Составы кожного наполнителя, включая антиоксиданты

Составы кожного наполнителя, включая антиоксиданты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Эта заявка заявляет приоритет и эффект заявки на предварительный патент США под №61/493309, зарегистрированной 3 июня 2011 года, полное раскрытие которой включено в данную работу посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изобретение в общих чертах связано с составами кожного наполнителя, а более конкретно - с впрыскиваемыми составами кожного наполнителя, включая антиоксиданты.

Старение кожи - это прогрессирующее явление, которое возникает со временем и может ускоряться под воздействием таких факторов образа жизни, как употребление алкоголя, курение и пребывание на солнце. Старение кожи лица может характеризоваться ее атрофией, провисанием и жировым утолщением. Атрофия соответствует значительному сокращению толщины кожной ткани. Провисание тканей подкожной основы приводит к появлению избыточности кожного покрова и птозу, последствия которого проявляются в виде обвислых щек и припущенных век. Утолщение демонстрируется как чрезмерный вес лицевых мышц в виде вздутия нижней части лица и шеи. Эти изменения обычно ассоциируются с сухостью, потерей эластичности и загрубелостью кожной ткани.

Гиалуронан, также известный под названием гиалуроновая кислота (НА), представляет собой несульфированный гликозаминогликан, который распространен во всем человеческом теле - в соединительных связках, эпителии и в нервных тканях. Гиалуронан широко распространен в различных слоях кожи, где он выполняет многочисленные функции, например, такие как обеспечение надежной гидратации, оказание помощи в организации внеклеточного матрикса, воздействие в качестве материала наполнителя и участие в механизмах восстановления тканей. Однако с возрастом количество гиалуронана, коллагена, эластина и других матричных полимеров, присутствующих в коже, снижается. К примеру, повторное воздействие ультрафиолетового излучения, например, от солнца, приводит к тому, что кожные клетки снижают свою выработку гиалуронана, а также увеличивают скорость его распада. Такая потеря гиалуронана приводит к различным состояниям кожи, таким как, например, изъяны дефекты, заболевания и/или нарушения кожного покрова и тому подобному. Например, существует сильная корреляция между содержанием воды в коже и уровнями содержания гиалуронана в кожной ткани. По мере старения кожи количество и качество гиалуронана в коже снижается. Эти изменения приводят к высыханию и морщинистости кожи.

Кожные наполнители полезны для очистки мягких тканей и в других терапиях кожи, потому что могут заменить потерянные эндогенные матричные полимеры или усилить/посодействовать функции существующих матричных полимеров с целью лечения таких болезненных состояний кожи. В прошлом такие составы использовались в косметическом уходе для наполнения морщин, сглаживания линий, складок, шрамов и для увеличений кожных тканей, таких как, например, придание пухлости тонким губам или наполнение запавших глаз или впалых щек. Единым общим для всех матричным полимером, используемым в составах кожного наполнителя, является гиалуронан. В связи с тем, что гиалуронан является естественным для человеческого тела, он обычно хорошо переносится, и лечение с его помощью широкого разнообразия болезных состояний кожи характеризуется низким риском.

Первоначально составы включали гиалуронан, полученный из природных полимеров, существовавших в несшитом состоянии. Несмотря на демонстрирование биологической совместимости и сродство с молекулами воды, природный гиалуронан характеризуется слабыми биомеханическими свойствами при его использовании в качестве кожного наполнителя. Основная причина заключается в том, что по причине несшитого состояния этого полимера, он характеризуется высокой растворяемостью и, будучи таким, быстро очищается при введении в участок кожи. Эта, проводимая в организме, чистка достигается, главным образом, быстрым разложением полимеров, в основном, за счет ферментативного расщепления посредством гиалуронидазы и химического разложения посредством свободных радикалов. Таким образом, все еще находясь в коммерческом использовании, составы, включающие несшитые полимеры на основе гиалуронана, обладают тенденцией к разложению в течение нескольких дней после введения инъекции и, таким образом, требуют довольно частой повторной инъекции для поддержания своего эффекта по улучшению кожи.

Для минимизации действия этих двух направлений разложения полимеров гиалуронана в организме матричные полимеры «сшиваются» друг с другом с целью формирования стабилизированного гидрогеля. По причине того, что гидрогели, включающие поперечно сшитые матричные полимеры, являются более твердой субстанцией, кожные наполнители, включающие такие гидрогели, остаются в месте имплантации дольше. Кроме того, эти гидрогели более подходят в качестве кожных наполнителей по причине того, что их более твердое состояние улучшает механические свойства наполнителя, позволяя ему лучше подтягивать и заполнять участок кожи. Полимеры на основе гиалуронана, как правило «сшиваются» с помощью агента по образованию поперечных связей для формирования ковалентных связей между полимерами на основе гиалуронана. Такие поперечно сшитые полимеры образуют сеть менее растворимых в воде гидрогелей, которые проявляют более высокую стойкость к разложению и, таким образом, требуют менее частых повторных инъекций, чем составы на основе несшитого гиалуронана.

Витамин С, также известный как аскорбиновая кислота AsA, хорошо известен как антиоксидант, который снижает и тем самым нейтрализует такие активные частицы кислорода как перекись водорода, снижая, таким образом, окислительную нагрузку для получения различных положительных клинических эффектов, включая лечение сердечнососудистых заболеваний, гипертонии, хронических воспалительных процессов, диабета и тяжелых ожогов. Например, помимо других положительных эффектов витамин С действует как противовоспалительное средство и способствует коллагенозу и ангиогенезу. Как известно, витамин С способствует коллагенозу и/или ангиогенезу за счет функционирования в качестве кофермента в ферментативных реакциях, направленных на содействие образованию коллагена, развитие и поддержание кровеносных сосудов и хрящей. Как известно, витамин С тормозит биологические функции тирозиназы для предотвращения образования меланина или осветления пигментации меланина. По этим причинам имеется интерес к разработке составов кожного наполнителя, включающих витамин С.

Витамин С, как правило, неустойчив с момента воздействия на него воздуха, света и тепла. На определенных уровнях он также полагается цитотоксичным. Когда витамин С механически смешивается с гелем на основе гиалуроновой кислоты и впрыскивается под кожу, он полностью высвобождается из смеси менее чем за неделю.

Было бы желательно обеспечить создание впрыскиваемого состава на основе гиалуроновой кислоты, включающего витамин С или другой витамин с устойчивой скоростью высвобождения, то есть с такой скоростью высвобождения, которая держится неделями или даже месяцами, а не всего несколько дней. Однако, оказывается, трудно разработать устойчивые и эффективные продукты кожного наполнителя с устойчивой скоростью высвобождения, в состав которых включены витамины. Настоящее изобретение обеспечивает создание улучшенных составов кожного наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, включая сопряженные витамины, например, производные витаминов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает создание новаторских кожных наполнителей, полезных для ухода за кожей. А более конкретно, то настоящее изобретение обеспечивает создание эффективных и долговременных составов кожного наполнителя терапевтического действия, в состав которых, как правило, включен биологически совместимый полимер, например, гиалуроновая кислота, и витамин, например, витамин С, например, производная витамина С.

В одном варианте изобретения полимер является гликаном, например, гиалуроновой кислотой. Гиалуроновая кислота включает поперечно сшитый компонент. Витамин может включать витамин С, например, производную витамина С. Более конкретно витамин С - это, по меньшей мере, один из следующих витаминов - 2-глюкозида L-аскорбиновой кислоты (AA2G), аскорбил 3-аминопропил фосфата (витаген) и аскорбил фосфат натрия (АА2Р).

В общих чертах витамины определяются как любая группа органических соединений, которые важны для нормального роста и питания и требуются в малых количествах в рационе, потому что они не могут быть синтезированы в человеческом организме.

В одном варианте изобретения витамин является производной витамина и ковалентно сопряжен с полимером за счет соответствующей химической реакции, например, этерификации с образованием простых эфиров, амидизации и этерификации с образованием сложных эфиров.

Уровень сопряжения составляет, самое большее, примерно 5 молекулярных процентов, самое большее, примерно 10 молекулярных процентов, самое большее, примерно 15 молекулярных процентов, самое большее, примерно 20 молекулярных процентов, самое большее, примерно 25 молекулярных процентов, самое большее, примерно 30 молекулярных процентов или, самое большее, примерно 40 молекулярных процентов.

В другом варианте изобретения представлены способы создания составов впрыскиваемых кожных наполнителей, включая поперечно сшитую гиалуроновую кислоту и сопряженный витамин С так, как представлено выше

В еще другом варианте изобретения представлены способы лечения дефектов кожи, включая введение под кожу состава в соответствие с изобретением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 представлена структура 2-глюкозида L-аскорбиновой кислоты (AA2G).

На Фигуре 2 представлена структура аскорбил 3-аминопропил фосфата (витагена).

На Фигуре 3 представлена структура аскорбил фосфата натрия (АА2Р).

На Фигуре 4 представлена структура 1,4-бутандиол диглицидилового эфира (BDDE).

На Фигуре 5 представлена структура пентаэритритол глицидилового эфира (эпоксид Star-PEG).

На Фигуре 6 представлена структура пентаэритритол (3-аминопропил) эфира (амин Star-PEG).

На Фигуре 7 представлена Таблица, в которой показан уровень сопряжения и значения G', используемые для различных составов кожного наполнителя согласно изобретению.

На Фигуре 8 представлена Таблица, в которой показаны уровни сопряжения, концентрация гиалуроновой кислоты и значения G' для составов кожного наполнителя на основе HA-AA2G (BDDE) согласно изобретению.

На Фигуре 9 представлена Таблица, в которой показано действие концентрации а-глюкозидазы на процесс высвобождения AsA из раствора AA2G-PBS.

На Фигуре 10 показано отображение профиля отщепления свободного AsA от сопряженных кожных наполнителей согласно изобретению (устойчивое высвобождение) (превращение AA2G в молекулярные проценты относительно времени прохождения химической реакции).

На Фигурах 11А и 11В показаны дополнительные данные о таком высвобождении для различных кожных наполнителей согласно изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте изобретения обеспечивается создание составов кожного наполнителя, составов, как правило, включающих биологически совместимый полимер, например гликан, такой как гиалуроновая кислота, загущенная сшитым полимером, и производную витамина С, ковалентно сопряженную с полимером. Состав обеспечивает устойчивое восстановление витамина С для неоколлагеноза кожи, а также другие полезные свойства терапевтического или косметического действия. При впрыскивании, например, под кожу, состав вступает в реакцию с эндогенными ферментами тела, и через некоторое время биологически активный витамин С генерируется в организме, с помощью ферментативных расщеплений. По мере высвобождения витамина С из состава на протяжении временного периода, длящегося недели или месяцы, сопутствующие его использованию полезные действия становятся доступными всему организму.

Полимер может быть выбран из группы полимеров, состоящей из протеинов, пептидов и полипептидов, полилизина, коллагенов, проколлагенов, эластинов и ламининов.

Полимер может быть выбран из группы полимеров, состоящей из синтетических полимеров, в состав которых входят гидроксильная, аминовая и карбоксильная функциональные группы, - поливиниловый спирт, полиэтилен гликоль, поливинил амин, полиаллиламин, деацилированнный полиакриломид, полиакриловая и полиметакриловая кислота. Полимер может быть выбран из группы полимеров, состоящей из дентритных или разветвленных полимеров, включая дентритные полиолы и дентритные полиамины. Полимер может быть выбран из группы полимеров, состоящей из полимеров с твердой поверхностью, в состав которых входят гидроксильная, аминовая и карбоксильная функциональные группы.

Гликаны могут быть выбраны из группы гликанов, включая крахмал и его производные; декстран и его производные, целлюлозу и ее производные; хитин, хитозан, альгинат и его производные.

В примере осуществления изобретения полимером является гликозамигликан. Представленный здесь состав гидрогеля далее может состоять из одного или нескольких различных полимеров на основе гликозаминогликана. В контексте данной работы термин "гликозаминогликан" является синонимом "GAG" и "мукополисахарид" и касается длинных неразветвленных гликанов, состоящих из повторяющихся звеньев дисахаридов. Повторяющееся звено состоит из гексозы (шестиуглеродного сахара) или аскорбиновой кислоты, связанной с гексозамином (шестиуглеродный азотосодержащий сахар), и применимых в фармацевтике солей из вышеперечисленных полимеров. Представители семейства GAG изменяются по типу звеньев гексозамина, гексозы или аскорбиновой кислоты, которые входят в их состав, таких как, например, глюкуроновая кислота, идуроновая кислота, галактоза, галактозамин, глюкозамин), и также могут изменяться по конфигурации гликозидной связи. Использование любого полимера на основе гликозаминогликана является полезным в составах представленных здесь гидрогелей, с той лишь оговоркой, что полимер на основе гликозаминогликана улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры гликозаменигликанов охватывают хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат и галуронан. Неограничивающие примеры применимых солей гликозаминогликанов охватывают соли натрия, соли калия, соли магния, соли кальция и их комбинации. Гликозаминогликан и полученные на его основе полимеры полезны в составах гидрогелей и в способах, представленных в данной работе, описаны, например, у Пирона (Piron) и Толина (Tholin) в публикации патента США №2003/0148995 под названием "Образования поперечных связей гликанов, приготовления гидрогелей, полученный в результате гликан (гликаны) и гидрогель (гидрогели) и их использование», в работе Лебретона (Lebreton) «Образование поперечных связей в гликанах с низким и высоким молекулярным весом в приготовлении впрыскиваемых мономерных гидрогелей», у Лебретона (Lebreton) в публикации патента США №2008/0089918 под названием «Вязкоупругие растворы, включающие гиалуронат натрия и гидроксипропил метил целлюлозу, приготовление и использование»; у Лебретона (Lebreton) в публикациях патента США №2010/0028438 под названием «Гели на основе гиалуроновой кислоты, включающие лидокаин» и №2006/0194758 под названием «Полученные таким образом гликаны и гидрогели» и у Di Napoli в публикации международного патента №WO 2004/073759 под названием «Состав и способ для внутрикожного увеличения мягких тканей», каждый из которых сим включен в данную работу во всей своей полноте посредством ссылки. GAG, применение которых полезно в составах гидрогелей и в представленных здесь способах, доступны в продаже, это такие гликозаминогликаны, как, например, кожные наполнители на основе гиалуронана JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC и JUVEDERM® Ultra Plus XC (компания Allergan Inc, г. Ирвин (Irvine), штат Калифорния). Вышеуказанные гликозаминогликаны перечислены в Таблице 1.

Варианты настоящего изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, включающего полимер хондроитинсульфат. В контексте данной работы термин "полимер хондроитинсульфат" ссылается на неразветвленный сульфатированный полимер переменной длины, в состав которого входят дисахариды двух чередующихся гликанов D-глюкуроновой кислоты (GIcA) и N-ацетил-D-галактозамина (GalNAc) и применяемых в фармацевтике солей этих гликанов. Полимер хондроитинсульфат может также включать кислотные остатки D-глюкуроновой кислоты, которые эпимеризированы в L-идуроновую кислоту (IdoA), в результате чего на дисахарид, образованный на выходе, ссылаются как на дерматансульфат. Полимер хондроитинсульфат может иметь цепь, состоящую из более 100 отдельных Сахаров, каждый из которых может быть сульфатирован в непостоянные положения и в переменных количествах. Полимеры хондроитинсульфата являются важным структурным компонентом хряща и обеспечивают значительную часть его сопротивляемости сжатию. Использование любого полимера хондроитинсульфата полезно в представленных здесь составах с той оговоркой, что полимер хондроитинсульфат улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры применимых в фармацевтике солей хондроитинсульфата охватывают соли хондроитинсульфата, включая хондроитинсульфат натрия, хондроитинсульфат калия, хондроитинсульфат магния, хондроитинсульфат кальция и комбинации этих солей.

Варианты настоящего изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, включающего полимер кератансульфат. В контексте данной работы термин "полимер кератансульфат" ссылается на полимер переменной длины, охватывающий ферменты дисахаридов, которые сами β включают -D-галактозу и N-ацетил-О-галактозамин (GalNAc) и применяемые в фармацевтике соли этих гликанов. Дисахариды с провторяющейся зоной кератансульфата могут быть фукозилированы, а N-сиаловая кислота образует концевую структуру цепей. Использование любого полимера кератансульфата полезно в составах, представленных здесь с той оговоркой, что полимер кератансульфат улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры применимых в фармацевтике солей кератансульфата охватывают соли кератансульфата, включая кератансульфат натрия, кератансульфат калия, кератансульфат магния, кератансульфат кальция и комбинации этих солей.

Варианты настоящего изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, включающего полимер гиалуронан. В контексте данной работы термин "полимер гиалуроновой кислоты" является синонимом терминов "полимер НА", "полимер гиалуроновой кислоты" и "полимер гиалуронат" и касается анионного несульфатированного полимера гликозаминогликана, охватывающему ферменты дисахаридов, которые сами включают D-глюкуроновую кислоту и мономеры D-N-ацетиоглюкозамина, которые сцеплены с друг другом с помощью чередующихся β-1, 4 и β-1,3 гликозидных связей, и также касается фармацевтически приемлемых солей этих гликанов. Полимеры гиалуронана могут быть очищены от источников загрязнения животного и неживотного происхождения. Размер полимеров гиалуронана может изменяться в диапазоне примерно от 5000 дальтонов и примерно до 20000000 дальтонов. Использование любого полимера гиалуронана полезно в представленных здесь составах с той оговоркой, что полимер гиалуронан улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры применимых в фармацевтике солей гиалуронана охватывают гиалуронан натрия, гиалуронан калия, гиалуронан магния, гиалуронан кальция и комбинации этих солей.

Варианты настоящего изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, включающего поперечно-связанный полимер гликозаминогликан. В контексте данной работы термин "поперечно-связанный" ссылается на межмолекулярные связи, соединяющие отдельные молекулы полимеров или цепи мономеров в более устойчивые структуры наподобие геля. Как таковой поперечно-связанный полимер гликозаминогликан обладает, по меньшей мере, одной межмолекулярной связью, соединяющей, по меньшей мере, одну отдельную молекулу полимера с другой молекулой. Образование поперечных связей в полимерах гликозаминогликана, как правило, приводит к образованию гидрогеля. Такие гидрогели обладают высокой вязкостью и требуют значительных усилий для выдавливания через тонкую иглу. Полимеры гликозаминогликана, представленные в данной работе, могут быть поперечно связаны с помощью сшивающих» агентов на основе диальдегидов и дисульфидов, включая без ограничения многофункциональные сшивающие агенты на основе этиленгликоля, дивинил сульфоны, диглицидные эфиры, биоксиды и бикарбодиимид. Неограничивающие примеры сшивающих агентов на основе гиалуронана включают многофункциональные сшивающие агенты на основе этиленгликоля подобные пентаэритритол тетраглицидил эфиру (PETGE), дивинил сульфону (DVS), 1,4-бутандиол диглицидиловому эфиру (BDDE), 1,2-би(2,3-эпоксипропокси)этилену (EGDGE), 1,2,7,8-дипоксиоктану (DEO), (фенилен-би-этил)-карбодиимиду и 1,6 гексаметилен-би(этилкарбоиимиду), адипин дигидрозиду (ADH), би-(сульфосукцинимидил)суберату (BS), гексиаметилэнедиамину (HMDA), 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексану или комбинациям этих агентов. Другие полезные сшивающие агенты представлены в патентной заявке США №12/910,466, зарегистрированной 22 октября 2010 года, под названием «Составы регулировано поперечно-связанных гликанов», авторы: Стромпулис (Stroumpoulis) и Тезел (Tezel), которая посредством ссылки включена во всей своей полноте в эту работу. Неограничивающие примеры способов образования поперечных связей в полимерах гликозаминогликана, например, в полимерах гликозаминогликана, полезных в составах и способах, представленных в этой работе, описаны, например, у Пирона (Piron) и Толина (Tholin) в публикации патента США №2003/0148995 под названием "Образования поперечных связей гликанов, приготовления гидрогелей, полученный в результате гликан (гликаны) и гидрогель (гидрогели) и их использование»; в работе Лебретона (Lebreton) «Образование поперечных связей в гликанах с низким и высоким молекулярным весом при приготовлении впрыскиваемых мономерных гидрогелей», у Лебретона (Lebreton) в публикации патента США №2008/0089918 под названием «Вязкоупругие растворы, включающие гиалуронат натрия и гидроксипропил метил целлюлозу, приготовление и использование»; у Лебретона (Lebreton) в публикациях патента США №2010/0028438 под названием «Гели на основе гиалуроновой кислоты, включающие лидокаин» и №2006/0194758 под названием «Полученные таким образом гликаны и гидрогели» и у Ди Наполи (Di Napoli) в публикации международного патента №WO 2004/073759 под названием «Состав и способ для внутрикожного увеличения мягких тканей», каждый из которых сим включен в данную работу во всей своей полноте посредством ссылки.

Согласно данному изобретению, "%" в формуле определяется как процент веса в весе (или w/w). В качестве примера: 1% (w/w) означает концентрацию 10 мг/г.

В осуществлении изобретения состав гидрогеля включает поперечно сшитый полимер гликозаминогликан, где поперечно сшитый полимер гликозаминогликан находится в количестве, достаточном для улучшения состояния кожи так, как представлено в данной работе. В варианте этого осуществления изобретения состав включает поперечно сшитый полимер хондроитинсульфат, поперечно сшитый полимер дерматансульфат, поперечно сшитый полимер кератансульфат, поперечно сшитый полимер гепаран, поперечно сшитый полимер гепарансульфат или поперечно сшитый полимер гиалуронан. В другом варианте этого осуществления изобретения состав включает поперечно сшитый гликозаминогликан, где поперечно сшитый гликозаминогликан представляет, например, примерно 1% от веса, примерно 2% от веса, примерно 3% от веса, примерно 4% от веса, примерно 5% от веса, примерно 6% от веса, примерно 7% от веса, примерно 8% от веса или примерно 9% от веса либо примерно 10% от веса всего гликозаминогликана, содержащегося в составе. В еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитый гликозаминогликан, где поперечно сшитый гликозаминогликан представляет, например, самое большее, 1% от веса, самое большее, 2% от веса, самое большее, 3% от веса, самое большее, 4% от веса, самое большее, 5% от веса, самое большее, 6% от веса, самое большее, 7% от веса, самое большее, 8% от веса или самое большее, 9% от веса либо самое большее, 10% от веса всего гликозаминогликана, содержащегося в составе. И во все еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитый гликозаминогликан, где поперечно сшитый гликозаминогликан представляет, например, примерно от 0% и примерно до 20% от веса, примерно от 1% и примерно до 17% от веса, примерно от 3% и примерно до 15% от веса или примерно от 5% и примерно до 10% от веса, например, примерно 11% от веса, примерно 15% от веса или примерно 17% от веса всего гликозаминогликана, содержащегося в составе.

В вариантах осуществления данного изобретения состав гидрогеля включает поперечно-сшитый гликозаминогликан, где поперечно-сшитый гликозаминогликан представлен в концентрации, например, примерно 2 мг/г, примерно 3 мг/г, примерно 4 мг/г, примерно 5 мг/г, примерно 6 мг/г, примерно 7 мг/г, примерно 8 мг/г, примерно 9 мг/г, примерно 10 мг/г, примерно 11 мг/г, примерно 12 мг/г, примерно 13 мг/г, примерно 13,5 мг/г, примерно 14 мг/г, примерно 15 мг/г, примерно 16 мг/г, примерно 17 мг/г, примерно 18 мг/г, примерно 19 мг/г или примерно 20 мг/г.В других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно-сшитый гликозаминогликан, где поперечно-сшитый гликозаминогликан представлен в концентрации, например, по меньшей мере, 1 мг/г, по меньшей мере, 2 мг/г, по меньшей мере, 3 мг/г, по меньшей мере, 4 мг/г, по меньшей мере, 5 мг/г, по меньшей мере, 10 мг/г, по меньшей мере, 15 мг/г, по меньшей мере, 20 мг/г, или, по меньшей мере, 25 мг/г либо примерно 40 мг/г. В еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитый гликозаминогликан, где поперечно сшитый гликозаминогликан представлен в концентрации, например, самое большее, 1 мг/г, самое большее, 2 мг/г, самое большее, 3 мг/г, самое большее, 4 мг/г, самое большее, 5 мг/г, самое большее, 10 мг/г, самое большее, 15 мг/г, самое большее, 20 мг/г, самое большее, 25 мг/г или, самое большее, 40 мг/г.И во все еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитый гликозаминогликан, где поперечно сшитый гликозаминогликан представлен в концентрации, например, примерно от 7,5 мг/г и примерно до 19,5 мг/г, примерно от 8,5 мг/г и примерно до 18,5 мг/г, примерно от 9,5 мг/г и примерно до 17,5 мг/г, примерно от 10,5 мг/г и примерно до 16,5 мг/г, примерно от 11,5 мг/г и примерно до 15,5 мг/г, или примерно от 12,5 мг/г и примерно до 14,5 мг/г и, самое большее, примерно до 40 мг/г.

Варианты данного изобретения обеспечивают создание состава гидрогеля, включающего полимеры гиалуронана с низким молекулярным весом, полимеры гиалуронана с высоким молекулярным весом или полимеры гиалуронана как с низким, так и с высоким молекулярным весом. В контексте данной работы термин "высокий молекулярный вес" при ссылке на "гиалуронан" касается полимеров гиалуронана со средним молекулярным весом 1000000 дальтонов или более. Неограничивающие примеры полимеров гиалуронана с высоким молекулярным весом включают полимеры гиалуронана, молекулярный вес которых составляет примерно 1500000 дальтонов, примерно 2000000 дальтонов, примерно 2500000 дальтонов, примерно 3000000 дальтонов, примерно 3500000 дальтонов, примерно 4000000 дальтонов, примерно 4500000 дальтонов и примерно 5000000 дальтонов. В контексте данной работы термин "низкий молекулярный вес" при ссылке на "гиалуронан" касается полимеров гиалуронана со средним молекулярным весом менее 1000000 дальтонов. Неограничивающие примеры полимеров гиалуронана с низким молекулярным весом включают полимеры гиалуронана, молекулярный вес которых составляет примерно 200000 дальтонов, примерно 300000 дальтонов, примерно 400000 дальтонов, примерно 500000 дальтонов, примерно 600000 дальтонов, примерно 700000 дальтонов, примерно 800000 дальтонов и примерно 900000 дальтонов.

В осуществлении изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана с низким молекулярным весом. В вариантах этого осуществления изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например, примерно 100000 дальтонов, примерно 200000 дальтонов, примерно 300000 дальтонов, примерно 400000 дальтонов, примерно 500000 дальтонов, примерно 600000 дальтонов, примерно 700000 дальтонов, примерно 800000 дальтонов или примерно 900000 дальтонов. В еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например., самое большее, 100000 дальтонов, самое большее, 200000 дальтонов, самое большее, 300000 дальтонов, самое большее, 400000 дальтонов, самое большее, 500000 дальтонов, самое большее, 600000 дальтонов, самое большее, 700000 дальтонов, самое большее, 800000 дальтонов, самое большее, 900000 дальтонов или, самое большее, 950000 дальтонов. И во все еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например, примерно от 100000 дальтонов и примерно до 500000 дальтонов, примерно от 200000 дальтонов и примерно до 500000 дальтонов, примерно от 300000 дальтонов и примерно до 500000 дальтонов, примерно от 400000 дальтонов и примерно до 500000 дальтонов, примерно от 500000 дальтонов и примерно до 950000 дальтонов, примерно от 600000 дальтонов и примерно до 950000 дальтонов, примерно от 700000 дальтонов и примерно до 950000 дальтонов, примерно от 800000 дальтонов и примерно до 950000 дальтонов, примерно от 300000 дальтонов и примерно до 600000 дальтонов, примерно от 300000 дальтонов и примерно до 700000 дальтонов, примерно от 300000 дальтонов и примерно до 800000 дальтонов или примерно от 400000 дальтонов и примерно до 700000 дальтонов.

В другом варианте осуществления изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана с высоким молекулярным весом. В вариантах осуществления данного изобретения, состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например, примерно 1000000 дальтонов, примерно 1500000 дальтонов, примерно 2000000 дальтонов, примерно 2500000 дальтонов, примерно 3000000 дальтонов, примерно 3500000 дальтонов, примерно 4000000 дальтонов, примерно 4500000 дальтонов или примерно 5000000 дальтонов. В еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например., по меньшей мере, 1000000 дальтонов, по меньшей мере, 1500000 дальтонов, по меньшей мере, 2000000 дальтонов, по меньшей мере, 2500000 дальтонов, по меньшей мере, 3000000 дальтонов, по меньшей мере, 3500000 дальтонов, по меньшей мере, 4000000 дальтонов, по меньшей мере, 4500000 дальтонов или, по меньшей мере, 5000000 дальтонов. И во все еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана со средним молекулярным весом, например, примерно от 1000000 дальтонов и примерно до 5000000 дальтонов, примерно от 1500000 дальтонов и примерно до 5000000 дальтонов, примерно от 2000000 дальтонов и примерно до 5000000 дальтонов, примерно от 2500000 дальтонов и примерно до 5000000 дальтонов, примерно от 2000000 дальтонов и примерно до 3000000 дальтонов, примерно от 2500000 дальтонов и примерно до 3500000 дальтонов или примерно от 2000000 дальтонов и примерно до 4000000 дальтонов.

В еще другом варианте осуществления изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана, где поперечно сшитые полимеры гиалуронана включают комбинацию как полимеров гиалуронана с высоким молекулярным весом, так и полимеров гиалуронана с низким молекулярным весом, представленных в различных соотношениях. В вариантах осуществления данного изобретения состав включает поперечно сшитые полимеры гиалуронана, где поперечно сшитые полимеры гиалуронана включают комбинацию как полимеров гиалуронана с высоким молекулярным весом, так и полимеров гиалуронана с низким молекулярным весом, в соотношении примерно 20:1, примерно 15:1, примерно 10:1, примерно 5:1, примерно 1:1, примерно 1:5, примерно 1:10, примерно 1:15 или примерно 1:20.

Варианты данного изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, который включает поперечно сшитый полимер гликозаминогликана, обладающий степенью образования поперечных связей. В контексте данной работы термин "степень образования поперечных связей" касается процентного отношения мономерных звеньев полимера гликозаминогликана, таких как, например, мономерные звенья дисахарида в гиалуронане, которые связаны со сшивающим агентом. Степень образования поперечных связей представлена как соотношение веса сшивающего агента и гликозаминогликана, выраженное в процентах.

Варианты данного изобретения частично обеспечивают создание состава гидрогеля, который включает несшитый полимер гликозаминогликана. В контексте данной работы термин "несшитый" указывает на отсутствие межмолекулярных связей, соединяющих отдельные молекулы полимера гликозамингликана или мономерные цепи. Как таковой, несшитый полимер гликозаминогликана не соединен с каким-либо другим полимером гликозаминогликана посредством межмолекулярной связи. В вариантах осуществления данного изобретения состав включает несшитый полимер хондроитинсульфата, несшитый полимер дерматансульфата, несшитый полимер кератансульфата, несшитый полимер гепарана, несшитый полимер гепарансульфата или несшитый полимер гиалуронана. Несшитые полимеры гликозаминогликана растворимы в воде и, как правило, по своей природе остаются текучими. Как таковые, несшитые полимеры гликозаминогликана часто входят в состав гидрогеля на основе гликозаминогликана в качестве смазочного вещества для облегчения процесса экструзии состава через тонкую иглу.

В осуществлении изобретения состав включает несшитый полимер гликозаминогликана, где несшитый полимер гликозаминогликана представлен в количестве, достаточном для улучшения состояния кожи, как представлено в данной работе. В вариантах осуществления данного изобретения состав включает несшитый полимер гликозаминогликана, где несшитый полимер гликозаминогликана присутствует в концентрации, например, примерно 2 мг/г, примерно 3 мг/г, примерно 4 мг/г, примерно 5 мг/г, примерно 6 мг/г, примерно 7 мг/г, примерно 8 мг/г, примерно 9 мг/г, примерно 10 мг/г, примерно 11 мг/г, примерно 12 мг/г, примерно 13 мг/г, примерно 13.5 мг/г, примерно 14 мг/г, примерно 15 мг/г, примерно 16 мг/г, примерно 17 мг/г, примерно 18 мг/г, примерно 19 мг/г, примерно 20 мг/г, примерно 40 мг/г или примерно 60 мг/г.В других вариантах осуществления данного изобретения состав включает несшитый полимер гликозаминогликана, где несшитый полимер гликозаминогликана присутствует в концентрации, например, по меньшей мере, 1 мг/г, по меньшей мере, 2 мг/г, по меньшей мере, 3 мг/г, по меньшей мере, 4 мг/г, по меньшей мере, 5 мг/г, по меньшей мере, 10 мг/г, по меньшей мере, 15 мг/г, по меньшей мере, 20 мг/г, по меньшей мере, 25 мг/г, по меньшей мере, 35 мг/г или, по меньшей мере, 40 мг/г. В еще других вариантах осуществления данного изобретения, состав включает несшитый полимер гликозаминогликана, где несшитый полимер гликозаминогликана присутствует в концентрации, например, самое большее, 1 мг/г, самое большее, 2 мг/г, самое большее, 3 мг/г, самое большее, 4 мг/г, самое большее, 5 мг/г, самое большее, 10 мг/г, самое большее, 15 мг/г, самое большее, 20 мг/г или, самое большее, 25 мг/г. И во все еще других вариантах осуществления данного изобретения состав включает несшитый полимер гликозаминогликана, где несшитый полимер гликозаминогликана присутствует в концентрации, например, примерно от 1 мг/г и примерно до 60 мг/г, примерно от 10 мг/г и примерно до 40 мг/г, примерно от 7,5 мг/г и примерно до 19,5 мг/г, примерно от 8,5 мг/г и примерно до 18,5 мг/г, примерно от 9,5 мг/г и примерно до 17,5 мг/г, примерно от 10,5 мг/г и примерно до 16,5 мг/г, примерно от 11,5 мг/г и примерно до 15,5 мг/г или примерно от 12,5 мг/г и примерно до 14,5 мг/г.

В осуществлении изобретения состав включает несшитые полимеры гиалуронана с низким молекулярным весом. В вариантах осуществления данного изобретения состав включает несшитый полимер гиалуронан со средним молекулярным весом, например, примерно 100000 дальтонов, примерно 2000000 дальтонов, примерно 3000000 дальтонов,