Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы

Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые являются применимыми для ингибирования киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), способам получения соединений, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения с применением указанных соединений.

Уровень техники изобретения

Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3) является серин/треонинкиназой, обозначаемой двумя изоформами, GSK-3α и GSK-3β, с молекулярными массами 51 и 47 кДа, соответственно. Они имеют 97% сходства в последовательностях их каталитических киназных доменов. Изоформа GSK-3α имеет удлиненный, богатый глицином N-концевой хвост. Был идентифицирован минорный сплайсированный вариант GSK-3β (экспрессированный как ~15% от всей молекулы) с инсертом из 13 аминокислот в киназном домене. Этот вариант имеет пониженную активность по отношению к тау. GSK-3 является высоко сохраненной на всем протяжении эволюции и встречается до сих пор у всех млекопитающих с высокой гомологией в киназном домене. Обе изоформы экспрессируются повсеместно в тканях млекопитающих, включая головной мозг. Фармакологические ингибиторы GSK-3 не способны селективно ингибировать одну из этих изоформ.

GSK-3β играет важную роль в регуляции метаболизма, дифференциации и выживании. Она была первоначально идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликогенсинтазу. Впоследствии было признано, что GSK-3β была идентична тау-протеинкиназе 1 (TPK1), ферменту, который фосфорилирует тау-белок в эпитопах, которые, как также установлено, являются гиперфосфорилированными при болезни Альцгеймера и при нескольких таупатиях.

Интересно, что фосфорилирование GSK-3β протеинкиназой В (АКТ) приводит к потере киназной активности, и было высказано предположение, что это ингибирование может опосредовать некоторые из эффектов нейротрофических факторов. Кроме того, фосфорилирование β-катенина (белка, участвующего в выживании клеток) посредством GSK-3β приводит к его деградации посредством зависимого от убихитинилирования пути протеасом.

Поэтому представляется, что ингибирование активности GSK-3β может привести к нейротрофической активности. Имеется доказательство того, что литий, неконкурентный ингибитор GSK-3β, повышает нейритогенез в некоторых моделях и может также увеличить выживаемость нейронов посредством индуцирования факторов выживания, таких как Bcl-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах.

Дальнейшие исследования показали, что β-амилоид увеличивает активность GSK-3β и фосфорилирование тау-белка. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические действия β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК GSK-3β. Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что GSK-3P может быть связующим звеном между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом APP (амилоидного белка-предшественника) и гиперфосфорилированием тау-белка.

Эти экспериментальные наблюдения показывают, что соединения, которые модулируют активность GSK-3β, могут найти применение при лечении невропатологических последствий и когнитивного дефицита и дефицита внимания, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Они включают, но не ограничиваются перечисленным, поведенческие и психиатрические симптомы деменции, болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобно-височно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, аргиофильное заболевание головного мозга) и другие деменции, включающие в себя сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения, нарушения мозгового кровообращения (например, возрастную дегенерацию желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферические невропатии, биполярные расстройства, ретинопатии и глаукому.

GSK-3β может быть также применимым при лечении боли.

GSK-3β может дополнительно быть применимым при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.

GSK-3β может быть также применимым при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет и ожирение; остеопороз; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; раковые заболевания, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточный лейкоз и несколько индуцированных вирусами опухолей.

Обзор по GSK-3, его функциям, его терапевтическому потенциалу и его возможным ингибиторам дается в публикации "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006.

В WO 03/053330 описаны 2-оксиндолы, замещенные в 3-положении бициклической гетероарильной группой, и их применение для лечения состояний, связанных с киназой-3 гликогенсинтазы. В WO 03/082853 описаны 2-оксиндолы, замещенные в 3-положении моноциклической гетероарильной группой, и их применение для лечения состояний, связанных с киназой-3 гликогенсинтазы. WO 2005/123672 относится к 2-гидроксииндолам, имеющим в 3-положении необязательно конденсированное пирид-2-ильное кольцо, и их применению для ингибирования киназ. WO 2005/061519 относится к 2-гидроксииндолам, имеющим в положении 3 пирид-2-ильное кольцо, конденсированное с ароматическим или гетероароматическим кольцом, и их применению для ингибирования киназ.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединений, которые модулируют активность GSK-3β, в частности соединений, которые обладают ингибирующей активностью в отношении GSK-3β, и которые поэтому являются применимыми в качестве активного ингредиента композиции для превентивного и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью GSK-3β, особенно нейродегенеративных и/или воспалительных заболеваний. Более конкретно, задачей является предоставление новых соединений, применимых в качестве активного ингредиента композиции, которая позволяет предотвращать и/или лечить нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.

Неожиданно было обнаружено, что проблема решается предоставлением гетероциклического соединения общей формулы I

его стереоизомеров, пролекарств, N-оксидов, таутомеров и/или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и соединений общей формулы I, у которых по меньшей мере один из атомов заменен его стабильным, нерадиоактивным изотопом,

где

А выбран из группы, состоящей из CR^A1R^A2 и NR^B, где

R^A1 и R^A2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-галогеналкила, NH₂ и ОН; и

R^B выбран из Н, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-галогеналкила;

X¹ и X² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR² и N;

Х³, Х⁴, Х⁵ и Х⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR³, CR⁴ и N;

с условием что не более чем два из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR⁴;

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR⁴, CR⁵ и N;

с условием что самое большее один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой N, и с условием что самое большее один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴; и

с условием что один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ или С-CF₃, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴;

R¹ выбран из водорода, C₁-C₄-алкила и C₁-C₂-галогеналкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), CN, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкоксигруппы и NR^aR^b;

или два радикала R², связанные у атомов углерода групп X¹ и X², вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать в качестве членов кольца 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, O и S, и которое необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя R⁶;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два радикала R⁷ и где Ar может также быть связан через группу CH₂;

R⁴ представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатомы групп, выбранных из O, N, S, NO, SO и SO₂, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 C-или N-связанных заместителей R⁸;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два заместителя R⁷ и где Ar может быть также связан через группу СН₂;

R⁶ и R⁸ независимо друг от друга и независимо от каждого случая выбраны из группы, состоящей из CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два заместителя R⁷ и где Ar может также быть связан через группу СН₂;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), CN, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, NR^aR^b, фенильной группы и 5- или 6-членного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где фенил и гетероароматический радикал независимо друг от друга являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из галогена, циано, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкокси и C₁-C₄-галогеналкокси; и

R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄--алкокси, C₁-C₄-галогеналкокси, C₁-C₄-алкилкарбонила и C₁-C₄-галогеналкилкарбонила;

или R^a и R^b образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное, ароматическое или неароматическое N-гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом или содержащую гетероатом группу, выбранную из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂ и N в качестве члена кольца.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, указываемым в данном контексте и в формуле изобретения, к их стереоизомерам, таутомерам, пролекарствам и/или физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям, а также к соединениям общей формулы I, у которых по меньшей мере один из атомов заменен его стабильным нерадиоактивным изотопом.

Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, указываемое в данном контексте, его стереоизомер, таутомер, пролекарство и/или его физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или содержащей по меньшей мере одно гетероциклическое соединение, указываемое выше, у которого по меньшей мере один из атомов заменен стабильным, нерадиоактивным изотопом, необязательно вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом.

Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы I, указываемого в данном описании, его стереоизомеров, таутомеров, пролекарств и/или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы, причем указанный способ содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, указываемого в контексте, его стереоизомера, таутомера, пролекарства и/или физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Подробное описание изобретения

Если соединения формулы I данной структуры имеют различное пространственное строение, например, если они имеют один или несколько центров асимметрии, полизамещенные кольца или двойные связи, или существуют в виде различных таутомеров, можно также применять энантиомерные смеси, в частности рацематы, диастереомерные смеси и таутомерные смеси, однако предпочтительными являются соответствующие, по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

Кроме того, можно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, особенно кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие пригодные для применения кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

В терминах данного изобретения "пролекарствами" являются соединения, которые метаболизируются in vivo с образованием соединений изобретения формулы I. Типичные примеры пролекарств, например, описаны в C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715. Примерами их являются фосфаты, карбаматы, аминокислоты, сложные эфиры, амиды, пептиды, мочевина и тому подобное. В данном случае подходящими пролекарствами могут быть соединения формулы I, у которых “внешний” атом азота, например, вторичный атом азота кольца R⁴ или атом азота первичной или вторичной аминогруппы, являющейся заместителем R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и/или R⁸ (= по меньшей мере один из R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой NR^aR^b, где по меньшей мере один из R^a и R^b представляет собой Н), образует амидную/пептидую связь, в которой этот атом азота замещен С₁-С₄-алкилкарбонильной группой, например, ацетилом, пропионилом, н-пропилкарбонилом, изопропилкарбонилом, н-бутилом или трет-бутилкарбонилом (пивалоилом), бензоилом или группой аминокислоты, связанной посредством CO, например, группой глицина, аланина, серина, фенилаланина и тому подобной аминокислоты, связанной посредством СО. Кроме того, подходящими пролекарствами являются алкилкарбонилоксиалкилкарбаматы, у которых указанный атом азота имеет группу -С(=О)-О-CHR^x-О-C(=О)-R^y, в которой R^x и R^y независимо друг от друга представляют собой C₁-C₄-алкил. Эти карбаматные соединения описаны, например, в J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322. Эти группы можно удалить в метаболических условиях и получить соединения I, у которых указанный атом азота имеет атом водорода вместо такой группы. Кроме того, R⁸, если он связан с атомом азота кольца R⁴, можно выбрать так, чтобы он был гидролизуемым в метаболических условиях и, таким образом был одной из вышеперечисленных групп (т.е. C₁-C₄-алкилкарбонилом, группой аминокислоты, связанной посредством CO, или группой -С(=О)-О-CHR^x-О-C(=О)-R^y).

Соединения формулы I могут также присутствовать в форме соответствующих таутомеров. Таутомерия может присутствовать в соединениях I, у которых R² или R³ представляет собой ОН, и этот заместитель связан с атомом углерода, который находится в α-положении к атому азота кольца. Это приводит, например, к следующим таутомерным формулам:

Органические части, указанные в приведенных выше определениях символов, являются - подобно термину «галоген» - общими терминами для отдельных перечней отдельных членов группы.

Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или иод, в особенности фтор, хлор или бром.

С₁-С₂-Алкил представляет собой метил или этил; С₁-С₃-алкил дополнительно представляет собой н-пропил или изопропил.

С₁-С₄-Алкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил (втор-бутил), изобутил и трет-бутил.

С₁-С₆-Алкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают остатки, указанные выше для С₁-С₄-алкила, а также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

С₁-С₂-Галогеналкил представляет собой алкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе, заменены атомами галогена, как указано выше, такую как хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил.

С₁-С₄-галогеналкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этих группах, заменены атомами галогена, как указано выше. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₂-галогеналкила, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 1-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 2-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 3-фторпропил, 1,1-дихлорпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дихлорпропил, 2,2-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дихлорпропил, 1,3-дифторпропил, 3,3-дихлорпропил, 3,3-дифторпропил, 1,1,2-трихлорпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,2,2-трихлорпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,2,3-трихлорпропил, 1,2,3-трифторпропил, 2,2,3-трихлорпропил, 2,2,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил, 1-хлорбутил, 1-бромбутил, 1-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 2-фторбутил, 3-хлорбутил, 3-бромбутил, 3-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4-фторбутил и тому подобное.

С₁-С₆-галогеналкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода в такой группе заменен атомами галогена, как указано выше. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-галогеналкила, хлорпентил, бромпентил, фторпентил, хлоргексил, бромгексил, фторгексил и тому подобное.

С₁-С₂-Фторалкил (= фторированный С₁-С₂-алкил) представляет собой алкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в такой группе, заменены атомами фтора, такую как дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил.

С₁-С₄-Фторалкил (= фторированный С₁-С₄-алкил) представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе, заменены атомами фтора. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₂-фторалкила, 1-фторпропил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, (R)-2-фторпропил, (S)-2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,2-дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,2,3-трифторпропил, 2,2,3-трифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил, 2-фтор-1-метилэтил, (R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, 1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтил, 1-фторбутил, (R)-1-фторбутил, (S)-1-фторбутил, 2-фторбутил, (R)-2-фторбутил, (S)-2-фторбутил, 3-фторбутил, (R)-3-фторбутил, (S)-3-фторбутил, 4-фторбутил, 1,1-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил и тому подобное.

С₁-С₆-Фторалкил(= фторированный С₁-С₆-алкил) представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе заменены атомами фтора. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-фторалкила, 1-фторпентил, (R)-1-фторпентил, (S)-1-фторпентил, 2-фторпентил, (R)-2-фторпентил, (S)-2-фторпентил, 3-фторпентил, (R)-3-фторпентил, (S)-3-фторпентил, 4-фторпентил, (R)-4-фторпентил, (S)-4-фторпентил, 5-фторпентил, (R)-5-фторпентил, (S)-5-фторпентил, 1-фторгексил, (R)-1-фторгексил, (S)-1-фторгексил, 2-фторгексил, (R)-2-фторгексил, (S)-2-фторгексил, 3-фторгексил, (R)-3-фторгексил, (S)-3-фторгексил, 4-фторгексил, (R)-4-фторгексил, (S)-4-фторгексил, 5-фторгексил, (R)-5-фторгексил, (S)-5-фторгексил, 6-фторгексил, (R)-6-фторгексил, (S)-6-фторгексил и тому подобное.

С₁-С₄-Алкокси представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примеры включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

С₁-С₆-Алкокси представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примеры включают в себя, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-алкокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Галогенированный С₁-С₆-алкокси (который также называют С₁-С₆-галогеналкокси), в частности фторированный С₁-С₆-алкокси (называемый также С₁-С₆-фторалкокси) представляет собой алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в частности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄-алкокси), у которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены на атомы галогена, в частности атомом фтора, такой как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и тому подобное.

С₁-С₄-Алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода), которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО), такую как ацетил, пропионил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, изобутилкарбонил и трет-бутилкарбонил.

С₁-С₆-Алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО). Примеры включают в себя, помимо перечисленных выше для С₁-С₄-алкилкарбонила, пентилкарбонил, гексилкарбонил и их структурные изомеры.

С₁-С₄-Галогеналкилкарбонил представляет собой галогеналкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Галогеналкилкарбонил представляет собой галогеналкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₄-Фторалкилкарбонил представляет собой фторалкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Фторалкилкарбонил представляет собой фторалкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Алкоксикарбонил представляет собой алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-алкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-алкоксикарбонил), которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО), такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил и изопропилоксикарбонил.

С₁-С₆-Галогеналкоксикарбонил представляет собой галогеналкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-галогеналкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-галогеналкоксикарбонил) как указано выше, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Фторалкоксикарбонил представляет собой фторалкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-фторалкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-фторалкоксикарбонил), как указано выше, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₃-С₆-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. С₃-С₄-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 4 атомов углерода, такой как циклопропил и циклобутил.

С₃-С₇-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

С₃-С₆-Галогенциклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, у которого по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, такой как в 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил, 1,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, пентафторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,2-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил или 1,2,2-трифторциклобутил.

С₃-С₇-Галогенциклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, у которого по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены на атомы галогена, предпочтительно атомы фтора. Примеры включают в себя, помимо примеров перечисленных выше для С₃-С₆-фторциклоалкила, 1-фторциклогептил, 2-фторциклогептил, 3-фторциклогептил, 4-фторциклогептил, 1,2-дифторциклогептил, 1,3-дифторциклогептил, 1,4-дифторциклогептил, 2,2-дифторциклогептил, 2,3-дифторциклогептил, 2,4-дифторциклогептил, 2,5-дифторциклогептил, 2,6-дифторциклогептил, 2,7-дифторциклогептил, 3,3-дифторциклогептил, 3,4-дифторциклогептил, 3,5-дифторциклогептил, 3,6-дифторциклогептил, 4,4-дифторциклогептил, 4,5-дифторциклогептил и тому подобное.

С₂-С₄-Алкенил представляет собой мононенасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3 или 4 С-атома и одну C-C-двойную связь, например, винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, бутен-3-ил, металлил (2-метил-проп-2-ен-1-ил) и тому подобное.

С₂-С₄-Галогеналкенил представляет собой мононенасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3 или 4 С-атома, у которого меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, такой как 1-фторвинил, 2-фторвинил, 2,2-дифторвинил, 3,3,3-трифторпропенил, 1,1-дифтор-2-пропенил, 1-фтор-2-пропенил и тому подобное.

Примерами 5- или 6-членных N- или С-связанных гетероароматических радикалов, содержащих один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, являются пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-4-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,3]-2H-триазол-2-ил, [1,2,3]-2H-триазол-4-ил, [1,2,3]-2H-триазол-5-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-4-ил, оксадиазолил, тиадиазолил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-1-ил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-5-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-2-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил и триазин-2-ил.

Примерами 5- или 6-членных N-или С-связанных гетероароматических радикалов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, являются фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил , имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-4-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,3]-2H-триазол-2-ил, [1,2,3]-2H-триазол-4-ил, [1,2,3]-2H-триазол-5-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-4-ил, оксадиазолил, тиадиазолил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол 1-ил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-5-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-2-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил и триазин-2-ил.

Примерами для N-связанных 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членных насыщенных или ненасыщенных, ароматических или неароматических N-гетероциклических колец, которые могут содержать 1 дополнительный гетероатом или гетероатомсодержащую группу, выбранную из группы, состоящей из О, S, SO, SO₂ и N, в качестве члена кольца (таких как кольца, образованные R^a и R^b вместе с атомом азота, с которым они связаны), являются азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, имидазолидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-1-ил, [1,2,3]-триазолидин-1-ил, [1,2,3]-триазолидин-2-ил, [1,2,4]-триазолидин-1-ил, [1,2,4]-триазолидин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-1-ил, 1-оксотиоморфолин-1-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-1-ил, азепан-1-ил, азирин-1-ил, азетин-1-ил, пирролин-1-ил, пиразолин-1-ил, имидазолин-1-ил, оксазолин-3-ил, изоксазолин-2-ил, тиазолин-3-ил, изотиазолин-1-ил, 1,2-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1 2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2-дигидропиридазин, 1,6-дигидропиридазин, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-1-и