Ингибиторы киназы

Ингибиторы киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Это изобретение относится к соединениям и композициям, которые являются ингибиторами MAPK p38, полезными в качестве противовоспалительных агентов в лечении, среди прочего, заболеваний дыхательного тракта.

Предшествующий уровень техники

Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) составляют семейство пролин-направляемых серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты посредством двойного фосфорилирования. Существуют четыре известные человеческие изоформы MAP-киназы p38: p38α, p38β, p38γ и p38δ. P38-киназы, которые также известны как белки, связывающие противовоспалительные лекарственные средства, подавляющие цитокины (CSBP), стресс-активируемые протеинкиназы (SAPK) и RK, обуславливают фосфорилирование (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) и активацию факторов транскрипции (таких как ATF-2, MAX, CHOP и C/ERPb), а также других киназ (таких как MAPKAP-K2/3 или MK2/3), а сами активируются посредством физического и химического стресса (например ультрафиолетом (UV), осмотическим стрессом), провоспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами (LPS) (Herlaar Е. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Было показано, что продукты фосфорилирования p38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1) и циклооксигеназу-2 (COX-2). Также известно, что IL-1 и TNF-α стимулируют продуцирование других провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8.

IL-1 и TNF-α являются биологическими веществами, продуцируемыми различными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Было показано, что IL-1 опосредует различные виды биологических активностей, которые, как полагали, являются важными при иммунорегуляции и других физиологических состояниях, таких как воспаление (например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Избыточное или неконтролируемое продуцирование TNF (в частности TNF-α) связано с опосредованием или обострением ряда заболеваний, и полагают, что TNF может вызывать или вносить вклад в воспалительные эффекты в целом. IL-8 является хемотаксическим фактором, продуцируемым некоторыми видами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его продуцирование эндотелиальными клетками индуцирует IL-1, TNF или липополисахарид (LPS). IL-8 стимулирует ряд функций in vitro. Было показано, что он обладает свойствами хемоаттрактанта для нейтрофилов, T-лимфоцитов и базофилов. Увеличение продуцирования IL-8 также обуславливает хемотаксис нейтрофилов к месту воспаления in vivo.

Предполагают, что ингибирование передачи сигнала через p38, которая помимо IL-1, TNF и IL-8, описанных выше, также необходима для синтеза и/или действия некоторых дополнительных провоспалительных белков (например IL-6, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), COX-2, коллагеназы и стромелизина), является высокоэффективным механизмом регулирования избыточной и деструктивной активации иммунной системы. Это предположение подтверждается сильнодействующими и разнообразными механизмами противовоспалительной активности, описанными для ингибиторов p38-киназы (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229). В частности, ингибиторы p38-киназы описаны в качестве сильнодействующих агентов для лечения ревматоидного артрита. Помимо связей между активацией p38 и хроническим воспалением и артритом, имеются также данные, дающие основание предполагать роль p38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности хронической обструктивной болезни легких (COPD) и астмы. Стрессовые стимулы (включая табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызывать воспаление в легких. Ингибиторы p38, как было показано, ингибируют LPS и индуцированные овальбумином TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 в дыхательных путях (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escort et al. Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Кроме того, они значительно ингибируют нейтрофилию и высвобождение матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в животных моделях, подвергнутых воздействию LPS, озона или сигаретного дыма. Имеется также значительное количество данных доклинических исследований, подчеркивающих потенциальные преимущества ингибирования p38-киназы, что может быть существенным в легких (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации p38 может быть важным в регуляции воспаления дыхательных путей.

Роль пути p38MAPK при различных заболеваниях рассмотрена P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Полагают, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредованных p38, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма, хронический или острый бронхостеноз, бронхит, острое повреждение легких и бронхоэктаз, легочная артериальная гипертензия, туберкулез, рак легких, воспаление вообще (например воспалительное заболевание кишечника), артрит, нейровоспаление, боль, лихорадка, фиброзирующие заболевания, легочные расстройства и заболевания (например гипероксическое альвеолярное повреждение), сердечно-сосудистые заболевания, постишемическое реперфузионное повреждение и застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное повреждение, реперфузионное повреждение почек, отек головного мозга, нейротравма и травма головного мозга, нейродегенеративные расстройства, расстройства центральной нервной системы, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные заболевания, язвенные болезни, болезнь Крона, глазные заболевания, офтальмологические заболевания, глаукома, острое повреждение тканей глаза и глазные травмы, диабет, диабетическая нефропатия, кожные заболевания, миалгии вследствие инфекции, гриппа, эндотоксический шок, синдром токсического шока, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, заболевания, сопровождающиеся резорбцией костной ткани, рассеянный склероз, псориаз, экзема, расстройства женской репродуктивной системы, патологические (но незлокачественные) состояния, такие как гемангиома, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включая рак, лейкоз, лимфому, системную красную волчанку (SLE), ангиогенез, включая неоплазию, кровотечение, свертывание, лучевое поражение и/или метастаз. Продолжительное высвобождение активного TNF может вызывать кахексию и анорексию, и TNF может представлять опасность для жизни. TNF также связан с инфекционными заболеваниями. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они также включают, среди прочего, вирусные инфекции, такие как HIV (вирус иммунодефицита человека), вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1), вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 6 типа (HHV-6), вирус герпеса человека 7 типа (HHV-7), вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит.

Известные ингибиторы p38-киназы рассмотрены G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733), J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) и L.H. Pettus & R.P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Ингибиторы p38-киназы, содержащие триазолопиридиновый мотив, известны в данной области техники, например, из WO 07/091152, WO 04/072072, WO 06/018727.

В WO 2010/094956 раскрыты производные триазолопиридина формулы (I) в качестве ингибиторов MAP-киназы p38:

.

В этих соединениях А представляет собой возможно замещенный двухвалентный ариленовый радикал, гетероариленовый радикал, двухвалентный (С₃-С₆)циклоалкиленовый радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, или пиперидиниленовый радикал.

Эти соединения охарактеризованы как полезные в качестве противовоспалительных агентов в лечении заболеваний дыхательного тракта.

Задачей настоящего изобретения является идентификация новых и эффективных ингибиторов митоген-активируемой протеинкиназы p38, которые полезны в лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательного тракта.

В задачу настоящего изобретения также входит идентификация новых эффективных ингибиторов митоген-активируемой протеинкиназы p38, которые демонтстрируют подходящий профиль развития при ингаляционном введении, для эффективного лечения респираторных обструктивных или воспалительных заболеваний. Следует понимать, что такой профиль может быть достигнут различными путями посредством модулирования специфических свойств; в качестве примера, он может быть достигнут посредством введения низкой эффективной дозы лекарственного средства, тем самым лимитируя побочные эффекты, или как результат длительного действия в легких, что может снизить частоту введения.

Краткое описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы p38 ("p38 MAPK", "p38-киназа" или "p38"), включая p38α-киназу, и являются ингибиторами продуцирования цитокинов и хемокинов, включая продуцирование TNF-α и IL-8. Они имеют ряд терапевтических применений при лечении воспалительных заболеваний, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, более конкретно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких ("COPD") и астма. Поэтому они особенно подходят для доставки в легкие посредством ингаляции через нос или рот.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно изобретению предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

,

где

W представляет собой гетероатом, выбранный из N или О, где N замещен водородом, C₁-C₆алкилом или С₃-С₅циклоалкилом;

Y выбран из группы, состоящей из группы -S(O)_p-, где p равен 0, 1 или 2; группы -O(CR³R⁴)_n-; группы -(CR⁵R⁶)_n-; группы -NR⁷-; группы -OC(O)-; группы -OC(O)NH- и группы -OC(O)O-;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, фтор или C₁-C₆ алкил; или, соответственно, R³ и R⁴ или R⁵ и R⁶ могут образовывать, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное насыщенное карбоциклическое моноциклическое кольцо, возможно замещенное группой C₁-C₆ алкил, гидроксил или галоген;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, С₃-С₆циклоалкил, гидроксил, циано или галоген;

R¹ представляет собой группу, выбранную из (IIa)-(IIc):

,

где

R⁸ представляет собой -(C₁-C₆алкилен)-NR^AR^B, -(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^AR^B, -NR^AR^B, -N(R^C)-(C₂-C₆алкилен)-NR^AR^B, -N(R^C)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^AR^B или -R^C;

R^A и R^B в каждом случае независимо представляют собой водород, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил, возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -SR^D, -NR^ER^F, -CN или галоген; альтернативно R^A и R^B могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членное насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группами -OR^D, -CN, галоген, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃ алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -CN или галоген; и где возможно указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, где указанный атом азота возможно замещен C₁-C₆алкилом или С₃-С₆циклоалкилом, где любой такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -CN или галоген;

R^C в каждом случае независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и С₃-С₆циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, OR^D, CN или галоген;

R^D в каждом случае независимо представляет собой водород, -CH₃ или -C₂H₅;

R^E и R^F в каждом случае независимо представляют собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -SR^D, -CN или галоген; и/или R^E и R^F могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую систему, в которой указанное 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группами -OR^D, -CN, галоген, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -CN или галоген; и где возможно указанное 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, где указанный атом азота возможно замещен C₁-C₆алкилом или С₃-С₆ циклоалкилом, где любой такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^D, -CN или галоген;

R²⁶ представляет собой водород, -CH₃ или -C₂H₅;

каждый из X¹ и X² независимо представляет собой группу -(CH)- или атом азота;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, фенил, который возможно является замещенным, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, который возможно является замещенным, или радикал формулы (IIIa) или (IIIb)

;

где q равен 1 или 2; и R²⁴ и R²⁵ независимо представляют собой водород или C₁-C₆алкил, или R²⁴ и R²⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N и О;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород, C₁-C₆алкил или галоген;

A представляет собой двухвалентный циклоалкиленовый радикал, имеющий 5, 6 или 7 кольцевых атомов; где указанное циклоалкиленовое кольцо присоединено к W и Y и конденсировано с фенильным кольцом или с моноциклическим гетероарильным кольцом, имеющим 5 или 6 кольцевых атомов, где такое фенильное или гетероарильное кольцо возможно замещено одной или двумя группами R²⁷;

R²⁷ в каждом случае независимо выбрана из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена и циано;

R² представляет собой радикал формулы (IVa), (IVb) или (IVc):

;

где

R¹⁴ выбран из группы, состоящей из -F, -CH₂OMe и -CF₂CF₃;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой -CH₃ или -C₂H₅;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из одиночной электронной пары, водорода, -CF₃, -NR^E1R^F1, групп -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), арил или гетероарил, где любой такой -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), арил или гетероарил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил или галоген; или

R¹⁷ представляет собой группу общей формулы (V)

,

где

R²⁰ выбран из группы, состоящей из -F, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -CH₂OMe, -CF₂CF₃, -CH₂SCH₃, -SCH₃ и -SC₂H₅;

R²¹ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅;

или

R²⁰ и R²¹, как они определены выше, могут образовывать, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-7-членное моноциклическое кольцо;

каждый из R^E1 и R^F1 независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, возможно замещенный группой C₁-C₃алкил, -OR^G, -CN или галоген; альтернативно R^E1 и R^F1 могут также образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группами -OR^G, -CN, галоген, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^G, -CN или галоген; и где возможно указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, где указанный атом азота возможно замещен C₁-C₆алкилом или С₃-С₆циклоалкилом;

R^G в каждом случае независимо представляет собой водород, -CH₃ или -C₂H₅;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из одиночной электронной пары, водорода, арила, гетероарила, группы -(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил) и (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(С₃-С₆циклоалкил); где любой такой арил, гетероарил, -(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил) или (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₃-C₆циклоалкил) может быть возможно замещен группой -CN, -ОН, галоген, -COOR^M, C₁-C₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, -O-(C₁-C₆алкил), -O-(С₃-С₆циклоалкил), -S-(C₁-C₆алкил), -S-(С₃-С₆циклоалкил), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J, -(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -С(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)C(O)N(R^HR^J), -C(O)N(R^HR^J), -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -O-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -S-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -S-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇циклалкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, OR^L, SR^L, -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил) и (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(С₃-С₆циклоалкил); где любой фрагмент, представляющий собой C₁-C₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, -(C₂-C₆алкилен)-, -(C₃-C₇циклоалкилен)-, -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(С₃-С₆циклоалкил) и (C₅-C₇гетероциклоалкил)карбонил, в вышеперечисленных группах может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M или галоген;

R^H и R^J в каждом случае независимо представляют собой водород, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, -OR^M, -CN или галоген; альтернативно R^H и R^J могут также образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо возможно замещено одной или более группами -OR^M, -CN, галоген, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M, -CN или галоген; и где возможно указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, где указанный атом азота возможно замещен C₁-C₆алкилом или С₃-С₆циклоалкилом, где любой такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M, -CN или галоген; и/или R^H и R^J могут быть связаны с одним атомом углерода фрагмента -(C₂-C₆алкилен)- или -(C₃-C₇циклоалкилен)- в группе, соединенной с азотом, к которому они присоединены, с образованием насыщенного цикла из вплоть до 6 кольцевых атомов;

R^L в каждом случае независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, -OR^M, -CN или галоген;

R^M в каждом случае независимо представляет собой водород, C₁-C₄алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₄алкил или С₃-С₆циклоалкил возможно замещен группой гидроксил, -CN или галоген;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, групп -CF₃, -NR^ER^F, -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), арил и гетероарил, где любой такой -(C₃-C₇циклоалкил), -(C₃-C₇гетероциклоалкил), арил или гетероарил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил или галоген; или

R¹⁹ представляет собой группу общей формулы (V)

,

где R²⁰, R²¹, R^E и R^F являются такими, как определено выше;

z¹, z², z³ и z⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, S, О, группы -CH- и группы -NH-, в такой комбинации, что полученное кольцо представляет собой ароматическую систему;

T представляет собой -N= или -CR²⁸=;

R²⁸ представляет собой H, галоген, -CH₃ или -CN;

R²² представляет собой H, галоген, -CH₃ или -CN;

при условии, что:

когда z¹ представляет собой -CH-, z² представляет собой -C-, z³ представляет собой -О-, z⁴ представляет собой -N-, R¹⁸ представляет собой одиночную электронную пару, R¹⁷ представляет собой группу общей формулы (V), и R²¹ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅; тогда R²⁰ представляет собой -F, -CH₂OMe или -CF₂CF₃;

когда z¹ представляет собой -CH-, z² представляет собой -C-, z³ представляет собой -N-, z⁴ представляет собой -N-, R¹⁷ представляет собой группу общей формулы (V), R²¹ представляет собой -CH₃ или -C₂H₅, и R²⁰ представляет собой -CH₃, -C₂H₅; -CH₂OH, -CH₂SCH₃, -SCH₃ или -SC₂H₅, и R¹⁸ представляет собой фенильное кольцо;

тогда такое фенильное кольцо замещено группой, которая выбрана из группы, состоящей из -CN, -COOR^M, С₃-С₆циклоалкила, группы -O-(C₁-C₆алкил), -O-(С₃-С₆циклоалкил), -S-(C₁-C₆алкил), -S-(С₃-С₆циклоалкил), -NR^HR^J, -N(R^L)(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -O-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -S-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -S-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -С(O)N(R^L)(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -C(O)N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -C(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)C(O)NR^HR^J, -C(O)NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)C(O)N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -O-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -O-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -S-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -S-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-NR^HR^J, -S(O)₂N(R^L)-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -S(o)₂N(R^L)-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₂-C₆алкилен)-OR^M, -N(R^L)S(O)₂-(C₃-C₇циклоалкилен)-OR^M, -S(O)₂N(R^HR^J), -N(R^L)S(O)₂R^L, -N(R^L)C(O)R^L, SR^L, -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил) и (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(С₃-С₆циклоалкил); где любой такой фрагмент. представляющий собой C₁-C₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, -(C₂-C₆алкилен)-, -(C₃-C₇циклоалкилен)-, -(C₃-C₇гетероциклоалкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил), (C₅-C₇гетероциклоалкил)-(С₃-С₆циклоалкил) и (C₅-C₇гетероциклоалкил)карбонил, в вышеперечисленных группах может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M или галоген;

или такое фенильное кольцо замещено группой, которая представляет собой -(C₁-C₆алкилен)-NR^HR^J,) или -O-(C₂-C₆алкилен)-NR^HR^J, где R^H и R^J, которые не являются оба водородом, в каждом случае независимо представляют собой водород, C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил замещен группой -OR^M, -CN или галоген; альтернативно R^H и R^J могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-11-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, в которой указанное 5-11-членное насыщенное гетероциклическое моноциклическое или бициклическое кольцо замещено одной или более группами -OR^M, -CN, галоген, C₁-C₆алкил или C₃-C₇циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил и C₃-C₇циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M, -CN или галоген; и где возможно указанное 5-11-членное насыщенное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо содержит дополнительный гетероатом, который представляет собой кислород или азот, где указанный атом азота возможно замещен C₁-C₆алкилом или С₃-С₆циклоалкилом, где любой такой C₁-C₆алкил или C₃-C₆циклоалкил может быть возможно замещен группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M, -CN или галоген;

или такое фенильное кольцо замещено группой (С₅-C₇гетероциклоалкил)-(C₁-C₆алкил), которая замещена группой C₁-C₆алкил, C₃-C₇циклоалкил, -OR^M или галоген;

или такое фенильное кольцо замещено группой -OR^L, где R^L представляет собой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил, где такой C₁-C₆алкил или С₃-С₆циклоалкил возможно замещен группой C₁-C₃алкил, -OR^M, -CN или галоген;

или такое фенильное кольцо замещено группой C₁-C₆алкил, которая замещена группой C₃-C₇циклоалкил, OR^M или галоген;

и

когда R¹⁹ представляет собой морфолиновое кольцо, и Т представляет собой -CR²⁸= или -N=; тогда R²², если он присутствует в орто-положении относительно группы Т ароматического кольца, представляет собой -CH₃ или -CN.

В другом аспекте изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. Особенно предпочтительными являются композиции, изготовленные с возможностью ингаляции для легочного введения.

В другом аспекте изобретение включает применение соединения по изобретению для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование активности MAP-киназы p38. Лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей является предпочтительным применением. Все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей являются потенциально излечимыми с помощью соединений по настоящему изобретению, в частности обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое является представителем, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, астмы, COPD, COPD, которая включает хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, ассоциированные или не ассоциированные с COPD, COPD, которая характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей после терапии другими лекарственными средствами и заболевания дыхательных путей, которое ассоциировано с легочной гипертензией, хронических воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз, бронхоэктаз и фиброз легких (идиопатический). Эффективность прогнозируется, когда ингибиторы p38-киназы вводят либо местно в легкие (например посредством ингаляции и интраназальной доставки), либо посредством системных путей введения (например пероральной, внутривенной и подкожной доставки).

Терминология

Использованные здесь термины "галоген" или "галогено" включают атомы фтора, хлора, брома и иода.

Использованный здесь термин "(C_x-C_y)алкил", где x и y представляют собой целые числа, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от x до y атомов углерода. Таким образом, когда x равен 1, и y равен 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Использованный здесь термин "(C_x-C_y)алкилен", где x и y представляют собой целые числа, относится к C_x-C_yалкильному радикалу, имеющему всего две ненасыщенные валентности, такому как двухвалентный метиленовый или этиленовый радикал.

Использованный здесь термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, имеющему вплоть до 16 кольцевых атомов, каждый из которых представляет собой углерод, и включает арил и циклоалкил.

Использованный здесь термин "C_z-C_kциклоалкил", где z и k представляют собой целые числа, относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему от z до k атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термином "C_z-C_kциклоалкил" охватываются радикалы, имеющие две ненасыщенные валентности на том атоме углерода, который связан с любой группой C_x-C_yалкил, C_x-C_yалкилен, C_z-C_kциклоалкил, C_z-C_kциклоалкилен, C_z-С_kгетероциклоалкил, C_z-C_kгетероциклоалкилC_x-C_yалкил, C_z-C_kгетероциклоалкилC_z-C_kциклоалкил или (C_z-C_k)гетероциклоалкилкарбонил посредством замены двух атомов водорода, расположенных на том же самом углероде. В такой ситуации этот радикал образует гем-дизамещенную или спиро-систему вместе с такой группой C_x-C_yалкил, C_x-C_yалкилен C_z-C_kциклоалкил, C_z-C_kциклоалкилен, C_z-C_kгетероциклоалкил, C_z-C_kгетероциклоалкилC_x-C_yалкил, C_z-C_kгетероциклоалкилC_z-C_kциклоалкил или (C_z-C_k)гетероциклоалкилкарбонил, с которой он связан.

Термин "C_z-C_kциклоалкиленовый радикал" относится к C_z-C_kциклоалкильному радикалу, имеющему две ненасыщенные валентности на разных атомах углерода в цикле, такому как 1,3-циклопентилен, 1,4-циклогексилен и 1,4-циклогептилен, которые указаны ниже:

.

Использованный здесь неограниченный термин "арил" относится к моно- или бициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, имеющие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно соединены ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил.

Использованный здесь неограниченный термин "гетероарил" относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые сконденсированы посредством общей связи. Иллюстративными примерами 5,6-членного гетероарила являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил. Иллюстративными примерами 8,10-членного гетероарила являются бензотиенил, бензофурил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотриазолил, индолил и индазолил.

Использованный здесь неограниченный термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к насыщенному моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О. В частности, термин "C_z-C_kгетероциклоалкил" относится к моноциклическим (C_z-C_k)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом (например N, NH, S или О). Примеры (C_z-C_k)гетероциклоалкила включают пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.

Аналогично, термин "C_z-C_kгетероциклоалкилен" относится к двухвалентному C_z-C_kгетероциклоалкильному радикалу, где C_z-С_kгетероциклоалкил является таким, как определено выше.

Термин "C_z-C_kгетероциклоалкилC_x-C_yалкил" относится к определенной выше группе "C_x-C_yалкил", где один или более атомов водорода заменены одной или более группами "C_z-C_kгетероциклоалкил". Термин "C_z-C_kгетероциклоалкилC_x-C_yалкил" охватывает системы, где два атома водорода, связанные с одним и тем же атомом углерода в группе "C_z-C_yалкил", заменены одной группой "C_z-C_kгетероциклоалкил". Такой радикал таким образом образует гем-дизамещенную систему "C_z-C_kгетероциклоалкилC_x-C_yалкил", такую как 1,2