Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы

Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям производным хинолина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I):

включая их любые таутомерные или стереохимически изомерные формы, где

W представляет собой -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-;

каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкила, галоC_1-4алкокси, гидроксигалоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, галоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен -NR⁷R⁸, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:

-O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-;

-X-CH=CH-; или

-X-CH=N-; где R¹⁷ является водородом или фтором, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;

Y представляет собой -CR¹⁸=N-OR¹⁹ или -E-D;

D представляет собой 3 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

E представляет собой связь, -(CR²²R²³)_n-, C_2-4алкендиил, который необязательно замещен R²², C_2-4алкиндиил, который необязательно замещен R²², -CО-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²_-, -O-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-O-, -S(O)_m-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-S(O)_m, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-;

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен-C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, то R^3b представляет собой водород; или

R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, замещенного R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5 - 7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (галоC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкилом), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂;

R^3c представляет собой водород, гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, циано, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(ОH)-C_1-6алкил;

R³ представляет собой гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-O-C_1-6алкил, -C(=O)-R¹³, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен R¹³;

R⁶ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, C_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-6алкила, галогена, галоC_1-6алкила, гидроксигалоC_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкил-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкила, -S(=O)₂-галоC_1-6алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, или C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил;

R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из =O, C_1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-4алкила, циано, цианоC_1-4алкила, C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкила, который замещен C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкил-C(=O)-, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкила, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкокси, -S(=O)₂-C_1-4алкила, -S(=O)₂-галоC_1-4алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, фенила, который необязательно замещен R¹⁶, фенилC_1-6алкила, где фенил необязательно замещен R¹⁶, 5 или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или когда два из заместителей R⁹ присоединены к одному и тому же атому, они вместе могут формировать 4 - 7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, карбоксил, C_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-галоC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, или C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкокси;

R¹³ представляет собой C_3-8циклоалкил или насыщенный 4 - 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, галоC_1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C_1-6алкила, C_1-6алкокси или -NR¹⁴R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или галоC_1-4алкил, или C_1-4алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, C_1-4алкокси, амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино;

R¹⁶ представляет собой гидроксил, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, -NR¹⁴R¹⁵ или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁸ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-4алкил, который замещен C_3-8 циклоалкилом;

R¹⁹ представляет собой водород; C_1-6 алкил; C_3-8 циклоалкил; C_1-6алкил, который замещен -O-R²⁰; -(CH₂)_r-CN; -(CH₂)_r-CONR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰COR²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰-(CH₂)_s-SO₂-R²¹; -(CH₂)R¹-NH-SO₂-NR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰CO₂R²¹; -(CH₂)_r-SO₂NR²⁰R²¹; фенил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, циано или амино; где указанный C_1-6 алкил и C_3-8 циклоалкил необязательно может быть замещен одной или более группами R²⁰;

R²⁰ и R²¹ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, гидроксиC_1-6алкил, -(CH₂)_n-O-C_1-6алкил, или, в случае, когда они присоединены к атому азота, R²⁰ и R²¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут формировать моноциклическое насыщенное 4, 5 или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из O, S или N;

R²² и R²³ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, или гидроксиC_1-6алкил;

m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, или 4;

r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026, WO2011/146591 и WO2011/135376, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, Ia), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Префикс "C_x-y" (где x и y являются целыми числами), используемый в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.

Термин "гало" или "галоген", используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-4алкил" или "C_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин "С_2-4алкенил" или "С_2-6алкенил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "C_2-4алкендиил", используемый настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной бивалентной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "С_2-4алкинил" или "С_2-6алкинил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин "С_1-4алкокси" или "С_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "С_1-4алкоксиC_1-4алкил" или "С_1-6алкоксиC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе или C_1-6алкил-O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3 - 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкенил", используемый в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3 - 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.

Термин "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил" включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил" включает моногалоC_1-4алкил, моногалоC_1-6алкил, а также полигалоC_1-4алкил и полигалоC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галоC_1-4алкил или галоC_1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил" относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкильная и C_1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C_1-4алкильной и C_1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси" включает моногидроксиС_1-4алкокси, моногидроксиС_1-6алкокси, а также полигидроксиС_1-4алкокси и полигидроксиС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС_1-4алкоксигруппа или гидроксиС_1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.

Термин "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси" включают моногалоС_1-4алкокси, моногалоС_1-6алкокси, а также полигалоС_1-4алкокси и полигалоС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галоC_1-4алкокси или галоC_1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкокси" относится к -O-C_1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C_1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил означает C_1-4алкил, замещенный галоC_1-4алкоксигруппой.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкенил", используемый в настоящем описании, относится к С_2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и где С_2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкинил", используемый в настоящем описании, относится к С_2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С_2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "фенилС_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к С_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.

Термин "цианоC_1-4алкил" или "цианоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.

Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и еще чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и еще чаще от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, точнее до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:

а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензoдиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензoдиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензoдиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензтиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксиновые, бензo[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и и