Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью

Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем документе описаны некоторые диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидиновых соединений, композиции, содержащие эффективное количество таких соединений, и способы лечения или профилактики фиброзных заболеваний печени или состояний, лечение или профилактика которых возможны за счет ингибирования пути JNK, включающие введение эффективного количества таких диаминокарбоксамидных и диаминокарбонитрильных производных пиримидиновых соединений нуждающемуся в этом индивиду.

Область техники

Связь между патологическим фосфорилированием белка и следствием или причиной заболеваний была известна более 20 лет. Поэтому протеинкиназы стали очень важной группой мишеней для лекарственных средств. [См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem. 14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)]. Различные ингибиторы протеинкиназ были использованы в клинической практике для лечения широго спектра заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит и псориаз. [См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)].

JNK является повсеместно экспрессируемой серин/треонинкиназой, принадлежащей вместе с ERK (киназой, регулируемой внеклеточными сигналами) и p38, семейству митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). [Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci. 17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999)]. MAPK являются важными медиаторами передачи сигналов от поверхности клетки к ядру, используя каскад фосфорилирования, для получения согласованного клеточного ответа на внешний раздражитель путем фосфорилирования выбранных внутриклеточных белков, включая факторы транскрипции. Кроме того, JNK также фосфорилирует неядерные белки, например, представителей семейств IRS-1 и Bcl-2. [Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R et al., FASEB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997)].

Митоген-активируемая протеинкиназа (MAP) участвует в передачи сигналов к ядру клетки в ответ на внеклеточный раздражитель. Примеры киназ MAP от изомеров ERK p38 и JNK включают, но ими не ограничиваются, митоген-активируемую протеинкиназу 1 (ERK2), митоген-активируемую протеинкиназу 8 (JNK1), митоген-активируемую протеинкиназу 9 (MAPK9 или JNK2), митоген-активируемую протеинкиназу 10 (MAPK10 или JNK3) и митоген-активируемую протеинкиназу 14 (MAPK14 или p38alpha). Киназы MAP относятся к семейству пролин-направленных серин/треонинкиназ, которые опосредуют передачу сигнала от внеклеточных рецепторов или белков хит-шока, осмотического стресса, активных окислительных форм (ROS) или УФ-излучения. [См., Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000)]. Киназы MAP активируются путем фосфорилирования треонина и тирозина с помощью биспецифичных протеинкиназ, включая киназы MKK и MEKK, расположенных далее в сигнальном пути. Как было показано, клеточная пролиферация и дифференциация находятся под регуляторным контролем множества каскадов киназ MAP. [см. Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000)]. Сам по себе, путь киназ MAP играет роль при большом числе болезненных состояний. Например, было показано, что дефекты в активности киназ MAP приводят к патологической клеточной пролиферации и к возникновению злокачественных новообразований. [см., Hu et al., Cell Growth Differ. 11:191-200 (2000); и Das et al., Breast Cancer Res. Treat. 40:141 (1996)]. Более того, активность киназы MAP вовлечена в резистентность к инсулину, связанную с диабетом типа 2 [см., Virkamaki et al., J. Clin. Invest. 103:931-943 (1999)] и ожирением. Изменения в резистентности к инсулину может иметь прямое воздействие на метаболизм глюкозы и липидов в печени, что делает вклад в развитие стеатоза, который может прогрессировать до фиброза печени [Vallerie et al. Science Translational Medicine 2(60):1-7 (2010)].

Стеатоз может развиваться в присутствии либо насыщенной, либо ненасыщенной свободной жирной кислоты (FFA). FFA способствует стойкой активацию JNK в печени, а чрезмерная концентрация FFA может привести к апоптозу гепатоцитов. Сообщалось, что мыши JNK2 -/- частично защищены от стеатоза и апоптоза благодаря насыщенному FFA (например, стеариновая кислота), но защита не связана с ненасыщенным FFA [Malhi et al. J.Biol.Chem. 281:12093-12101 (2006)]. Мыши JNK1 -/- были защищены от вызываемого FFA поражения. Роль JNK1 и JNK2 была исследована у мышей, получавших корм с CDAA, у которых было отмечено прогрессирование стеатоза до сеатогепатита и затем до гепатофиброза [Kodama et al., Gastroenterology 137:1467-1477 (2009)]. Тогда как у обоих мышей, JNK1 -/- и JNK2 -/-, развивался стеатоз, мыши JNK1 -/-, но не мышы JNK2 -/-, проявляли значительную устойчивость в прогрессировании до гепатита и фиброза. Химерные мыши с делецией JNK1 -/-, ограниченной клетками костного мозга, также проявляли резистентность к гепатиту и фиброзу, связанными с активацией клеток Купфера в качестве ключевого запускающего фактора прогрессирования стеатоза. Безусловно, макрофаги JNK1 -/- не экспрессируют IL-1, IL-6, TNF и NO в ответ на LPS [Sanchez-Tillo et al., J Biol Chem. 282(17):12566-73 (2007)], а в клетках Купфера, полученных у мышей JNK1 -/- или у мышей дикого типа, и обработанные ингибитором JNK, SP600125, было отмечено снижение экспрессии TNF, IL-6, и IL-1 в ответ на LPS [Kodama et al., Gastroenterology 137:1467-1477 (2009)].

Знание всех лабиринтов путей протеинкиназ, и сложностей взаимосвязей и взаимодействий различных протеинкиназ и киназных путей является основной важной задачей при разработке фармацевтических средств, способных действовать в качестве модуляторов протеинкиназ, регуляторов или ингибиторов, которые оказывают эффективное действие на различные киназы или множество киназных путей. Таким образом, остается потребность в новых модуляторах киназы и, в частности, в модуляторах JNK.

Указание или обозначение любой ссылки в разделе 2 настоящего описания не должно быть истолковано так, что ссылка является ссылкой уровня техники.

Краткое описание

В настоящем описании раскрыты соединения следующей формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, изотопологи, стереоизомеры и пролекарства, где R¹ и R² определены в настоящем описании.

В настоящем описании раскрыты соединения следующее формулы (IB):

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, изотопологи, стереоизомеры и пролекарства, где R³ и R⁴ определены в настоящем описании.

Соединение формулы (I) или формулы (IB) или их фармацевтически приемлемая соль, таутомер, изотополог, стереоизомер или пролекарство (каждый обозначен в настоящем описании как “диаминопиримидиновое соединение”) может использоваться для лечения или профилактика фиброзных заболеваний печени, или диабета и/или метаболического синдрома, которые приводят к развитию фиброзных заболеваний печени, как описано в настоящем описании. В другом аспекте, диаминопиримидиновое соединение может использоваться для лечения или профилактики состояния, лечение или профилактика которого возможна путем ингибирования пути JNK, как описано в настоящем описании.

В одном из аспектов в настоящем описании раскрыты диаминопиримидиновые соединения, такие как, например, в таблицах 1, 2 и 3 (см. в конце описания).

В одном из аспектов в настоящем описании раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество диаминопиримидинового соединения, описанного в настоящем описании, и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или наполнителя. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция подходит для перорального, парентерального, чрезслизистого, чрескожного введения или для местного применения.

В одном из аспектов в настоящем описании раскрыты способы лечения или профилактика фиброзных заболеваний печени, таких как неалкогольный стеатогепатит, стеатоз, цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома и фиброз печени, связанный с хроническим или повторяющимся употреблением алкоголя, с инфекцией, с пересадкой печени или с поражением печени, вызванным приемом лекарственных средств, которые включают введение нуждающемуся индивиду эффективное количество диаминопиримидинового соединения, описанного в настоящем описании; и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или наполнителя. В другом аспекте в настоящем описании раскрыты способы лечения или профилактики диабета или метаболического синдрома, которые приводят к развитию фиброзных заболеваний печени, таких как безалкогольный стеатогепатит, стеатоз, гепатит или цирроз, которые включают введение нуждающемуся индивиду эффективного количества диаминопиримидинового соединения. Кроме того, в настоящем описании предложены способы лечения или профилактики состояния, лечение или профилактика которого осуществляется за счет ингибирования пути JNK, которые включают введение нуждающемуся индивиду эффективного количества диаминопиримидинового соединения, описанного в настоящем описании; и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или наполнителя.

В одном из аспектов в настоящем описании раскрыты способы ингибирования киназы, например, JNK1, JNK2 или обоих этих киназ, в клетке, экспрессирующей указанную киназу, которые включают приведение указанной клетки в контакт с эффективным количеством диаминопиримидинового соединения, описанного в настоящем описании.

В другом аспекте в настоящем описании раскрыты способы получения диаминопиримидиновых соединений, описанных в настоящем описании.

Эти варианты осуществления могут быть более понятны при отсылке к разделу «Подробное описание» и «Примеры», которые предназначены для иллюстрации неограниченных вариантов осуществления.

Подробное описание

Определения

“Алкильная” группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную прямую или разветвленную цепь нециклических углеводородов с 1-10 атомами углерода, обычно, 1-8 углеродов или, в некоторых вариантах осуществления, 1-6, 1-4 или 2-6 или атомами углерода. Примеры алкильных групп включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; при этом насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, трет-пентил, -2-метилпентил, -3-метилпентил, -4-метилпентил, -2,3-диметилбутил и тому подобное. Примеры ненасыщенных алкильных группы, среди прочего, включают, но ими не ограничиваются, винил, аллил, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) и -CH₂C≡C(CH₇CH₃). Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Если для алкильных групп, описанных в настоящем описании, указано - “замещенные”, то они могут быть замещены любым заместителем или заместителями, которые можно найти в примерах соединений и в вариантах осуществлений, описанных в настоящем описании, а также, галогеном (хлор, йод, бром или фтор); алкилом; гидроксилом; алкокси; алкоксиалкилом; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиолом; тиоэфиром; имином; имидом; амидином; гуанидином; енамином; аминокарбонилом; ациламино; фосфонато; фосфином; тиокарбонилом; сульфонилом; сульфоном; сульфонамидом; кетоном; альдегидом; сложным эфиром; мочевиной; уретаном; оксим; гидроксиламином; алкоксиамином; аралкоксиамином; N-оксидом; гидразином; гидразидом; гидразоном; азидом; изоцианатом; изотиоцианатом; цианатом; тиоцианатом; B(OH)₂ или O(алкил)аминокарбонилом.

“Циклоалкильная” группа представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную циклическую алкильную группу с 3-10 атомами углерода, имеющую единичное циклическое кольцо или множественные конденсированные или связанные мостиками кольца, которые могут быть необязательно замещены 1-3 алкильными группами. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы имеют 3-8 кольцевых членов, тогда как в других вариантах осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне 3-5, 3-6 или 3-7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, единичные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил, и тому подобное или множественные кольцевые структуры или кольцевые структуры, связанные мостиками, такие как 1-бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил и тому подобное. Примеры ненасыщенных циклоалкильных групп, среди прочего, включают циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Такие замещенные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклогексанол и тому подобное.

“Арильная” группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу с 6-14 атомами углерода, имеющую единичное кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные кольца (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления арильные группы содержат 6-14 углеродов, и в других - 6-12 или даже 6-10 атомов углерода в кольцевых частях групп. Конкретные примеры арилов включают фенил, бифенил, нафтил и тому подобное. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Фраза “арильные группы” также включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как конденсированные ароматические-алифатические кольцевые системы (например, инданил, тетрагидронафтил и тому подобное).

“Гетероарильная” группа представляет собой арильную кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в кольцевых атомах в гетероароматической кольцевой системе, где оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления, гетероарильные группы содержат 3-6 кольцевых атомов, в других - 6-9 или даже 6-10 атомов в кольцевых частях групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот.В некоторых вариантах осуществления гетероарильная кольцевая система является моноциклической или бициклической. Неограничивающие примеры включают, но ими не ограничиваются, группы, такие как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолил, пиролил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), азаиндолил (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1.2.3]триазолил), бензоксазолил (например, бензо[d]оксазолил), бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.

“Гетероциклил” представляет собой ароматический (также обозначен как гетероарил) или неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех кольцевых атомов углерода независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из O, S и N. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильные группы включают 3-10 членов кольца, тогда как другие группы имеют 3-5, 3-6 или 3-8 членов кольца. Гетероциклилы могут быть связаны с другими группами на любом атоме кольца (то есть, на любом атоме углерода или гетероатоме гетероциклического кольца). Гетероциклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероциклильные группы включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные кольцевые системы, такие как, например, имидазолильные, имидазолинильные и имидазолидинильные (например, имидазолидин-4-он или имидазолидин-2,4-дионил) группы. Фраза гетероциклил включает конденсированные кольцевые типы, включая те, которые содержат конденсированные ароматические и неароматические группы, такие как, например, 1- и 2-аминотетралин, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил), 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и бензо[1,3]диоксолил. Фраза также включает полициклические кольцевые системы, связанные мостиками, содержащие гетероатом, такой как, но не ограничиваясь, хинуклидил. Характерные примеры гетероциклильной группы включают, но ими не ограничиваются, азиридинил, азетидинил, азепанил, оксетанил, пирролидил, имидазолидинил (например, имидазолидин-4-онил или имидазолидин-2,4-дионил), пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, диоксолил, фуранил, тиофенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил (например, бензо[d]изоксазолил), тиазолил, тиазолинил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиперидил, пиперазинил (например, пиперазин-2-онил), морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатианил, диоксил, дитианил, пиранил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, дигидропиридил, дигидродитиинил, дигидродитионил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, гомопиперазинил, хинуклидил, индолил (например, индолил-2-онил или изоиндолин-1-онил), индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, азаиндолил (пирролопиридил или 1H-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, индолизинил, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил), бензимидазолил (например, 1H-бензо[d]имидазолил или 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онил), бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил, бензодитиинил, бензоксатиинил, бензотиазинил, бензоксазолил (то есть, бензо[d]оксазолил), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,3]диоксолил, пиразолопиридил (например, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридил, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридил), имидазопиридил (например, азабензимидазолил или 1H-имидазо[4,5-b]пиридил), триазолопиридил, изоксазолопиридил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил (например, 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-онил), хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тианафталенил, дигидробензотиазинил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидроиндолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидробензотриазолил, тетрагидропирролопиридил, тетрагидропиразолопиридил, тетрагидроимидазопиридил, тетрагидротриазолопиридил, тетрагидропиримидин-2(1H)-она и тетрагидрохинолинил. Характерные неароматические гетероциклильные группы не включают конденсированные кольцевые типы, которые содержат конденсированную ароматическую группу. Примеры неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, азетидинил, азепанил, пирролидил, имидазолидинил (например, имидазолидин-4-онил или имидазолидин-2,4-дионил), пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил (например, пиперазин-2-онил), морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил (например, тетрагидро-2H-пиранил), тетрагидротиопиранил, оксатианил, дитианил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, гомопиперазинил, хинуклидил или тетрагидропиримидин-2(1H)-он. Характерные замещенные гетероциклильные группы могут быть моно-замещенными или замещенными более одного раза, например, но не ограничиваясь, пиридильные или морфолинильные группы, которые представляют собой 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные или дизамещенные различными заместителями, такими как перечисленные выше, группы.

“Циклоалкилалкильная” группа представляет собой радикал формулы: -алкил-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как определены выше. Замещенные циклоалкилалкильные группы могут быть замещены на алкильной, на циклоалкильной или и на алкильной и на циклоалкильной частях группы. Характерные циклоалкилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метилциклопропил, метилциклобутил, метилциклопентил, метилциклогексил, этилциклопропил, этилциклобутил, этилциклопентил, этилциклогексил, пропилциклопентил, пропилциклогексил и тому подобное.

“Аралкильная” группа представляет собой радикал формулы: -алкил-арил, где алкил и арил определены выше. Замещенные аралкильные группы могут быть замещены на алкильной, на арильной или и на алкильной и на арильной частях группы. Характерные аралкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензильную и фенэтильную группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил.

“Гетероциклилалкильная” группа представляет собой радикал формулы: -алкил-гетероциклил, где алкил и гетероциклил определены выше. Замещенные гетероциклилалкилные группы могут быть замещены на алкильной, на гетероциклильной или и на алкильной и на гетероциклильной частях группы. Характерные гетероциклилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, 4-этилморфолинил, 4-пропилморфолинил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.

“Галоген” представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

“Гидроксиалкильная” группа представляет собой алкильную группу, как описано выше, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами.

“Алкокси” группа представляет собой -O-(алкил), где алкил определен выше.

“Алкоксиалкил” группа представляет собой -(алкил)-O-(алкил), где алкил определен выше.

“Амино”группа представляет собой радикал формулы: -NH₂.

“Алкиламино”группа представляет собой радикал формулы: -NH-алкил или -N(алкил)₂, где каждый алкил независимо определен выше.

“Карбокси”группа представляет собой радикал формулы: -C(O)OH.

“Аминокарбонильная” группа представляет собой радикал формулы: -C(O)N(R^#)₂, -C(O)NH(R^#) или -C(O)NH₂, где каждый R^# независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклил, как определено в настоящем описании.

“Ациламино”группа представляет собой радикал формулы: -NHC(O)(R^#) или -N(алкил)C(O)(R^#), где каждый алкил и R^# независимо определены выше.

“Сульфониламино”группа представляет собой радикал формулы: -NHSO₂(R^#) или -N(алкил)SO₂(R^#), где каждый алкил и R^# определены выше.

Группа “мочевины” представляет собой радикал формулы: -N(алкил)C(O)N(R^#)₂, -N(алкил)C(O)NH(R^#), –N(алкил)C(O)NH₂, -NHC(O)N(R^#)₂, -NHC(O)NH(R^#) или -NH(CO)NHR^#, где каждый алкил и R^# независимо определены выше.

Если для групп, описанных в настоящем описании, кроме алкильной группы, указано “замещенные”, то группы могут быть замещены любым подходящим заместителем или заместителями. Характерные примеры заместителей могут быть найдены в примерах соединений и в вариантах осуществления, раскрытых в настоящем описании, а также представляют собой галоген (хлор, йод, бром или фтор); алкил; гидроксил; алкокси; алкоксиалкил; амино; алкиламино; карбокси; нитро; циано; тиол; тиоэфир; имин; имид; амидин; гуанидин; енамин; аминокарбонил; ациламино; фосфонато; фосфин; тиокарбонил; сульфонил; сульфон; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; мочевина; уретан; оксим; гидроксил амин; алкоксиамин; аралкоксиамин; N-оксид; гидразин; гидразид; гидразон; азид; изоцианат; изотиоцианат; цианат; тиоцианат; кислород (=O); B(OH)₂, O(алкил)аминокарбонил; циклоалкил, который может быть моноциклическим, или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил) или гетероциклил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); моноциклический, либо конденсированный, либо неконденсированный полициклический арил или гетероарил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил) алкилокси; аралкилокси; гетероциклилокси; и гетероциклилалкокси.

Как используется в настоящем описании, термин “диаминопиримидиновое соединение” относится к соединениям формулы (I) и формулы (IB), а также к другим вариантам осуществления по настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления “диаминопиримидиновое соединение” представляет собой соединение, указанное в таблицах 1, 2 и 3. Термин “диаминопиримидиновое соединение” включает фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, изотопологи, стереоизомеры, и пролекарства соединений по настоящему изобретению.

Как используется в настоящем описании термин “фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)” относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основание. Подходящие фармацевтически приемлемые соли добавления основания соединений формулы (I) включают, но ими не ограничиваются, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или органических солей, полученных из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумин (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксические кислоты включают, но ими не ограничиваются, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновой, муравьиная, фумаровая, фуроновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глюматовая, гликолиновая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловой, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Специфические нетоксические кислоты включают соляную, бромистоводородную, малеиновую, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры специфических солей, таким образом, включают соли гидрохлорида и мезилата. Другие соли хорошо известны в данной области, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

Как используется в настоящем описании, если не указано иного, термин “пролекарство” обозначает диаминопиримидиновое соединение, которое может гидролизовать, окислять или другим образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с выходом активного соединения, в частности, диаминопиримидинового соединения или соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, производные и метаболиты диаминопиримидинового соединения, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфата. В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкильные эфиры карбоновой кислоты. Эфиркарбоксилаты обычно образуются путем этерификации любой группы карбоновой кислоты, присутствующей на молекуле. Пролекарства могут быть обычно получены с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design и Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Как используется в настоящем описании, если не указано иного, термин “стереоизомер” или “стереомерно чистые” обозначает стереоизомер диаминопиримидинового соединения, который по существу свободен от других стереоизомеров соединения. Например, стереомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, будет по существу свободно от противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистые соединения, имеющее два хиральных центра, будут по существу свободны от других диастереомеров соединения. Как правило, стереомерно чистое соединение содержит более чем около 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем около 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем около 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 5% по массе других стереоизомеров соединения или более чем около 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем около 3% по массе других стереоизомеров соединения. Диаминопиримидиновые соединения могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, и их смесей. Все такие изомерные формы включены в рамки вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, включая их смеси.

Применение стереомерно чистых форм таких диаминопиримидиновых соединений, а также применение смесей этих форм, включены в качестве вариантов осуществления, описанных в настоящем описании. Например, смеси, содержащие эквивалентные или неэквивалентные количества энантиомеров конкретного диаминопиримидинового соединения, могут использоваться в способах и композициях, описанных в настоящем описании. Эти изомеры могут быть ассиметрически синтезированы или растворены, используя стандартные подходы, такие как хиральные колонки или хиральные растворяющие агенты. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compound (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Следует также отметить, что диаминопиримидиновые соединения могут включать изомеры E и Z или их смеси, и цис и транс изомеры или их смеси. В некоторых вариантах осуществления диаминопиримидиновые соединения выделяют либо в виде E, либо в виде Z изомера. В других вариантах осуществления диаминопиримидиновые соединения представляют собой смесь изомеров E и Z.

"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором обнаруживается соединение, и могут отличаться в зависимости от, например, того является ли соединением твердым веществом или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут существовать в следующих изомерных формах, которые обозначены как таутомеры каждого:

.

Как хорошо понятно специалисту в данной области, большое разнообразие функциональных групп и других структур может иметь таутомеризм и все таутомеры соединений формулы (I) включены в рамки настоящего изобретения.

Следует также отметить, что диаминопиримидиновые соединения могут содержить неприродные пропорции атомных изотопов одного или нескольких атомов. Например, соединения могут быть помечены радиоактивной меткой с радиоактивным изотопом, таким как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S) или углерод-14 (¹⁴C) или могут быть изотопически насыщенными, например, дейтерием (²H), углеродом-13 (¹³C) или азотом-15 (¹⁵N). Как используется в настоящем описании “изотополог” представляет собой изотопически насыщенное соединение. Термин “изотопически насыщенное” относится к атому, имеющему изотопическую композицию, отличную от природной изотопической композциии этого атома. “Изотопически насыщенное” может также относится к соединению, содержащему по меньшей мере один атом с изотопической композицией, отличной от природной изотопической композиции этого атома. Термин “изотопическая композиция” относится к количеству каждого изотопа, представленного для данного атома. Меченные радиоактивной меткой и изотопически насыщенные соединения могут использоваться в качестве терапевтических средств, например, противораковых и противоспалительных терапевтических средств, средств для исследований, например, реагентов для анализа связывания, и в качестве диагностических средств, например, визуализирующие средства in vivo. Подразумевается, что все изотопические варианты диаминопиримидиновых соединений, описанных в настоящем описании, являются ли они радиоактивными или нет, входят в рамки вариантов осуществления настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления предложены изотопологи диаминопиримидиновых соединений, например, изотопологами являются диаминопиримидиновые соединения, насыщенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15.

“JNK” обозначает белок или его изоформу, экспрессируемый генами JNK1, JNK2 или JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B. and Davis, R. J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).

“Лечение”, как используется в настоящем описании, обозначает улучшение, в целом или частично, течения расстройства, заболевания или состояния, или одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием или замедление или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов или облегчение или устранение собственно причин(ы) расстройства, заболевания или состояния. В одном из вариантов осуществления заболеванием является фиброз печени, такой как неалкогольный стеатогепатит, стеатоз (то есть, жировая дистрофия печени), цирроз, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома или фиброз печени связан с хроническим или повторяющимся употреблением алкоголя (алкогольный гепатит), с инфекцией (например, вирусной инфекцией, такой как HCV), с пересадкой печени или с поражением печени, вызванным приемом лекарственных средств (например, ацетаминофеновая токсичность). В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает улучшение, в целом или частично, течения расстройства, заболевания или состояния или симптомов, связанных с диабетом или метаболическим синдромом, которые приводят к развитию фиброза печени, таких как неалкогольный стеатогепатит, стеатоз (то есть, жировая дистрофия печени), гепатит или цирроз или замедление, прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения симптомом является желтуха. В другом варианте осуществления "лечение" означает улучшение, в целом или частично, растворойства, заболевания или состояния, или симптомов, связанных с состоянием, лечение или профилактика которого эффективна путем ингибирования пути JNK.

“Профилактика”, как используется в настоящем описании, обозначает способ задержки и/или предотвращения наступления, повтора или распространения, полностью или частично, расстройства, заболевания или состояния; исключение у индивида возможности приобретения расстройства, заболевания или состояния; или снижения у индивида риска приобретения расстройства, заболевания или состояния. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения заболеванием является фиброз печени или диабет или метаболический синдром, которые приводят к фиброзным заболеваниям печени, как описано в настоящем описании, или его симптомов. В другом, заболеванием является состояние, лечение или профилактика которого эффективна путем ингибирования пути JNK.

Термин “эффективное количество”, в контексте диаминопиримидинового соединения, обозначает количество, способное для осуществления лечения или профилактики расстройства, заболевания или состояния или его симптомов, описанного в настоящем описании.

Термин “индивид” включает животное, включая, но не ограничиваясь ими, животное, такое как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном из вариантов осуществления - млекопитающее, в еще одном варианте осуществления - человека. В одном из вариантов осуществления индивид является человеком с риском или подвергающемуся риску развития фиброзных заболеваний печени или диабета или метаболического синдрома, которые приводят к развитию фиброзных заболеваний печени, или состояние, лечение или профилактика которых эффективна путем ингибирования пути JNK, или их симптомов.

Диами