетероарилен», отдельно или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно.

[0034] Термин «оксо», используемый в настоящем документе, означает атом кислорода, который связан двойной связью с атомом углерода.

[0035] Термин «алкилсульфонил», используемый в настоящем документе, означает фрагмент, имеющий формулу -S(O₂)-R', где R' представляет собой алкильную группу, как описано выше. R' может иметь определенное количество углеродных атомов (например, «C₁-C₄ алкилсульфонил»).

[0036] Каждый из описанных выше терминов (например, «алкил», «гетероалкил», «арил» и «гетероарил») включает как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикалов представлены ниже.

[0037] Заместителями для алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, часто упоминаемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут быть одной или несколькими из различных групп, выбранных, но не ограничиваясь этим, из -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -CN и -NO₂ в количестве от нуля до (2m'+1), где m' равен общему количеству углеродных атомов в таком радикале. R', R'', R''' и R'''', каждый независимо, предпочтительно относится к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, к арилу, замещенному 1-3 галогенами), замещенному или незамещенному алкилу, алкокси или тиоалкокси-группам, или арилалкильным группам. Если соединение настоящего изобретения содержит, например, более одной группы R, каждая из групп R независимо выбрана как группа R', R'', R''' и R'''', при наличии более чем одной из этих групп. Если R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с указанным атомом азота с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'R'' включает, но не ограничиваясь этим, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Из представленного выше обзора заместителей специалистам в данном области понятно, что термин «алкил» включает группы, содержащие углеродные атомы, связанные с группами, отличными от водородных групп, такие как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и тому подобные).

[0038] Аналогично заместителям, описанным для алкильных радикалов, заместители для арильных и гетероарильных групп варьируются и выбираются, например, из: -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкокси и фтор(C₁-C₄)алкила, в количестве от нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; и где R', R'', R''' и R'''' предпочтительно независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Если соединение настоящего изобретения содержит, например, более одной группы R, каждая из групп R независимо выбрана как группа R', R'', R''' и R'''', при наличии более чем одной из этих групп.

[0039] Два или более заместителей могут быть необязательно связаны с образованием арила, гетероарила, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые образующие кольцо заместители, как правило, но не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном из вариантов реализации образующие кольцо заместители присоединены к соседним членам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к соседним членам циклической основной структуры, образуют конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте реализации образующие кольцо заместители присоединены к одному и тому же члену основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к одному члену циклической основной структуры, образуют спироциклическую структуру. В другом варианте реализации образующие кольцо заместители присоединены не к соседним членам основной структуры.

[0040] Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B, каждый независимо, представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 4. Одна из одинарных связей образованного таким образом кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CRR')_s-X'-(C''R''')_d-, где s и d, каждый независимо, представляют собой целое число от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', R'' и R''', предпочтительно, независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

[0041] При использовании в настоящем документе термины «гетероатом» или «кольцевой гетероатом» включают кислород (O), азот (N), серу (S), фосфор (P) и кремний (Si).

[0042] «Группа заместителя», при использовании в настоящем документе, означает группу, выбранную из следующих фрагментов:

(A) -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, оксо, галоген, незамещенный алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и

(B) алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(i) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и

(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

(a) оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила и

(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, -OH, -NH₂, -SH, -CN, -CF₃, -NO₂, галогена, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила и незамещенного гетероарила.

[0043] «Заместитель ограниченного размера» или «группа заместителя ограниченного размера», при использовании в настоящем документе, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», в которой каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-20-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C₄-C₈ циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 4-8-членный гетероциклоалкил.

[0044] «Низший заместитель» или «группа низшего заместителя», при использовании в настоящем документе, означает группу, выбранную из всех заместителей, описанных выше для «группы заместителя», в которой каждый замещенный или незамещенный алкил представляет собой замещенный или незамещенный C₁-C₈ алкил, каждый замещенный или незамещенный гетероалкил представляет собой замещенный или незамещенный 2-8-членный гетероалкил, каждый замещенный или незамещенный циклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный C_5-C₇ циклоалкил, и каждый замещенный или незамещенный гетероциклоалкил представляет собой замещенный или незамещенный 5-7-членный гетероциклоалкил.

[0045] Если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе, включают также все стереохимические формы этой структуры; то есть, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений настоящего изобретения входят в рамки настоящего изобретения.

[0046] Если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода обогащенным ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, также входят в рамки настоящего изобретения.

[0047] Соединения настоящего изобретения могут содержать также неприродные пропорции атомных изотопов у одного или более атомов, образующих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно меченными с помощью радиоактивных изотопов, например, трития (³H), йода-125 (¹²⁵I) или углерода-14 (¹⁴C). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нерадиоактивные, входят в рамки настоящего изобретения.

[0048] Термины в единственном числе, при использовании в отношении группы заместителей, означают по меньшей мере один заместитель. Например, если соединение замещено алкилом или арилом, то это соединение необязательно замещено по меньшей мере одним алкилом и/или по меньшей мере одним арилом. Более того, если фрагмент замещен заместителем R, то группа может быть упомянута как «R-замещенная». Если фрагмент является R-замещенным, то этот фрагмент замещен по меньшей мере одним заместителем R, и каждый заместитель R необязательно отличается. При наличии в описании химического рода (такого как формула (I)) конкретной группы R, для различия каждого случая конкретной группы R может быть использован символ латинского алфавита. Например, при наличии нескольких заместителей R₂₇, каждый заместитель R₂₇ может быть обозначен как R_27A, R_27B, R_27C, R_27D и так далее, при этом каждый из R_27A, R_27B, R_27C, R_27D и так далее определяется в рамках определения R₂₇, и необязательно отличается. Термин «около» в контексте числового значения относится, при отсутствии иного описания, к числовому значению, составляющему ±10% от указанного значения.

[0049] Описание соединений настоящего изобретения ограничено принципами химической связи, известными специалистам в данной области. Соответственно, если группа может быть замещена одним или более заместителями, то такие заместители выбраны так, чтобы соответствовать принципам химической связи и чтобы получались соединения, которые не являются нестабильными по своей природе и/или не являются известными специалистам в данной области как вероятно нестабильные в условиях окружающей среды, таких как водные, нейтральные и некоторые известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетеро