Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии

Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации. Оно также относится к фармацевтическим композициям, наборам, методам терапии и медицинского применения комбинации.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперхолестеринемия является одним из наиболее важных нарушений липидного обмена в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В последние десятилетия большинство развитых стран приняли национальные программы по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые способствовали снижению смертности от сердечно-сосудистых патологий более чем на 50%. Важной частью этих программ является широкое использование статинов в клинической практике.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, широко известные как статины, представляют собой класс препаратов, используемых для снижения уровня липидов в крови (особенно холестерина) путем ингибирования фермента ГМГ-КоА редуктазы. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе холестерина в печени, который производит около 70 процентов общего холестерина в организме. Возникновение сердечно-сосудистых заболеваний напрямую связано с увеличенным уровнем холестерина. Поэтому способность статинов снижать уровень холестерина особенно успешно применяется в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

В частности, симвастатин является одним из наиболее часто назначаемых, эффективных, относительно безопасных и доступных статинов. Обширные многоцентровые клинические исследования, проведенные в строгом соответствии с современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, но и у больных сахарным диабетом и пациентов с дислипидемией. Существуют убедительные доказательства существенного влияния статинов на патогенез определенных ревматических заболеваний. Хотя симвастатин и не является первым синтезированным веществом в классе статинов, с его применением были получены наиболее клинически важные доказательства высокой эффективности данной группы лекарственных препаратов в исходе сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечается, что результаты практически всех исследований симвастатина радикально изменяли современную кардиологическую практику и доказательно утверждали показания к применению этого препарата при всех новых заболеваниях и синдромах (Карпов Ю.А. и Сорокин Е.В. Русский Медицинский Журнал: независимое издание для практикующих врачей. 2008, 16 (21), 1435-1438). Тем не менее, известен ряд побочных эффектов, связанных с применением статинов, в частности, при их приеме в высоких суточных дозах (20-80 мг/день). Примеры побочных эффектов включают повышенный уровень печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, миалгия (мышечные боли), миопатия (мышечная дистрофия) и рабдомиолиз (разрушение мышечных клеток). Кроме того, длительное применение статинов может быть дорогостоящим для пациента и медицинских учреждений.

В частности, в июне 2011 года, Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) рекомендовала ограничить использование симвастатина в дозе 80 мг в день в связи с риском повреждения мышечной ткани. Было отмечено, что пациенты, принимающие симвастатин в дозе 80 мг в день, подвержены более высокому риску миопатия, чем пациенты, получившие его или другие статины в меньших дозах. Также отмечалось, что вероятность побочных реакций такого типа особенно высока в течение первого года терапии статинами и может быть связаны как с лекарственными взаимодействиями, так и с генетической предрасположенностью к развитию симвастатин-зависимой миопатии. Поэтому 40 мг является максимальной безопасной суточной дозой симвастатина. Также FDA пропорционально сокращает (на 50% или более) максимальную безопасную дозу симвастатина при его использовании в комбинации с другими препаратами, которые способны увеличивать концентрацию статина в сыворотке (за счет лекарственных взаимодействий).

В дополнение к рабдомиолизу, статины могут способствовать развитию миоренального синдрома (в связи с блокированием почечных канальцев агрегатами миоглобулина и уромодулина) и острой почечной недостаточности.

Глициризиновая кислота (также известная как глицирризин) является основным веществом, обладающим сладким вкусом в корнях Glycyrrhiza glabra (лакрица). Глицирризиновая кислота обладает антиатеросклеротической активностью: считается, что механизм действия включает в себя ингибирование активности фосфолипазы А2 и ускорение синтеза желчных кислот. Также известна способность глицирризина ингибировать поражения клеток печени и одобрено в Японии для внутривенного введения для лечения хронического вирусного гепатита и цирроза печени (Inoue Н., Saito Н., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901).

Как известно, глицирризины обладают гиполипидемическим и антиатеросклеротическим действиями. Например, Фурман и др. (Nutrition. 2002, 18(3), 268-273), описывает антиатеросклеротический эффект спиртового экстракта Glycyrrhiza glabra L. При введение экстракта пациентам с высоким уровнем холестерина, наблюдалось снижение содержания холестерина и уровень триглицеридов в плазме, а также повышение резистентности низкомолекулярных липопротеинов к окислению и снижению систолического артериального давления.

Кроме того, Василенко и др. (Химико-фармацевтический журнал, 1981, №5, 50-53) и Скулипе и др. (Biol. sciences. 1952. №10. 56-60), описывают, что глицирам, глицирретовая кислота и натриевая соль глицирретовой кислоты (10 мг/кг) также показывают гиполипидемическое и антиатеросклеротическое действия, снижают содержание холестерина, β-липопротеинов и триглицеридов в крови кроликов с экспериментальным атеросклерозов, уменьшают уровень холестерина в тканях печени, увеличивают коагуляцию крови.

В другом эксперименте у используемых животных наблюдается увеличение времени рекальцификации плазмы крови и снижение толерантности крови к гепарину (Baran J.S., Langford D.D., Chi-Dean Liang B.S., Pitzele B.S. // J. Med. Chem. 1974. V. 17. P. 184-191). Мощные гиполипидемические свойства были выявлены у ацетатов глицирризиновой кислоты, глицирретовой кислоты и 3-амино-глицирретовой кислоты при их применении у животных с экспериментальным атеросклерозом (см. Фурман и др., обозначенный выше; Василенко и др. Abs. Sev. - kavk. learn. (centers higher school of Natural science) 1984. №4, 83-87; и Василенко и др. Фармакология и токсикология. 1952. №5, 66-70). При применении глицирризината (10 мг/кг) наблюдалось снижение уровня холестерина, β-липопротеинов в аорте, а также уменьшение содержание количества холестерина в тканях печени (Василенко и др., // Химико-фармацевтический журнал, 1981. №5, 50-53).

Гиполипидемическая и антиатеросклеротическая активность производного глицирризиновой кислоты и глицирретовой кислоты выше, чем у официальных препаратов, таких как Полиспонин и Мисклерон. Например, 18-дегидро-глицирретовая кислота по гиполипидемическому и антикоагулянтному свойствам значительно превосходит антисклеротический препарат Полиспонин в случае экспериментального атеросклероза и может быть многобещающим веществом в качестве антиатеросклеротического лекарственного препарата (Абдуллаев и др. Анализ, синтетиз и фармацевтическая активность физиологических субстанций. Ташкент: Ташкентский государственный медицинский институт, 1991. р. 3).

Аммонийная соль глицирретовой кислоты и 18-денидроглицирретовая кислота снижают концентрацию общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов в плазме крови кроликов в модели холестеринового атеросклероза. Вследствие их мощной гиполипидемического и антиоксидантного действия, эти соединения существенно уменьшают область атеросклеротических изменений в аорте и даже значительно превышают активность Полиспонина в этом случае (Закиров и др., Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996. Т. J9(5)). Тем не менее, глицирризиновая кислота не влияет на синтез холестерина (Новиков и др. Биохимия. 1992. Т. 57 (6), р. 897-903).

Механизм антиатеросклеротической активности глицирризиновой кислоты объясняется ингибирование активности фосфолипазы А2 (Inoue Н., Saito Н., Koshihara Y., Murota S. // Chem. Pharm. Bull. 1986. V. 34(2). P. 897-901; Yano Sh., Harada M., Watanabe К., Nakamura К., Hatakeyama Y., Shibata Sh., Takahashi К, Mori Т., Hirabayashi К., Takeda M., Nagata N. // Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37(9). P. 2500-2504; Farina C, Pinza M., Pifferi G. // IL Farmaco. 1998. V. 53. P. 22-32). В 1964 было показано, что тритерпеновые сапонозиды имеют специфическое сродство к холестерину, разрушают холестериновые комплексы с белками, а также другие комплексы липидных веществ в сыворотке крови (Турова и др., Фармакология и токсикология. 1964. Т. 27(2) Р. 242-249). Поэтому, сапонозиды, в том числе глицирризиновая кислота, могут служить препаратами для лечения атеросклероза.

В экспериментах in vitro было показано, что глицирризиновая кислота ингибирует образование и высвобождение липопротеинов из [14С]-глюкозы и связывание [14С]-холестерина с низкомолукулярными липопротеинами в концентрации 25-50 ммоль (Shiraiv et al., Chem. Abs. 1986. V. 104. 28680). Обзор антисклеротической активности глицирризиновой кислоты и ее производных был проведен в публикациях (Kumagai et al., Chiryogaku. 1985. V. 14 (1). P. 127-134 (Chem. Abs. 1985. V. 103. 47653).

Фармацевтические композиции, включающие фармацевтически активный ингредиент и дополнительно определяющий статин как возможный второй фармацевтически активный ингредиент, известны из существующего уровня техники. Некоторые из этих публикаций определяют, что композиция может содержать подсластитель, и включают глицирризиновую кислоту или ее соль в перечне возможных подсластителей. Примеры таких публикаций включают WO 2005/041962, ЕР 2295406 А, ЕР 2172200 А, WO 2012/104654, WO 2004/084865, ЕР 2359812 А, ЕР 1304121 А, ЕР 2597095 А, и US 2007/116829. Тем не менее, ни одна из перечисленных выше публикаций не раскрывает специфических примеров продуктов, являющихся комбинацией, состоящей из статина и глицирризина. Более того, ни в одном из документов не раскрывается того, что глицирризиновая кислота (или ее соль) может проявлять фармакологические свойства при ее применении в комбинации со статином, так как во всех документах глицирризиновая кислота используется для улучшения вкуса готовой лекарственной формы.

RU 2308947 описывает композицию, представляющую собой молекулярный комплекс симвастатина с β-глицирризиновой кислотой в молярном соотношении симвастатин:β-глицирризиновая кислота 1:1-1:4, и получение данного комплекса смешением двух компонентов в растворе, где в качестве растворителей используются вода, этанол или ацетон.

Получение комплекса симвастатина с глицирризиновой кислотой в соотношении 1:4 достигается растворение 3,48 г 95% глицирризиновой кислоты в 30 мл 70% водного раствора этанола и добавлением к полученному раствору раствора 0,41 г симвастатина в 1 мл ацетона. Смесь кипятят в течение 2 ч., растворители выпаривают на роторном испарители до получения твердого остатка (3 часа, комнатная температура, остаточное давление 1 мм рт. ст.).

Аналогично, RU 2396079 описывает композицию, представляющую собой молекулярный комплекс аторвастатина с β-глицирризиновой кислотой в молярном соотношении аторвастатин:β-глицирризиновая кислота 1:1-1:4, и получение данного комплекса смешением двух компонентов в растворе, где в качестве растворителей используются вода, этанол или ацетон. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, авторы полагают, что в обоих случаях молекулярные комплексы образуются за счет нековалентных взаимодействий, таких как Ван-дер-Ваальсовы силы, между двумя компонентами комбинации: возможно, что молекула статина является гостевой молекулой в мицелле, состоящей из 4 молекул глицирризиновой кислоты.

Стабильность этих комплексов была определена на основе количественного содержания глицирризиновой кислоты (в процентном отношении). Интервал между контрольными точками составлял 7 месяцев. Метод анализа был взят из 7 издания Европейской Фармакопеи. Полученные данные показали, что глицирризиновая кислота, комплекс, образованный из глицирризиновой кислоты и статина в жидкой фазе нестабильны во времени ввиду быстрого уменьшения содержания глицирризиновой кислоты. Данное уменьшение связано как с условиями синтеза (максимальное уменьшение наблюдалось в случае жидкофазного синтеза), так и со свойствами активных компонентов.

Следовательно, молекулярные комплексы, описанные в обоих вышеуказанных документах, являются нестабильными при длительном хранении (как было охарактеризовано, например, % содержанием глицирризиновой кислоты, сокращающимся с течением времени). Такое сокращение может быть связано либо с условиями синтеза, либо со свойствами самого активного вещества. К тому же, растворимость в воде молекулярного комплекса симвастатина/глицирризиновой кислоты описанной в RU 2308947 также снижается со временем. Неустойчивость этих молекулярных комплексов делает их непригодными для промышленного фармацевтического производства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретения, предложена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

при условии, что: гиполипидемическое средство аторвастатин, комбинация не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и

гиполипидемическое средство симвастатин, комбинация не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения предложена комбинация, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

В другом аспекте изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

при условии, что в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и в случае, если гиполипидемическое средство представляет собой симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В другом варианте осуществления изобретения предложена фармацевтическая композиция, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция представляла собой твердую фармацевтическую композицию. Поэтому в одном аспекте изобретения, предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство.

В другом варианте осуществления изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

В следующем аспекте изобретения представлена упомянутая выше твердая фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую смесь глицирризинового производного и гиполипидемического лекарственного средства.

Более предпочтительно, если твердая фармацевтическая композиция является твердой фармацевтической композицией для перорального приема. Поэтому в одном варианте осуществления изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство.

В другом варианте осуществления изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция, в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения представлен набор, содержащий:

(a) терапевтически эффективное количество глицирризинового производного, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители в первой единице дозированной формы;

(b) терапевтически эффективное количество гиполипидемического лекарственного средства, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители во второй единице дозированной формы; и

(с) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм. где глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения представлен метод получения описанной выше твердой фармацевтической композиции, метод смешивания твердой формы глицирризина и твердой формы гиполипидемического лекарственного средства.

В некоторых вариантах, гиполипидемическое лекарственное средство является статином. Поэтому, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

при условии, что если в качестве статина используется аторвастатин, то комбинация не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и если в качестве статина используется симвастатин, то комбинация не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В других вариантах изобретения глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В другом варианте изобретения, представлена фармацевтическа композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

при условии, что если в качестве статина используется аторвастатин, то аторвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс аторвастатина и глицирризиновой кислоты; и если в качестве статина используется симвастатин, то композиция не содержит молекулярный комплекс симвастатина и глицирризиновой кислоты.

В другом варианте изобретения, глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, содержащая глицирризиновое производное, представляла собой твердую фармацевтическую композицию. Поэтому в одном варианте изобретения предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая:

(а) глицирризиновое производное; и (b) статин;

где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения предложена упомянутая выше твердая фармацевтическая композиция, являющаяся твердой смесью глицирризинового производного и статина.

В следующем варианте изобретения представлен набор, содержащий:

(a) терапевтически эффективное количество глицирризинового производного, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители в первой единице дозированной формы;

(b) терапевтически эффективное количество статина, и дополнительно фармацевтически приемлемые носители или разбавители во второй единице дозированной формы; и

(c) контейнер для содержания указанных первой и второй лекарственных форм; где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе от 1:0,03 до 1:5.

В следующем варианте изобретения представлен метод получения описанной выше твердой фармацевтической композиции, метод смешивания твердой формы глицирризина и твердой формы статина.

В некоторых вариантах комбинация не включает комбинации глицирризиновой кислоты и аторвастатина в соотношениях, раскрытых RU 2396079, или комбинации глицирризиновой кислоты и симвастатина в соотношениях, раскрытых RU 2308947, в которых данные документы описывают сформированные молекулярные комплексы.

Поэтому в некоторых вариантах представлена комбинация, включающая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство; в которой глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство) от 1:0,03 до 1:5, за исключением следующих комбинаций:

(i) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.17 до 1:0.182;

(ii) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5;

(iii) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.1 до 1:0.14; и

(iv) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5.

В одном варианте представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

где глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5, за исключением следующих комбинаций:

(i) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.17 до 1:0.182;

(ii) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5;

(iii) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.1 до 1:0.14; и

(iv) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5.

В одном варианте представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

где глицирризиновое производное и статин представлены в отношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5, за исключением следующих комбинаций:

(i) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.17 до 1:0.182;

(ii) глицирризиновая кислота и аторвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:аторвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5;

(iii) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.1 до 1:0.14; и

(iv) глицирризиновая кислота и симвастатин в массовом соотношении (глицирризиновая кислота:симвастатин) от 1:0.45 до 1:0.5.

В одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

где глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство.) от 1:0,03 до 1:5.

В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) гиполипидемическое лекарственное средство;

где глицирризиновое производное и гиполипидемическое лекарственное средство присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:гиполипидемическое лекарственное средство.) от 1:0,03 до 1:5.

В одном аспекте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В другом аспекте изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) статин;

где глицирризиновое производное и статин присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:статин) от 1:0,03 до 1:5.

В другом варианте изобретения представлены комбинации, фармацевтические композиции и наборы, которые содержат гиполипидемическое лекарственное средство, отличное от статина. Примеры включают гиполипидемические лекарственные средства класса фибратов, такие как клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат, секвестранты желчных кислот, такие как холестипол, холестриамин и холесевелам, и другие гиполипидемические лекарственные средства, такие как никотиновая кислота.

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(а) глицирризиновое производное; и

(b) фибрат (предпочтительно выбранный из группы, содержащей клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат);

где глицирризиновое производное и фибрат присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:фибрат) от 1:0,03 до 1:5.

В другом варианте изобретения представлена фармацевтическая композиция (предпочтительно твердая фармацевтическая композиция), содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) фибрат (предпочтительно выбранный из группы, содержащей клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат); где глицирризиновое производное и фибрат присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:фибрат) от 1:0,03 до 1:5.

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) секвестрант желчных кислот (предпочтительно выбранный из группы, содержащей холестипол, холестриамин и холесевелам);

где глицирризиновое производное и секвестрант желчных кислот присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:секвестрант желчных кислот) от 1:0,05 до 1:5.

В другом варианте изобретения представлена фармацевтическая композиция (предпочтительно твердая фармацевтическая композиция), содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) секвестрант желчных кислот (предпочтительно выбранный из группы, содержащей холестипол, холестриамин и холесевелам);

где глицирризиновое производное и секвестрант желчных кислот присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:секвестрант желчных кислот) от 1:0,05 до 1:5.

Таким образом, в одном варианте изобретения представлена комбинация, содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) никотиновая кислота;

где глицирризиновое производное и никотиновая кислота присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:никотиновая кислота) от 1:0,05 до 1:4.

В другом варианте изобретения представлена фармацевтическая композиция (предпочтительно твердая фармацевтическая композиция), содержащая:

(a) глицирризиновое производное; и

(b) никотиновая кислота;

где глицирризиновое производное и никотиновая кислота присутствуют в соотношении по массе (глицирризиновое производное:никотиновая кислота) от 1:0,05 до 1:4.

В еще одном варианте настоящего изобретения, предложено использование любой из указанных выше комбинаций или фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства.

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в терапии сердечно сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты).

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в производстве лекарственных средств для терапии гиперлипидемии. В одном варианте, гиперлипидемия выбрана из гиперхолестеринемии (также известной как гиперлипопротеинемия), гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

В еще одном варианте настоящего изобретения предусмотрено использование упомянутых комбинации или фармацевтической композиции в производстве лекарственных средств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты).

В еще одном варианте настоящего изобретения предложен метод лечения гиперлипидемии, метод предполагает прием пациентом упомянутых выше комбинации или фармацевтической композиции. В одном варианте, гиперлипидемия выбрана из гиперхолестеринемии (также известной как гиперлипопротеинемия), гипертриглицеридемии или их сопутствующих заболеваний.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний (включая, но не ограничиваясь, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротической сосудистой болезни, коронарной болезни сердца, заболеваний коронарной артерии, заболеваний периферических сосудов, заболеваний периферических артерий, и перемежающейся хромоты) у пациентов, метод включает в себя прием пациентом упомянутых выше комбинации или фармацевтической композиции.

Преимущества и неожиданные выводы

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили выгодные и синергетические эффекты сочетания статинов с глицирризиновым производным, что придает потенциал для улучшения свойств в терапии таких заболеваний, как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и сердечно-сосудистые заболевания. В частности, использование комбинации имеет потенциал для увеличения профиля безопасности при длительной терапии статинами, так как риск вышеописанных побочных эффектов, характерных для статинов, значительно снижается.

Вопрос побочных действий статинов решался путем уменьшения доз статинов и их комбинирования с глицирризиновыми производными при сохранении гиполипидемического эффекта, характерного для максимальной дозы статинов. Предложенное решение устраняет необходимость назначения высоких доз статинов в длительной терапии. Данный факт не мог быть предсказан, или ожидаем из известного уровня техники.

В частности, авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что прием статинов (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина) в комбинации с глицирризиновым производным (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислоты или ее солью, такой как глицирризинат аммония) способствует улучшенному снижению общего холестерина в крови по сравнению с такой же дозой статина при его приеме в монотерапии, и снижению общего холестерина в крови, аналогичному действию высоких доз статинов (а именно вдвое большей) при его приеме в монотерапии. Данная благоприятная гипохолестеринемическая эффективность комбинации обеспечивает возможность для снижения дозы статина в композиции, наряду с возможностью уменьшения или устранения некоторых побочных эффектов, связанных с применением статинов.

В частности, продемонстрировано, что комбинации статинов и глицирризинатов, в соответствии с настоящим изобретением (такие как комбинации статинов с глицирризинатом аммония, глициризиновой кислотой, глицирризинатом натрия и глицирретовой кислотой), обладают синергическим гипохолестеринемическим действием.

Более того, авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что применение статина (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина) в комбинации с глицирризиновым производным (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислоты или ее солью, такой как глицирризинат аммония) столь же эффективно, как и применение более высоких доз статина (например, вдвое большей дозы) в монотерапии, но при этом тяжесть побочных эффектов, таких как гепатотоксичности и миотоксичность ниже. Что наделяет композиции статинов улучшенным профилем безопасности, чем было известно из предшествующего уровня техники.

Твердая фармацевтическая композиция, содержащая статин и глицирризиновое производное в определенном массовом отношении, не известна из предшествующего уровня техники. К тому же авторами настоящего изобретения было неождиданно обнаружено, что смешение твердой формы статина (в частности, но не ограничиваясь, симвастатина и аторвастатина) с твердой формой глицирризинового производного (в частности, но не ограничиваясь, глицирризиновой кислотой) в отсутствии растворителей, позволяет избежать формирования нестабильных молекулярных комплексов, образующихся при смешении данных компонентов в растворе. Такая повышенная стабильность позволяет использовать данные смеси для коммерческих фармацевтических продуктов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения для целей настоящей заявки.

Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Кери и Сандберг «Углубленный курс органической химии» 4 изд. Вып. А (2000) и В (2001), Plenum Press, Нью Йорк. Некоторые специфические определения приведены ниже.

В данном описании, если не указано иное, термин «комбинация по настоящему изобретению» в целом относится ко всем аспектам настоящего изобретения (комбинации, фармацевтической композиции, способу получения, способу применения/лечения, комплекту).

"Алкил" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, имеющий углеродную цепь. В обозначениях (C_X)алкил и (C_X-Y)алкил, как правило, X и Y обозначают количество атомов углерода в цепи. Например, (С_1-6)алкил включает алкилы, которые содержат цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примеров можно указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-битул, пентил и гексил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-10)алкил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-6)алкил. В одном варианте алкил представляет собой (С_1-4)алкил.

"Алкокси" означает "-О-алкил", где "алкил" соответствует определению, приведенному ниже. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-10)алкокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-6)алкокси. В одном варианте алкокси представляет собой (С_1-4)алкокси.

"Арил" означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где каждое кольцо является ароматическим (т.е. имеет общее число пи-электронов, равное 4n+2, где n является целым числом, предпочтительно 1 или 2) или представляет собой ароматическую кольцевую систему, состоящую из конденсированных одного и более колец. Примеры арила включают фенил и нафтил.

"Ацил" означает группу R'C(=O)-, где R' еще один заместитель, такой как алкильная группа (в соответствии с определением выше) или арильная группа (в соответствии с определением выше) или бензильная группа.

"Ацилокси" означает группу R'C(=O)-O-, где R' еще один заместитель, такой как алкильная группа (в соответствии с определением выше) или арильная группа (в соответствии с определением выше) или бензильная группа.

"Карбоксил" означает группу -С(=O)-ОН.

"Гало" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Гидрокси" означает группу -ОН.

"Циано" означает группу -CN.

"Нитро" означает группу -NO₂.

"Амино" означает группу -NR₂, где каждый R независимо водород или алкил (в соответствии с определением выше).

Если не указано иное, алкильная, алкокси и арильная группы могут быть замещены одним или более заместителями. Число заместителей ограничено только количеством замещаемых позиций, но предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5. Примеры заместителей включают алкил, алкокси, карбокси, гало, гидрокси, циано, нитро, амино (-NR₂, где каждый R независимо водород или алкил).

"Моносахарид" означает карбогидратный (сахарный) фрагмент, который не может быть гидролизован в более простой сахар. Термин "моносахарид" предназначен для охватывания как свободных моносахаридов, так и моносахаридных остатков, которые образуют часть более крупной молекулы (в частности, но не ограничиваясь, моносахаридов, присоединенных через атом кислорода, в частности, через гликозидную связи), к остальной части молекулы (как правило, в аномерной позиции). Моносахарид может иметь D- или L-конфигурацию, и может быть альдозным или кетозным. В одном варианте осуществления, моносахарид представляет собой гексозу, примеры которой включают альдогексозы, такие как глюкоза, галактоза, аллоза, альтро