Офтальмологическая композиция

Офтальмологическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям и к способам лечения сухости глаз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Для комфорта глаз необходимо сохранение сплошной пленки, известной как преокулярная слезная пленка или слезная пленка на поверхности глаз, а также надлежащей функции век для регулярного распределения слезной пленки до ее разрыва.

Сухость глаз, известная также как дисфункциональный синдром слезной пленки, представляет собой одно из наиболее частных глазных заболеваний и одно из наиболее распространенных болезненных состояний, диагностируемых окулистами. Сухость глаз имеет широкий диапазон признаков, симптомов и причинной этиологии. Сухость глаз представляет собой многофакторное заболевание выделения слез и глазной поверхности, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушения зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным повреждением глазной поверхности. Оно сопровождается увеличенной осмотической концентрацией слезной пленки и воспалением поверхности глаз. Сухость глаз может быть обусловлена множеством причин, таких как дисфункция нервной петли, дефицит муцина (например, дефицит бокаловидных клеток или дисфункция бокаловидных клеток), первичное или вторичное воспаление, мейбомит и дисфункция слезной железы, например, в результате аутоиммунного заболевания (например, болезни Шегрена), дисфункциональная иннервация и повреждение слезных желез.

Избыточное испарение слезной пленки, обычно обусловленное дисфункцией мейбомиевой железы или родственным расстройством век, представляет собой основную характерную причину сухости глаз. В результате симптомы включают неприятное ощущение в глаза, зуд, покраснение, избыточное слезотечение, дискомфорт после периодов нагрузки на глаза, воспаление и повреждение глазной поверхности.

Лечение сухости глаз обычно достигается с помощью смазывающих глазных капель для обеспечения временного симптоматического облегчения, хирургических операций, таких как окклюдеры слезных точек или, совсем недавно, фармакологической терапии для лечения причинного воспаления с помощью циклоспорина А. В настоящее время разрабатываются другие фармакологические агенты, но первоначальная терапия для большинства новых пациентов с сухостью глаз состоит из композиций искусственных слез. Сегодня на рынке существует множество различных композиций искусственных слез для медицинских целей. Ни одна из этих композиций не имеет физико-химических свойств настоящих слез.

Целесообразно обеспечить офтальмологическую композицию, которая бы более точно имитировала физико-химические свойства слезных липидов.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлены следующие пункты, с 1 по 24:

1. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I):

при этом

R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкенил с 1-4 двойными связями;

R² представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₁₉ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₁₉ алкенил с 1-4 двойными связями;

и офтальмологически приемлемый носитель.

2. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что HOOC-R¹- выбран из группы, состоящей из: каприла (С10:0), лаурила (С12:0), миристила (С14:0), пальмитила (С16:0), стеарила (С18:0), олеоила (С18:1), линолеоила (ω6) (С18:2) и линолеоила (ω3) (С18:3).

3. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R² представляет собой линейный или разветвленный С₁₇ алкил или линейный или разветвленный С₁₇ алкенил с 1 или 2 двойными связями.

4. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что R² представляет собой линейный или разветвленный C₁₉ алкенил с 4 двойными связями.

5. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

6. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновую кислоту.

7. Офтальмологическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемый носитель представляет собой или содержит воду.

8. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция дополнительно содержит офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество.

9. Офтальмологическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанное офтальмологически приемлемое вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из уменьшающих раздражение средств, мягчительных средств, агентов гипертоничности, консервантов, буферов и pH-регулирующих агентов.

10. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде».

11. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что указанная офтальмологическая композиция содержит липосомы.

12. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и эмульгатор.

13. Офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в п. 1, воду и одно или более офтмальмологически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, поливинилового спирта, повидона, полисорбата 80, гидроксипропилметилцеллюлозы, кармеллозы, карбомера 980, гиалуроната натрия и декстрана.

14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-13, дополнительно содержащая активный фармацевтический ингредиент для лечения состояния или заболевания глаз.

15. Способ лечения сухости глаз, включающий локальное введение в глаза субъекта, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества офтальмологической композиции по любому из пп. 1-14.

16. Применение соединение формулы (I), описанного в п. 1, в производстве офтальмологической композиции для лечения сухости глаз.

17. Соединение следующей формулы:

18. Соединение следующей формулы:

19. Соединение следующей формулы:

20. Соединение следующей формулы:

21. Соединение следующей формулы:

22. Соединение следующей формулы:

23. Соединение следующей формулы:

24. Способ получения соединения по любому из пп.17-23, включающий следующую стадию:

смешивание соединение формулы

где R^a представляет собой -(СН₂)₉- или -(CH₂)₁₅-,

с хлорангидридом кислоты, выбранным из стеароилхлорида, олеоилхлорида, линолеоилхлорида и арахиноилхлорида, в отсутствие растворителя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1: Фигура 1 иллюстрирует кривые давления/площади для пленок трех восковых эфиров (левая колонка Фигура 1) и трех соединений формулы (I) (правая колонка Фигуры 1) при 20°C и 34°C.

Фигура 2: Фигура 2 иллюстрирует кривые давления/площади для только мейбомиевых липидов (25 мкл) (два верхних графика), кривые давления/времени и давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 3 мкл (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (два средних графика), кривые давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 5 мкл (О-олеоил)-10-гидроксикаприновой кислоты (нижний левый график) и кривые давления/площади для смеси мейбомиевых липидов с 5 мкл (O-стеарил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (нижний правый график).

Фигура 3: Фигура 3 иллюстрирует кривые давления/площади пленки только мейбомиевых липидов пациента с болезнью сухости глаз (верхний график) и пленки мейбомиевых липидов с 3 мкл (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (С16:0-С18:1) (нижний график).

Фигура 4: Фигура 4 иллюстрирует кривые поверхностного давления/площади для пленки из 7,5 нмоль (что соответствует 4 мкг (О-ацил)-ω-гидроксижирной кислоты (OAHFA)) (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновой кислоты (верхняя фигура, левая колонка), пальмитил-олеата (средняя фигура, левая колонка) и олеиновой кислоты (нижняя фигура, левая колонка), демонстрирующие первый и пятый изоциклы при 35°C, а также пятый изоцикл после охлаждения до 20°C. Правая колонка Фигуры 4 иллюстрирует анализ времени-давления первых четырех изоциклов при 35°C после нанесения.

Фигура 5: Фигура 5 иллюстрирует кривые поверхностного давления/площади для секрета мейбомиевых желез (20 мкг), содержащего 0,5% (масс./масс.) флуорофора (верхний левый) или секрета мейбомиевых желез (20 мкг), содержащего 0,5% (масс./масс.) флуорофора, смешанного с 3,7 нмоль C16:0-C18:1 OAHFA (2 мкг) (верхний правый), 3,7 нмоль пальмитил-олеата (нижний левый) или 3,7 нмоль олеиновой кислоты (нижний правый), демонстрирующие первый и пятый изоциклы при 20°C, а также пятый изоцикл после нагревания кюветы до 35°C.

Фигура 6: Фигура 6 иллюстрирует микрофотографии пленок мейбомиевых липидов, представленных на Фигуре 5. На микрофотографиях представлено сравнение внешнего вида пленок из чистых мейбомиевых липидов (ряд А) с мейбомиевыми липидами, смешанными с OAHFA (ряд В), пальмитил-олеатом (ряд С) или олеиновой кислотой (ряд D) при 20°C. В каждом блоке поверхностное давление при сжатии пленки и в заданном изоцикле, например, 1,6 изо 1, означает, что давление составляло 1,6 нМ/м при сжатии в изоцикле 1. Последняя колонка иллюстрирует внешний вид пленок при 35°C.

Масштаб = 100 мкм.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлена офтальмологическая композиция, содержащая соединение формулы (I):

при этом

R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкенил с 1-4 двойными связями;

R² представляет собой линейный или разветвленный C₉-C₁₉ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₁₉ алкенил с 1-4 двойными связями;

и офтальмологически приемлемый носитель.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) могут быть использованы для получения офтальмологических композиций, которые имитируют физико-химические свойства слезных липидов.

Слезная пленка сохраняет поверхность глаза увлажненной, смазанной и свободной от инородных материалов при моргании, защищает от патогенов, а также обеспечивает оптимальную визуально прозрачную среду. Самый поверхностный слой слезной пленки, липидный слой слезной пленки (ЛССП), имеет толщину от 15 нм до 160 нм. Мейбомиевые железы в верхнем и нижнем веке секретируют слезные липиды, которые самостоятельно собираются с образованием ЛССП. Этот слой представляет собой важнейший компонент слезной пленки и предположительно усиливает распределение слез по поверхности глаза, замедляет испарение и стабилизирует слезную пленку за счет понижения поверхностного натяжения и увеличения времени разрыва слезной пленки. Слишком тонкие или слишком толстые липидные слои могут обусловливать ненадлежащее распределение слезной пленки или приводить к уменьшению времени разрыва слезной пленки. В настоящее время не существует специфических компонентов мейбомиевых липидов, которые бы коррелировали со слабой структурой или характеристиками ЛССП. Более того, неизвестна фактическая структура нормального ЛССП.

Липиды, полученные из секрета мейбомиевых желез, предположительно, образуют самый внешний слой слезной пленки, который замедляет испарение воды из глубины слезной пленки и с глазной поверхности под ним. Другая функция секрета мейбомиевых желез заключается в образовании гидрофобного барьера вдоль границ век для удержания слезной пленки и предотвращения ее утечки, при этом площадь глазной поверхности определяется границами век. Эти защитные функции подразумевают очень гидрофобную природу секрета мейбомиевых желез. Действительно, было установлено, что большинство компонентов секрета мейбомиевых желез представляют собой различные восковые эфиры (WE) и холестериловые эфиры (СЕ) с длинными и очень длинными жирными кислотами. Триглицериды также образуют значительный класс соединений, находящихся в секрете мейбомиевых желез, где могут содержаться также небольшие количества других ацилглицеринов.

Физические свойства соединений формулы (I) напоминают физические свойства всех мейбомиевых липидов. Как ни странно и неожиданно, это сильно контрастирует с другими липидами или классами липидов, находящихся в секрете мейбомиевых желез. Следовательно, соединения формулы (I) могут быть использованы для получения офтальмологических композиций, которые имитируют физические свойства слезных липидов.

Предпочтительно, что пленки, образованные соединениями формулы (I), как и пленки из мейбомиевых липидов, не разрываются под повышенным давлением, и они неожиданно повышают свою поверхностную активность после охлаждения с 34°C до 20°C. Более того, так же, как и мейбомиевые липиды, но в отличие от восковых эфиров, соединения формулы (I) не исчезают из водной поверхности даже под высокими давлениями. Кроме того, соединения формулы (I) смешиваются с липидами, которые представляют собой природные слезные липиды. Соединения формулы (I) действуют также для стабилизации и облегчения распределения слезной пленки. Соединения формулы (I) являются очень поверхностно-активными и, следовательно, в офтальмологических композициях настоящего изобретения нужны лишь небольшие количества.

В настоящем изобретении представлен также способ лечения сухости глаз, включающий локальное введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества офтальмологической композиции настоящего изобретения. В настоящем изобретении представлено также применение соединения формулы (I) в производстве офтальмологической композиции для лечения сухости глаз.

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкенил с 1-4 двойными связями;

R² представляет собой линейный или разветвленный C₉-C₁₉ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₁₉ алкенил с 1-4 двойными связями;

и офтальмологически приемлемый носитель.

Как понятно специалистам в данной области, термины «алкил» и «алкенил» иногда используются в настоящем документе (в отношении R² в формуле (I), R^b, R₁ на Схеме 1 и R₂ на Схеме 1) для обозначения одновалентного радикала, и иногда используются в настоящем документе (в отношении R¹ в формуле (I), и R^a) для обозначения двухвалентного радикала. Двухвалентный алкил иногда упоминается как «алкандиил», а двухвалентный алкенил иногда упоминается как «алкендиил».

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкандиил, то есть линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 9 до 33 углеродных атомов. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный С₉-С₃₃ алкандиил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₃₃ алкендиил с 1-4 двойными связями, то есть линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 9 до 33 углеродных атомов и имеющий 1, 2, 3 или 4 двойных связи и ни одной тройной связи. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный С₉-С₃₃ алкендиил с 1-4 двойными связями.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉-С₁₇ алкил или линейный или разветвленный С₉-С₁₇ алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями. Например, в некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой линейный или разветвленный С₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, С₁₅, C₁₆ или С₁₇ алкил, или линейный или разветвленный С₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, С₁₅, C₁₆ или С₁₇ алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения HOOC-R¹- выбран из группы, состоящей из: каприла (С10:0), лаурила (С12:0), миристила (С14:0), пальмитила (С16:0), стеарила (С18:0), олеоила (С18:1), линолеоила (ω6) (С18:2) и линоленоила (ω3) (С18:3).

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R² представляет собой линейный или разветвленный С₁₆-С₁₉ алкил или линейный или разветвленный С₁₆-С₁₉ алкенил с 1, 2, 3 или 4 двойными связями. Например, в некоторых вариантах реализации R² представляет собой линейный или разветвленный C₁₆, С₁₇, C₁₈ или С₁₉ алкил, или линейный или разветвленный C₁₆, С₁₇, C₁₈ или С₁₉ алкенил с 1, 2 или 3 двойными связями.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R² представляет собой линейный или разветвленный С₁₇ алкил или линейный или разветвленный С₁₇ алкенил с 1 или 2 двойными связями.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения R² представляет собой линейный или разветвленный С₁₉ алкенил с 4 двойными связями.

Примеры соединений формулы (I) включают:

Предпочтительное соединение формулы (I) представляет собой (O-олеоил)-16-гидроксипальмитиновую кислоту. Это соединение иногда упоминается как (О-олеоил)-ω-гидроксипальмитиновая кислота.

Соединения формулы (I) могут содержаться в офтальмологической композиции настоящего изобретения в количествах, находящихся в диапазоне от около 0,001 масс. % до около 20 масс. %, например, от около 0,01 масс. % до около 1 масс. %, от около 0,1 масс. % до около 10 масс. %, от около 0,1 масс. % до около 5 масс. %, от около 1 масс. % до около 5 масс. % или от около 2 масс. % до около 4 масс. %. Например, соединения формулы (I) могут содержаться в офтальмологической композиции в количестве 0,001 масс. %, 0,002 масс. %, 0,003 масс. %, 0,004 масс. %, 0,005 масс. %, 0,006 масс. %, 0,007 масс. %, 0,008 масс. %, 0,009 масс. %, 0,01 масс. %, 0,02 масс. %, 0,03 масс. %, 0,04 масс. %, 0,05 масс. %, 0,06 масс. %, 0,07 масс. %, 0,08 масс. %, 0,09 масс. %, 0,1 масс. %, 0,2 масс. %, 0,3 масс. %, 0,4 масс. %, 0,5 масс. %, 0,6 масс. %, 0,7 масс. %, 0,8 масс. %, 0,9 масс. %, 1 масс. %, 2 масс. %, 3 масс. %, 4 масс. %, 5 масс. %, 6 масс. %, 7 масс. %, 8 масс. %, 9 масс. %, 10 масс. %, 11 масс. %, 12 масс. %, 13 масс. %, 14 масс. %, 15 масс. %, 16 масс. %, 17 масс. %, 18 масс. %, 19 масс. % или 20 масс. %.

Как правило, офтальмологическая композиция представляет собой стерильную композицию.

Носитель

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения содержит офтальмологически приемлемый носитель.

При использовании в настоящем документе, «офтальмологически приемлемый носитель» представляет собой офтальмологически приемлемый растворитель, суспендирующий агент или среду для доставки соединений формулы (I) в глаз субъекта. Носитель может быть твердым или жидким. Носитель является «офтальмологически приемлемым» в том смысле, что указанный носитель пригоден для введения в глаза, не вызывая какой-либо или значительной неблагоприятной реакции.

Как правило, офтальмологически приемлемый носитель представляет собой или содержит воду. Как правило, офтальмологическая композиция представлена в форме глазных капель или геля для нанесения на глаза. Как правило, основная часть композиции представляет собой воду. Как правило, композиция содержит более чем 50 масс. % (например, более чем 60 масс. %, 65 масс. %, 70 масс. %, 75 масс. %, 80 масс. %, 85 масс. % или 90 масс. %), более типично более 95 масс. % воды (например, 96 масс. %, 97 масс. %, 98 масс. % или 99 масс. %).

В некоторых вариантах реализации офтальмологически приемлемый носитель представляет собой эмульсию «масло в воде» или масло. В таких вариантах реализации офтальмологическая композиция может быть в форме крема для нанесения на глаза. В таких вариантах реализации композиция может содержать более 10 масс. %, более типично - более 20 масс. % маслянистого ингредиента.

В других вариантах реализации носитель может быть биоразлагаемым полимером, например, для глазной вставки из биоразлагаемого полимера для пролонгированного высвобождения соединения формулы (I) и, необязательно, других соединений.

Вспомогательные вещества

Офтальмологическая композиция, как правило, дополнительно содержит одно или более других офтальмологически приемлемых вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества, подходящие для применения в офтальмологических композициях настоящего изобретения, включают, например, уменьшающие раздражение средства, мягчительные средства, агенты гипертоничности, консерванты, буферы или pH-регулирующие агенты. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают:

Уменьшающие раздражение средства:

- синтетические высокомолекулярные поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты (например, карбомер 974 и карбомер 980);

- производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза («ГПМЦ» или «гипромеллоза»), гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза) или натрия карбоксиметилцеллюлоза (натрия кармеллоза));

- декстран (например, декстран 70);

- желатин;

- полиолы (например, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80 и пропиленгликоль);

- поливиниловый спирт;

- повидон (поливинилпирролидон);

- полоксамер; и

- гиалуроновая кислота (полимер дисахаридов), или ее натриевая или калиевая соль.

Мягчительные средства:

- ланолины (например, безводный ланолин);

- маслянистые ингредиенты (например, светлое минеральное масло, минеральное масло, парафин, петролатум, белая мазь, белый петролатум, белый воск и желтый воск); и

- касторовое масло.

Консерванты:

- хлорид бензалкония;

- перборат натрия;

- Oxyd (хлорит натрия 0,05%, пероксид водорода 0,01%);

- поликватерний-1 (этанол, 2,2',2''-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлор-2-бутеном и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамином);

- хлорид натрия-серебра;

- гексаметилен-бигуанид;

- оксиборат; и

- Purite^® (хлорит натрия 0,005% мас./об.).

Офтальмологические агенты гипертоничности:

- хлорид натрия.

Консерванты

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать консервант для подавления роста микробов и увеличения срока годности композиции.

Консерванты, которые могут быть использованы в офтальмологической композиции настоящего изобретения, включают, например, хлорид бензалкония, перборат натрия, Oxyd (хлорит натрия 0,05%, пероксид водорода 0,01%), поликватерний-1 (этанол, 2,2',2''-нитрилотрис-, полимер с 1,4-дихлор-2-бутеном и N,N,N',N'-тетраметил-2-бутен-1,4-диамино), хлорид натрия-серебра, гексаметилен-бигуанид, оксиборат и Purite^®. Purite^® (хлорит натрия 0,005% мас./об.) представляет собой микробицид широкого спектра антимикробного действия с очень низкой токсичностью в отношении клеток млекопитающих. Purite^® защищает композицию при хранении, но в конечном итоге, после воздействия света, диссоциирует на воду, ионы натрия, хлорид-ионы и кислород. Поскольку эти вещества также встречаются в естественных слезах, то риск раздражения глаз и роговичного повреждения, вызванного действием консерванта, минимален. Purite^® имеет продолжительный опыт безопасного и эффективного применения. Этот консервант также не имеет неблагоприятного действия на эпителиальные клетки in vitro или in vivo, и менее разрушителен для клеточной целостности, чем многие другие используемые в настоящее время консерванты.

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть получена любыми подходящими способами получения офтальмологических композиций. Офтальмологические композиции, как правило, являются стерильными и, следовательно, указанный способ может включать стадию стерилизации офтальмологической композиции. Предпочтительно, офтальмологическая композиция является прозрачной и имеет такой же коэффициент преломления, что и слезы, подходящий pH (обычно буферированный до значения около pH 7,5) во избежание сильного раздражения роговицы, а также не содержит микробов. Офтальмологические композиции, как правило, имеют значение осмотической концентрации, близкое к 300 мосмоль/л. Обычно предпочтительны значения поверхностного натяжения, близкие или более низкие, чем значения, наблюдаемые для слезной пленки.

Эмульсии «масло в воде»

Композиции в форме эмульсий «масло в воде» эффективны для уменьшения испарения слезной пленки и поэтому применимы при лечении испарительной сухости глаз.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде», содержащую соединение формулы (I), воду и необязательно один или более эмульгирующих агентов. Эмульгирующий агент является необязательным, поскольку соединения формулы (I) могут образовывать эмульсии в воде без применения эмульгирующего агента. Офтальмологическая композиция также может содержать одно или более уменьшающих раздражение средств, мягчительных средств, агентов гипертоничности, консервантов, буферов или pH-регулирующих агентов, описанных выше. Предпочтительно, офтальмологическая композиция содержит одно или более уменьшающих раздражение средств. Эмульсия «масло в воде» может быть микроэмульсией, в которой размер внутренней фазы меньше микрона.

Эмульгирующие агенты включают, например, ланолины, светлое минеральное масло, минеральное масло, парафин, петролатум, касторовое масло, а также поверхностно-неактивные эмульгаторы на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и поперечно-сшитых полимеров акриловой кислоты, таких как Pemulen™ (карбомер 1342).

Полимерные эмульгаторы Pemulen™, в основном, представляют собой высокомолекулярные полимеры полиакриловой кислоты, которые имеют небольшую липофильную часть в дополнение к крупной гидрофильной части. Такая химическая структура обеспечивает возможность действия этих сополимеров в качестве первичных эмульгаторов, которые фактически образуют эмульсии «масло в воде», в отличие от вторичных стабилизаторов эмульсии «масло в воде». Липофильная часть абсорбирует поверхность раздела масла-воды, а гидрофильная часть погружается в воду, образуя гелеобразную структуру вокруг капель масла, обеспечивая исключительную стабильность эмульсии в широком диапазоне масел.

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть, например, эмульсией «масло в воде», содержащей соединение формулы (I), очищенную воду, касторовое масло, глицерин, полисорбат 80, карбомер 1342 и гидроксид натрия (для регулировки pH композиции до 7,4). Эмульсия «масло в воде» может быть упакована в пробирки однократных доз, содержащие 0,4 мл.

Иллюстративная офтальмологическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию в форме эмульсии «масло в воде», содержащей следующие компоненты:

В другом варианте реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция представляет собой эмульсию «масло в воде», содержащую соединение формулы (I), воду и одно или более офтальмологически приемлемых вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, поливинилового спирта, повидона, полисорбата 80, гидроксипропилметилцеллюлозы, кармеллозы, карбомера 980, гиалуроната натрия, декстрана и тому подобных.

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать, например, соединение формулы (I), воду, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат 80, фосфат динатрия и хлорид натрия. Офтальмологическая композиция может быть упакована в пробирку однократной дозы, содержащую 0,5 мл.

Другая иллюстративная офтальмологическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию в форме эмульсии «масло в воде», содержащей следующие компоненты:

Офтальмологические композиции, содержащие активные фармацевтические ингредиенты

Офтальмологические композиции настоящего изобретения, содержащие водный носитель, могут быть использованы в качестве искусственных слез и могут быть использованы для лечения сухости глаз. Так, в некоторых вариантах реализации офтальмологическая композиция представляет собой композицию искусственных слез. Офтальмологическая композиция также может быть использована в качестве жидкого носителя для доставки активного фармацевтического ингредиента в глаз пациента.

Следовательно, офтальмологическая композиция настоящего изобретения может содержать активный фармацевтический ингредиент для лечения, например, состояния или заболевания глаз. Активный фармацевтический ингредиент может быть, например, противовоспалительным агентом (например, кортикостероидом, таким как лотепреднола этабонат, флуорометолон или дексаетазона фосфат), агентом против иммунной реакции (например, циклоспорин А, пимекролимус и воклоспорин) или антибиотиком (например, доксициклин).

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения офтальмологическая композиция содержит липосомы, содержащие активный фармацевтический ингредиент.

Липосомы могут быть использованы для введения активных фармацевтических ингредиентов в масляную или гидрофильную фазу композиции. Биодоступность лекарства, введенного с помощью глазных капель, может быть усилена за счет применения липосом. Липосомы представляют собой искусственные пузырьки, состоящие, в основном, из фосфолипидов. Липофильное лекарство смешивается с мембранами пузырьков, а гидрофильное лекарство инкапсулируется в водной фазе во внутренней части липосомы.

В зависимости от заряда фосфолипидов, липосомы могут быть положительными, отрицательными или нейтральными. Липосомы могут быть получены из положительно заряженных фосфолипидов. Пузырьки суспендируют в водных растворах с высоковязкими полимерами (например, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза) и с виниловыми производными (например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт) и их смесями. Нейтральные липосомы могут быть получены из фосфатидилхолина, связанного с мукоадгезивными полимерами.

Доставка офтальмологической композиции

Офтальмологическая композиция настоящего изобретения может быть доставлена пациенту в форме глазных капель (в одноразовой или многоразовой пипетке), мази, геля, крема или глазной вставки из биоразлагаемого полимера (созданной для пролонгированного высвобождения), или с помощью увлажнителя для глаз (например, многодозовый спрей).

Для лечения сухости глаз офтальмологическую композицию настоящего изобретения обычно вводят в глаза в таком количестве, чтобы обеспечивать в глазу 5-10 микрограмм соединения формулы (I).

Упаковка офтальмологической композиции должна соответствовать консервированной или неконсервированной природе раствора. Такие подходы к упаковке как технология непрерывного упаковывания, которая объединяет в одном процессе выдувное формование, стерильное наполнение и герметичное запаивание, могут быть особенно пригодными для упаковки композиций без консервантов в контейнеры разовых доз. Как правило, эти контейнеры однократных доз сделаны из полиэтилена низкой плотности или пропилена и имеют откручивающуюся пробку.

Получение соединений формулы (I)

Соединения формулы (I) могут быть получены по способам, известным в данной области для синтеза органических соединений.

Например, для получения соединений формулы (I) может быть использован следующий общий способ:

В представленных выше формулах исходных материалов R^a может быть линейным или разветвленным С₉-С₃₃ алкилом или линейным или разветвленным С₉-С₃₃ алкенилом с 1-4 двойными связями, a R может быть линейным или разветвленным С₉-С₁₉ алкилом или линейным или разветвленным C₉-С₁₉ алкенилом с 1-4 двойными связями. Соединения исходных материалов перемешивают в молярном соотношении около 1:1 в подходящем органическом растворителе (например, хлороформ, тетрагидрофуран или дихлорметан) при комнатной температуре в течение ночи (около 12 часов).

В представленным выше способе растворитель не требуется, если один из исходных материалов является жидким при используемых условиях реакции. Большинство хлорангидридов кислот являются жидкими при комнатной температуре; соответственно, из представленного выше способа можно исключить применение растворителя. Так, в настоящем изобретении представлен также способ получения соединения формулы (I), включающий перемешивание соединений исходных материалов в молярном отношении, например, около 1:1, при комнатной температуре или при температуре от комнатной до около 60°С в течение ночи (например, около 12 часов). Предпочтительно, что отсутствие необходимости применения растворителей позволяет избежать использования количественных количеств основания (HCl выделяется в виде газа) и минимизирует примесь воды; вода может препятствовать реакции, разрушая исходное соединение хлорангидрида кислоты.

Как правило, используют хлорангидриды кислот в реакции получения соединений формулы (I). Однако могут быть использованы также бромангидриды кислот.

Представленный выше способ может быть использован, например, для получения следующих соединений:

Длинноцепочечные мононенасыщенные ω-гидроксижирные кислоты или их соответствующие сложные эфиры для применения в качестве исходных материалов для представленного выше способа могут быть получены, например, по реакциям перекрестного метатезиса, как показано ниже на Схеме 1. Ниже на Схеме 1 R₁ и R₂ представляют собой алкильные группы. В зависимости от значений a и b, могут быть получены цепочки различной длины с различными положениями двойных связей. Описанные омега-винил-функционализированные продукты являются предпочтительными для такого типа синтеза для минимизации нежелательных реакций перекрестного метатезиса. Используя имеющиеся в продаже продукты с двойными связями в положениях, варьирующихся от Δ3 до Δ14, можно получить цепочки длиной до С₃₀ с