Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью

Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, которая содержит хлорид бензалкония в низкой концентрации и обладает консервирующей эффективностью и устойчивостью. Настоящее изобретение также относится к способу получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Настоящее изобретение также относится к способу повышения консервирующей эффективности водного раствора.

Уровень техники

Консервант, как правило, является обязательным компонентом жидких композиций на водной основе (для многократного приема). Типичным примером такого консерванта является хлорид бензалкония. Однако частое применение глазного раствора, содержащего хлорид бензалкония, субъектами с повреждением роговицы или анормальным слезоотделением, таким как сухой кератит, вызывает побочные эффекты и поражение роговицы (непатентные литературные источники 1 и 2). Поэтому желательно, чтобы концентрация хлорида бензалкония, добавляемого в глазные растворы и т.д., была низкой. С учетом консервирующей эффективности и безопасности желаемая концентрация хлорида бензалкония, добавляемого в глазной раствор, должна находиться в пределах от 0,002% до 0,005% (непатентный литературный источник 2). Известны жидкие композиции с бромфенаком на водной основе, содержащие 0,001% или 0,005% хлорида бензалкония (патентные литературные источники 1-7). Однако консервирующая эффективность таких композиций неизвестна.

Бромфенак (2-амино-3-(4-бромбензоил)фенилуксусная кислота) является нестероидным противовоспалительным средством, консервирующая эффективность которого неизвестна.

Хлорид бензалкония является катионогенным поверхностно-активным веществом, широко применяемым в качестве консерванта для вышеуказанных местнодействующих водных жидкостей. Предпочтительная концентрация хлорида бензалкония, в частности, в глазных растворах находится в пределах от 0,002% до 0,005%, но консервирующая эффективность хлорида бензалкония может снижаться под воздействием других веществ в водной основе. Например, большое количество неионогенного поверхностно-активного вещества, добавляемого в водную жидкость, ухудшает консервирующую эффективность хлорида бензалкония (патентный литературный источник 8). Также известно, что хлорид бензалкония образует комплексы с другими веществами в водной жидкости, что ухудшает консервирующую эффективность. Например, в научной литературе отмечалось, что нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) в сочетании с солью четвертичного аммония, такой как хлорид бензалкония, образует комплекс, вызывающий снижение консервирующей эффективности (патентные литературные источники 9 и 10).

До настоящего времени в научной литературе не была описана жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая достаточной консервирующей эффективностью и устойчивостью, получаемая в результаты объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Список ссылочных материалов

[Патентная литература]

[Патентный источник 1] JP 10-279481 A (патент США № 5942508)

[Патентный источник 2] JP 10-279503 A (патент США № 6274592)

[Патентный источник 3] JP 2004-064828 W (заявка на патент США 2005-239895 А)

[Патентный источник 4] JP 2005-046700 W (патент США № 7829544)

[Патентный источник 5] JP 2006-049250 W (заявка на патент США 2007-021507 А)

[Патентный источник 6] патент Японии № 2683676 (патент США № 4910225)

[Патентный источник 7] CN 101313899 А

[Патентный источник 8] JP 10-109930 А

[Патентный источник 9] JP 02-286627 А (патент США № 5414011)

[Патентный источник 10] патент Японии № 2954356 (WO 96/14829)

[Непатентная литература]

[Непатентный источник 1] Ophthalmology Vol. 31 43-48, 1989 (публикация Kanehara & Co., Ltd.)

[Непатентный источник 2] Ophthalmology Vol. 33 533-538, 1991 (публикация Kanehara & Co., Ltd.)

Сущность изобретения

Техническая задача

В свете вышеуказанных проблем одним объектом настоящего изобретения является создание жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью и устойчивостью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа повышения консервирующей эффективности водного раствора, предназначенного для использования в глазных растворах и т.д.

Решение технической задачи

Приняв во внимание вышеуказанные проблемы, авторы настоящего изобретения провели всестороннее исследование и обнаружили, что жидкую композицию с бромфенаком на водной основе, обладающую консервирующей эффективностью, можно получить, объединяя бромфенак-натрий с водной композицией, содержащей до 0,005% хлорида бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью, которая может быть использована в качестве основы для жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак-натрий. Авторы настоящего изобретения также разработали способ получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, который включает объединение бромфенак-натрия с вышеуказанной водной композицией, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Как было указано выше, известно, что нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) в сочетании с солью четвертичного аммония образует комплекс, вызывающий снижение консервирующей эффективности. Так как бромфенак является нестероидным противовоспалительным средством и хлорид бензалкония является солью четвертичного аммония, можно предположить, что объединение двух указанных веществ приведет к снижению консервирующей эффективности. Однако весьма неожиданно было обнаружено, что комбинация бромфенака и хлорида бензалкония, используемых в концентрациях, недостаточных для достижения консервирующей эффективности отдельно каждым указанным соединением, значительно повышает консервирующую эффективность, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa, то есть обеспечивает более высокую консервирующую эффективность, особенно жидкой композиции на водной основе. Полученная жидкая композиция с бромфенаком на водной основе также характеризуется великолепной устойчивостью.

Было также установлено, что жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, может быть получена путем объединения (а) бромфенака или его соли и (b) хлорида бензалкония даже при уменьшении до минимума добавляемого количества хлорида бензалкония. Таким образом может быть уменьшен побочный эффект жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, содержащей хлорид бензалкония.

Было также установлено, что пролиферацию бактерий в водном растворе можно подавить, добавляя в раствор бромфенак или его соль. Таким образом, добавление бромфенака или его соли в водный раствор позволяет повысить консервирующую эффективность раствора, благодаря чему небольшое количество консерванта является достаточным для подавления пролиферации бактерий или подобных организмов в водном растворе, что позволяет получить безопасную водную жидкую композицию.

Авторы настоящего изобретения продолжили исследование на основании вышеуказанных открытий, в результате чего было сделано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим объектам (1)-(17).

(1) Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, содержащая (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, которая обладает консервирующей эффективностью при концентрации (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

(2) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (1), в которой концентрация (а) бромфенака или его соли составляет от 0,01% до 10%.

(3) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (1) или (2), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония составляет от 0,00075% до 0,003%.

(4) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (1)-(3), которая далее содержит (с) по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

(5) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4), в которой общая концентрация (с) по меньшей мере одного вещества, выбираемого из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, составляет от 0,0001% до 5%.

(6) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4) или (5), в которой по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является неионогенным поверхностно-активным веществом.

(7) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(6), в которой неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

(8) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(7), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,025% или выше и ниже 0,25%.

(9) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(8), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 0,025% до 0,15%.

(10) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(8), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,05% или выше и ниже 0,25%.

(11) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4) или (5), в которой по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является водорастворимым полимером.

(12) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4), (5) и (11), в которой водорастворимый полимер является по меньшей мере одним веществом, выбираемым из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы или повидона.

(13) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4), (5), (11) и (12), в которой концентрация водорастворимого полимера составляет от 0,01% до 1,4%.

(14) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (1)-(13), которая является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором.

(15) Способ сообщения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, который включает объединение бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

(16) Способ повышения консервирующей эффективности водного раствора, который включает добавление бромфенака или его соли в указанный раствор.

(17) Способ по вышеуказанному абзацу (16), в котором на повышение консервирующей эффективности указывает сокращение жизнеспособных клеток Staphylococcus aureus (S. aureus).

Настоящее изобретение также относится к следующим объектам (А1)-(А10).

(А1) Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, содержащая (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, в которой концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

(А2) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (А1), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,002%.

(А3) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (А1) или (А2), которая обладает консервирующей эффективностью.

(А4) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А3), в которой концентрация (а) бромфенака или его соли составляет от 0,01% до 10%.

(А5) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А4), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония составляет от 0,00075% до 0,0015%.

(А6) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А5), которая далее содержит (с) по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

(А7) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному пункту (А6), в которой неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

(А8) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному пункту (А6) или (А7), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 0,001% до 5%.

(А9) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А8), которая является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором.

(А10) Способ сообщения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, который включает объединение бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Преимущественные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью и устойчивостью, может быть получена даже при уменьшении до минимума добавляемого количества хлорида бензалкония. В соответствии с настоящим изобретением жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, может быть получена путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония в низкой концентрации, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе обладает консервирующей эффективностью, которая соответствует требованиям параграфа <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела “Микробиологические испытания” Фармакопеи США (USP) 32. Поэтому настоящее изобретение позволяет получить жидкую композицию с бромфенаком на водной основе, которая вызывает меньше побочных эффектов и является безопасной и устойчивой.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением консервирующая эффективность водного раствора может быть повышена в результате добавления в раствор бромфенака или его соли. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением небольшое количество консерванта является достаточным для подавления пролиферации бактерий или подобных организмов в водном растворе, благодаря чему может быть получена в высшей степени безопасная жидкая композиция на водной основе.

Описание вариантов осуществления изобретения

Определения терминов

В использованном здесь значении термин ”испытания эффективности консервантов” означает метод, описанный в пятнадцатом издании Японской Фармакопеи, за исключением особо оговоренных случаев.

В соответствии с указанным методом при использовании бактерий, таких как Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, и грибов, таких как Candida albicans и Aspergillus brasiliensis (niger), в качестве индикаторных микроорганизмов, выполняют нижеследующие процедуры (i)-(iv).

(i) Каждый из пяти вышеуказанных штаммов, предназначенных для испытания, инокулируют на поверхности скошенной агаровой среды и предварительно культивируют. В качестве агаровой среды для предварительного культивирования используют соевую агаровую среду с казеином для бактерий и глюкозную агаровую среду Сабуро для грибов. Бактерии предварительно культивируют при 30-35°С в течение 18-24 часов, Candida albicans предварительно культивируют при 20-25°С в течение 40-48 часов и Aspergillus brasiliensis (niger) предварительно культивируют при 20-25°С в течение недели или до достижения достаточной споруляции.

(ii) Жидкую композицию на водной основе, исследуемую в виде образца, дозируют в 5 стерильных пробирок с пробками так, чтобы в каждой пробирке находилось 10 мл образца. В указанные пробирки инокулируют индикаторные микроорганизмы по пункту (i) в количестве 10⁵-10⁶ клеток/мл и полученные таким образом смешанные образцы хранят при 20-25°С в темноте. Индикаторные микроорганизмы не смешивают друг с другом и инокулируют отдельно в образцы.

(iii) Из смешанных образцов отбирают 1 мл пробы после хранения в течение 1 недели, 2 недель и 4 недель и разводят 9 мл физиологического раствора. Аналогичное разведение выполняют еще два или три раза и 1 мл каждого разведенного образца переносят на отдельные стерильные чашки Петри.

(iv) Затем в чашки Петри с бактериями выливают соевую агаровую среду с казеином, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80, и в чашки Петри с грибами выливают глюкозную агаровую среду Сабуро, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80. Образцы культивируют в описанных ниже условиях, подсчитывают количество образовавшихся колоний и вычисляют теоретическое количество клеток в 1 мл каждого смешанного образца.

Условия культивирования бактерий: при 30-35°С в течение примерно 3-5 дней.

Условия культивирования грибов: при 20-25°С в течение примерно 5 дней.

После выполнения процедур, описанных в пунктах (i)-(iv), образец признается “обладающим консервирующей эффективностью”, если указанный образец удовлетворяет всем нижеследующим критериям: количество жизнеспособных бактериальных клеток (Staphylococus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанных растворах после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или еще больше от количества инокулированных клеток и количество жизнеспособных бактериальных клеток после 28 дней хранения осталось на том же уровне, что и после 14 дней хранения, или стало меньше; и количество всех жизнеспособных грибных клеток в смешанных растворах после 14 дней хранения и 28 дней хранения соответствует количеству инокулированных клеток или стало меньше. В тех случаях, когда любые из вышеуказанных бактерий и грибов не удовлетворяют рассмотренным выше критериям, образец признается ”не обладающим достаточной консервирующей эффективностью”.

В соответствии с параграфом <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела ”Микробиологические испытания” в Фармакопее США (USP) 32 после выполнения вышеуказанных пунктов (i)-(iv) образец признается “обладающим консервирующей эффективностью”, если указанный образец удовлетворяет всем нижеследующим критериям: (1) количество всех жизнеспособных бактериальных клеток (Staphylococus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанных растворах после 7 дней хранения сократилось до 10% или еще больше от количества инокулированных клеток, количество всех жизнеспособных клеток после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или еще больше от количества инокулированных клеток, и количество всех жизнеспособных клеток после 28 дней хранения осталось на том же уровне, что и после 14 дней хранения, или стало меньше, и (2) количество всех жизнеспособных грибных клеток в смешанных растворах после 7, 14 и 28 дней хранения соответствует количеству инокулированных клеток или стало меньше. В тех случаях, когда любые из вышеуказанных бактерий и грибов не удовлетворяют представленным выше критериям, образец признается ”не обладающим достаточной консервирующей эффективностью”.

Термин ”устойчивый” или “обладающий устойчивостью” означает, что консервирующая эффективность сохраняется, например, при хранении в течение по меньшей мере 1 года без изменения свойств продукта.

В соответствии с определением, использованным в настоящем описании изобретения, жидкая композиция на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, является композицией, которая признана ”обладающей консервирующей эффективностью” при испытании эффективности консервантов методом, описанным в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP). Жидкая композиция на водной основе, ”не обладающая достаточной консервирующей эффективностью”, является композицией, которая признана ”не обладающей достаточной консервирующей эффективностью” при выполнении вышеуказанных испытаний эффективности консервантов. Термин ”консервирующая эффективность” является синонимом термина ”антисептическая эффективность”, и термин ”консервант” является синонимом термина ”антисептик”.

В использованном здесь значении термин ”водная основа” означает водный раствор, полученный в результате введения одной или нескольких добавок в воду, используемую в качестве наполнителя, и термин ”водная жидкость” означает жидкость, полученную в результате введения одного или нескольких фармакологически активных ингредиентов в водную основу, за исключением особо оговоренных случаев.

В использованном здесь значении термин “низкая концентрация” означает концентрацию выше 0,0005% и ниже 0,005%, за исключением особо оговоренных случаев.

В использованном здесь значении проценты (%) означают процентное отношение массы к объему (мас./об. %) (г/100 мл), за исключением особо оговоренных случаев.

Как было описано выше, водная основа, содержащая хлорид бензалкония, эффективность которой в качестве консерванта снизилась под воздействием другого вещества и которая была признана ”не обладающей достаточной консервирующей эффективностью” при выполнении вышеуказанных испытаний эффективности консервантов, представленных в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP), определяется как ”водная основа, содержащая хлорид бензалкония, но не обладающая достаточной консервирующей эффективностью”.

В использованном здесь значении термин ”способ сообщения консервирующей эффективности” означает способ, который включает объединение композиции и/или основы, используемых в концентрации, недостаточной для сообщения консервирующей эффективности каждым из указанных веществ в отдельности, с образованием композиции, обладающей консервирующей эффективностью.

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, содержащей бромфенак и хлорид бензалкония в низкой концентрации. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению обладает консервирующей эффективностью.

Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению, обладающая консервирующей эффективностью, является жидкой композицией на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, при этом концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

Соль бромфенака, добавляемая в жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, не имеет конкретных ограничений, если указанная соль является фармацевтически приемлемой. Примеры указанной соли включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, которые могут быть использованы без каких-либо ограничений, если не препятствуют достижению целей настоящего изобретения. В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. вышеуказанные соединения могут быть получены в форме гидрата, который может быть успешно использован в настоящем изобретении. Из солей бромфенака наиболее предпочтительной является соль натрия.

Концентрация бромфенака или его соли в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно равна примерно 0,001-10%, предпочтительно примерно 0,01-10%, более предпочтительно примерно 0,01-1%, еще предпочтительнее примерно 0,02-0,15% и наиболее предпочтительно примерно 0,02-0,1%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация бромфенака или его соли предпочтительно равна 0,05-0,15%.

Бромфенак и его фармакологически приемлемая соль могут быть получены методом, описанным в патенте Японии 52-23052 A (соответствующем патенту США № 4045576), или эквивалентным методом (например, описанным в главном файле лекарственных средств Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) № 16414, или подобным методом). В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. бромфенак и его фармакологически приемлемую соль обычно получают в виде гидратов. Примеры гидратов включают полугидрат, моногидрат и полуторный гидрат, при этом предпочтительным является полуторный гидрат.

Обычно используемый хлорид бензалкония, имеющий общую формулу [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, представляет собой смесь соединений, содержащих С₈Н₁₇-С₁₈Н₃₇ в качестве алкильной группы R в общей формуле, приведенной в Фармакопеях Японии, США и Европы. Ниже приведены описания хлорида бензалкония в Фармакопеях Японии, США и Европы.

Японская Фармакопея: представлен формулой C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, в которой R означает группы С₈Н₁₇-С₁₈Н₃₇, включающие главным образом С₁₂Н₂₅ и С₁₄Н₂₉.

Фармакопея США (USP): смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, представленных формулой [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, в которой R означает смесь всех или некоторых алкильных групп, равных С₈Н₁₇ или более длинных, чем С₈Н₁₇, включающих главным образом С₁₂Н₂₅, С₁₄Н₂₉ и С₁₆Н₃₃.

Европейская фармакопея: смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония с алкильными цепями длиной С₈-С₁₈.

В использованном здесь значении термин ”хлорид бензалкония” обычно означает вышеописанную смесь хлоридов бензалкония.

При обозначении хлорида бензалкония числом атомов углерода данное число означает длину углеродной цепи алкильной группы, обозначенной символом ”R” в вышеуказанных Фармакопеях.

Хлорид бензалкония, добавляемый к жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению, может быть одним из соединений, выраженных общей формулой [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl, в которой R означает С₈Н₁₇-С₁₈Н₃₇, или их смесью. Предпочтительной является смесь, представленная общей формулой, в которой R включает главным образом С₁₂Н₂₅ и С₁₄Н₂₉, и более предпочтительной является смесь, представленная общей формулой, где R означает смесь, в которой количество С₁₂Н₂₅ составляет примерно 80-85% и количество С₁₂Н₂₅ и С₁₄Н₂₉ вместе составляет примерно 98% или больше.

Нижний предел концентрации хлорида бензалкония в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно выше примерно 0,0005%, предпочтительно примерно 0,0006%, более предпочтительно примерно 0,0007%, еще предпочтительнее примерно 0,00075%, особенно предпочтительно примерно 0,0008% и наиболее предпочтительно примерно 0,001%. Верхний предел концентрации хлорида бензалкония обычно ниже примерно 0,005%, предпочтительно примерно 0,004%, более предпочтительно примерно 0,003%, еще предпочтительнее примерно 0,002%, особенно предпочтительно примерно 0,0015% и наиболее предпочтительно примерно 0,001%. Даже когда концентрация хлорида бензалкония находится в вышеуказанных пределах, такой хлорид бензалкония может быть объединен с бромфенаком или его солью с образованием жидкой композиции на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью.

Диапазон концентраций хлорида бензалкония, смешиваемого с жидкой композицией на водной основе по настоящему изобретению, обычно выше примерно 0,0005% и ниже примерно 0,005%, предпочтительно находится в пределах от около 0,00075% до 0,003% и еще предпочтительнее от около 0,001% до 0,002%.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению обладает консервирующей эффективностью, так как содержит (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, концентрация которого (b) выше 0,0005%. Поэтому композиция по настоящему изобретению не требует использования других консервантов, помимо хлорида бензалкония. Однако указанная композиция при желании может содержать дополнительный консервант.

В качестве дополнительного консерванта одного или нескольких типов, например, могут быть использованы соль хлоргексидина, хлорид бензетония, парагидроксибензонаты, бензиловый спирт, парахлорметаксиленол, хлоркрезол, фенетиловый спирт, сорбиновая кислота или ее соль, тимерозал, хлорбутанол, борная кислота, эдетат натрия и тому подобные. Количество дополнительного консерванта не имеет конкретных ограничений при достижении эффекта настоящего изобретения и может быть определено соответствующим образом.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может далее содержать соединение, обладающее поверхностно-активирующим действием. Примеры соединений, обладающих поверхностно-активирующим действием, включают неионогенное поверхностно-активное вещество, водорастворимый полимер и тому подобные. Такая жидкая композиция на водной основе, содержащая по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Наряду с прочими более предпочтительной является композиция, содержащая неионогенное поверхностно-активное вещество.

Общая концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно примерно 0,01-1,4%, еще предпочтительнее от около 0,025% до менее 0,25%, особенно предпочтительно от около 0,025% до 0,15% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,15%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения общая концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера предпочтительно составляет от около 0,05% до 0,3%.

Примеры неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению включают сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, касторовые масла, гидрогенизированные полиоксиэтиленом, сополимеры типа (простой полиэфир с алкиларильными группами)-спирт, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, полиоксиэтилен/полиоксипропиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сахарозы. Предпочтительными являются сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, монолаурат полиоксиэтиленсорбита, монопальмитат полиоксиэтиленсорбита, моностеарат полиоксиэтиленсорбита и тристеарат полиоксиэтиленсорбита; касторовые масла, гидрогенизированные полиоксиэтиленом, такие как касторовое масло 10, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, касторовое масло 40, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, касторовое масло 50, гидрогенизированное полиоксиэтилом, и касторовое масло 60, гидрогенизированное полиоксиэтиленом; полимеры типа (простой полиэфир с алкиларильными группами)-спирт, такой как тилоксапол; и сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, такие как полиоксилстеарат. Наряду с прочими соединениями предпочтительными являются полисорбат 80, касторовое масло 60, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, тилоксапол, полиоксилстеарат 40 и т.д., при этом особенно предпочтительным является полисорбат 80. Указанные неионогенные поверхностно-активные вещества могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более веществ. Нижний предел концентрации неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе обычно равен примерно 0,001%, предпочтительно примерно 0,005%, более предпочтительно примерно 0,01%, еще предпочтительнее примерно 0,05% и особенно предпочтительно примерно 0,1%. Верхний предел концентрации неионогенного поверхностно-активного вещества обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 2%, более предпочтительно примерно 1%, еще предпочтительнее примерно 0,5%, еще более предпочтительно примерно 0,4%, особенно предпочтительно примерно 0,3%, особенно предпочтительно ниже примерно 0,25%, особенно предпочтительно примерно 0,2% и наиболее предпочтительно примерно 0,15% или ниже.

Концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 0,001-5%, более предпочтительно примерно 0,01-1%, еще предпочтительнее примерно от около 0,01% до менее 0,25%, еще более предпочтительно от около 0,025% до менее 0,25%, особенно предпочтительно от около 0,025% до 0,15% и наиболее предпочтительно от около 0,1% до 0,15%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества предпочтительно составляет от около 0,05% до менее 0,25% и особенно предпочтительно от около 0,1% до 0,2%.

Примеры водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению включают винильные полимеры, такие как повидон (поливинилпирролидон) и поливиниловый спирт; полимеры целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли. Предпочтительными полимерами являются поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, их соли и т.д. Указанные водорастворимые полимеры могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более полимеров. Например, в случае винильных полимеров нижний предел концентрации обычно равен примерно 0,0001%, предпочтительно примерно 0,0005%, более предпочтительно примерно 0,001%, еще предпочтительнее примерно 0,005%, еще более предпочтительно примерно 0,01%, еще предпочтительнее примерно 0,05%, еще предпочтительнее примерно 0,1%, особенно предпочтительно примерно 0,5% и наиболее предпочтительно примерно 1%. В случае винильных полимеров верхний предел концентрации обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 3%, более предпочтительно примерно 2%, еще предпочтительнее примерно 1,5%, особенно предпочтительно ниже примерно 1,5% и наиболее предпочтительно примерно 1,4%. Например, в случае полимеров целлюлозы нижний предел концентрации обычно равен примерно 0,0001%, предпочтительно примерно 0,0005%, более предпочтительно примерно 0,001%, еще предпочтительнее примерно 0,005%, еще более предпочтительно примерно 0,01%, особенно предпочтительно примерно 0,05% и наиболее предпочтительно примерно 0,1%. В случае полимеров целлюлозы верхний предел концентрации обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 3%, более предпочтительно примерно 2%, еще предпочтительнее примерно 1%, еще более предпочтительно ниже примерно 0,5%, еще более предпочтительно примерно 0,3% и особенно предпочтительно примерно 0,2%.

Концентрация водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,05% до менее 1,5%, еще более предпочтительно от около 0,05% до 1,4% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,3%. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация водорастворимого полимера предпочтительно составляет от около 0,01% до 1,4%. В частности, в случае винильных полимеров концентрация обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,1% до менее 1,5% и наиболее предпочтительно от около 1% до 1,4%. В случае полимеров целлюлозы концентрация обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,05% до менее 0,5% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,3%.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может содержать другие активные ингредиенты и/или добавки одного или нескольких типов, выбираемые в зависимости от применения или формы композиции, если указанные активные ингредиенты и/или добавки не влияют на эффект настоящего изобретения. Активные ингредиенты и/или добавки могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более веществ. Соотношение смешивания дополнительного активного ингредиента или добавки можно определить соответствующим образом.

Примеры других активных ингредиентов включают противовирусное средство, антимикробное средство, противогриб