Фармацевтический состав для ингибиторов гистондеацетилазы

Фармацевтический состав для ингибиторов гистондеацетилазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет преимущество предварительной заявки США №61/392855, поданной 13 октября 2010 г. Все идеи вышеуказанной заявки(ок) включены в данный документ посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Посттрансляционная модификация белков посредством ацетилирования и деацетилирования лизиновых остатков играет решающую роль в регуляторных клеточных функциях, делая гистондеацетилазу привлекательной биологической мишенью, особенно для лечения рака. Например, в WO 2007/095584 описаны низкомолекулярные ингибиторы или гистондеацетилаза с чувствительной к эстеразе сложноэфирной связью. Присутствие чувствительного к эстеразе линкера обеспечивает ингибитор, который может достигать высоких локальных концентраций и снижать системную токсичность.

Некоторые небольшие молекулы, которые включают лабильные ковалентные связи, могут быть нестабильными в водных растворителях. Например, присутствие чувствительного к эстеразе линкера может вызвать сложности относительно получения подходящего состава. В связи с этим существует потребность в стабильных фармацевтических композициях ингибиторов гистондеацетилазы в тех случаях, когда ингибитор имеет лабильные ковалентные связи, такие как описанные в WO 2007/095584.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор гистондеацетилазы, способам применения такой фармацевтической композиции и наборам, подходящим для получения такой фармацевтической композиции.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента (API) -соединения, представленного следующей структурной формулой

по меньшей мере одно подкисляющее средство и основание-носитель, содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель. В структурной формуле (I) n представляет собой целое число от 0 до 15, R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород, галоген, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, гетероарил; -OR_A; -C(O)R_A; -C(O)N(R_A)₂; -CO₂R_A; -CN; -SCN; -SR_A; -SOR_A; -SO₂R_A; -NO₂; -N(R_A)₂; -NHR_A; -NR_AC(O)R_A или -C(R_A)₃; и где R_A в каждом случае представляет собой независимо водород, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, ацильный фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент, алкокси; арилокси; фрагмент алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероарилокси или гетероарилтио.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию. Композиция содержит по меньшей мере 0,01% по весу активного фармацевтического ингредиента (API) - соединения, представленного следующей структурной формулой

по меньшей мере одно подкисляющее средство и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель. Предпочтительно n равно 6, R₂ представляет собой водород, и R₁ представляет собой -C(O)OR_A, R_A представляет собой C₁-C₁₂алкил; по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель является смесью этанола и пропиленгликоля; по меньшей мере одно подкисляющее средство выбрано из одного или нескольких из лимонной кислоты и фосфорной кислоты, и измеренный pH фармацевтической композиции составляет от приблизительно 3 до приблизительно 5. В конкретном аспекте данного варианта осуществления фармацевтическая композиция дополнительно необязательно включает одно или несколько из следующего: по меньшей мере одно смачивающее средство, выбранное из глицерина и гексиленгликоля; по меньшей мере одно смягчающее средство, выбранное из диизопропиладипата и олеилового спирта; по меньшей мере один усилитель проникновения, выбранный из этанола, пропиленгликоля или олеилового спирта; гидроксипропилцеллюлозный загуститель и бутилированный гидрокситол в качестве антиоксиданта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ лечения нарушения у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает накожное введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, где нарушение выбрано из пролиферативного нарушения, иммунного нарушения и кожного нарушения. Фармацевтическая композиция, применимая для осуществления способа настоящего изобретения, описана выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой набор. Набор содержит первый контейнер, содержащий активный фармацевтический ингредиент (API) - соединение, представленное следующей структурной формулой

второй контейнер, содержащий основание-носитель, содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель. Значения и предпочтительные значения переменных в структурной формуле (I) определены в данном документе ниже.

Фармацевтические составы настоящего изобретения неожиданно объединяют эффективную доставку API с продолжительным сроком годности при комнатной температуре. Основание-носитель, содержащее подкисленный неводный растворитель, способствует увеличению срока годности путем замедления разрушения API, например, из-за расщепления (например, посредством гидролиза или сольволиза) лабильных ковалентных связей молекулы API.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Указанное выше будет очевидно из следующего более конкретного описания примерных вариантов осуществления настоящего изобретения, как показано на сопутствующих графических материалах, на которых подобные условные обозначения относятся к одинаковым частям на всех различных видах. Графические материалы необязательно представлены в масштабе, акцент наоборот сделан на изображение вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фигура представляет собой блок-схему одного варианта осуществления способа производства, который можно использовать для производства фармацевтической композиции настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ингибиторы гистондеацетилазы, такие как описанные в WO 2007/095584, включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте, представляют собой небольшие молекулы, которые имеют лабильные ковалентные связи, которые могут быть нестабильными в водных растворителях. Было неожиданно обнаружено, что стабильность и срок годности фармацевтических составов, содержащих ингибиторы гистондеацетилазы из WO 2007/095584, можно значительно увеличить при применении неводных растворителей, которые были подкислены.

В частности, некоторые из API-соединений, описанных в WO 2007/095584, имеют лабильную связь (например, сложноэфирную связь), которая гидролизуется при комнатной температуре. Механизм этого гидролиза может быть либо катализируемым основанием, либо катализируемым кислотой в зависимости от уровня pH. Традиционные способы замедления гидролиза включают или регулирование кислотности (рН) водного растворителя, или замещение водного растворителя неводным растворителем. Однако, доступные экспериментальные данные указывают, что ни один из этих способов отдельно не обеспечивает желаемую стабильность API. Неожиданно комбинация по меньшей мере одного неводного растворителя и по меньшей мере одного подкисляющего средства обеспечила желаемую стабильность API. Открытие пригодности данной комбинации неожиданно. Более конкретно, поскольку скорость гидролиза лабильной связи в различных растворителях как функция кислотности является непредсказуемой, открытие существования комбинации растворителя и подкисляющего средства, которая обеспечивает достаточную стабильность API, также непредсказуемо и, следовательно, неожиданно.

Определения выражений

Выражение "алифатический", как используется в настоящем документе, означает неароматическую группу, которая состоит только из углерода и водорода и может необязательно содержать одну или несколько единиц ненасыщения, например, двойные и/или тройные связи. Алифатическая группа может быть с неразветвленной цепью, разветвленной или циклической.

Выражение "гетероалифатический", как используется в настоящем документе, означает алифатическую группу, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, например, на О, N, S, Si, P или подобные.

Выражение "алкил", как используется в настоящем документе, если не указано иное, означает неразветвленные или разветвленные насыщенные одновалентные углеводородные радикалы формулы СпНзп+ь В некоторых вариантах осуществления n составляет от 1 до 18. В других вариантах осуществления n составляет от 1 до 12. Предпочтительно n составляет от 1 до 6. В некоторых вариантах осуществления n составляет 1-1000, например, n составляет 1-100. Алкил может необязательно быть замещен -OH, -SH, галогеном, амино, циано, нитро, C₁-C₁₂алкилом, C₁-C₁₂галогеналкилом, C₁-C₁₂алкокси, C₁-C₁₂галогеналкокси, C₁-C₁₂алкилсульфанилом, C₂-C₁₂алкенилом, C₂-C₁₂алкинильной группой, арилом или гетероарилом. К тому же, алкил может быть замещен =O =S, =M-алкилом. Дополнительные примеры подходящих заместителей на алкильной группе включают -R'OR, где каждый R и каждый R' независимо представляют собой алкильную, арильную или гетероарильную группу. Выражение алкил может также относиться к циклоалкилу.

Как используется в настоящем документе, "алкенильная группа" отдельно или как часть большего фрагмента (например, циклоалкеноксида) представляет собой предпочтительно с неразветвленной цепью или разветвленную алифатическую группу с одной или несколькими двойными связями с от 2 до приблизительно 12 атомами углерода, например, этенил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил, пентенил, гексенил, гептенил или октенил, или циклоалифатическую группу с одной или несколькими двойными связями с от 3 до приблизительно 12 атомами углерода. Примерные заместители алкенильной группы описаны выше относительно алкила.

Как используется в настоящем документе, "алкинильная" группа отдельно или как часть большего фрагмента представляет собой предпочтительно с неразветвленной цепью или разветвленную алифатическую группу с одной или несколькими тройными связями с от 2 до приблизительно 12 атомами углерода, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 3,3-диметил-1-бутинил, пентинил, гексинил, гептинил или октинил, или циклоалифатическую группу с одной или несколькими тройными связями с от 3 до приблизительно 12 атомами углерода. Примерные заместители алкинильной группы описаны выше относительно алкила.

Выражение "циклоалкил", как используется в настоящем документе, означает насыщенные циклические углеводороды, т.е. соединения, где все кольцевые атомы являются углеродами. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 18 углеродов. Предпочтительно циклоалкил содержит от 3 до 6 углеродов. Примеры циклоалкила без ограничения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерные заместители циклоалкила описаны выше относительно алкила.

Выражение "галогеналкил", как используется в настоящем документе, включает алкил, замещенный одним или несколькими F, C1, Вг или I, где алкил определен выше. Примерные заместители галогеналкила описаны выше относительно алкила.

Выражения "алкокси", как используется в настоящем документе, означают "алкил-O-" группу, где алкил определен выше. Примеры алкоксигруппы включают метокси- или этоксигруппы. Примерные заместители алкокси описаны выше относительно алкила.

Выражения "алкилтио", как используется в настоящем документе, означают "алкил-S-''rpynny, где алкил определен выше. Примеры алкилтиогруппы включают CH₃-S- или CH₃-CH₂-S-группы. Примерные заместители алкилтиогруппы описаны выше относительно алкила.

Выражение "арил", как используется в настоящем документе, относится к карбоциклической ароматической группе. Предпочтительно арил содержит от 6 до 18 углеродов. Примеры арильных групп без ограничения включают фенил и нафтил. Примеры арильных групп включают необязательно замещенные группы, такие как фенил, бифенил, нафтил, фенантрил, антраценил, пиренил, флуорантил или флуоренил. Арил может быть необязательно замещен на заменяемом атоме углерода. Примеры подходящих заместителей на ариле включают галоген, гидроксил, циано, нитро, C₁-C₁₂алкил, C₂-C₁₂алкенил или C₂-C₁₂алкинил, C₁-C₁₂галогеналкил, C₁-C₁₂алкокси или галогеналкоксигруппу, арилоксигруппу, ариламиногруппу, арил, гетероарильную группу. К тому же, арил может быть замещен =O, =S, =N-алкилом. Дополнительные примеры подходящих заместителей на арильной группе включают -R'OR, где каждый R и каждый R' независимо представляют собой алкильную, арильную или гетероарильную группу.

В некоторых вариантах осуществления C₆-C₁₈арил выбирают из группы, включающей фенил, инденил, нафтил, азуленил, гепталенил, бифенил, индаценил, аценафтиленил, флуоренил, феналенил, фенантренил, антраценил, циклопентациклооктенил или бензоциклооктенил. В некоторых вариантах осуществления C₆-C₁₄арил выбирают из группы, включающей фенил, нафталин, антрацен, 1H-фенален, тетрацен и пентацен.

Выражение "арилокси", как используется в настоящем документе, означает "арил-O-"группу, где арил определен выше. Примеры арилоксигруппы включают фенокси- или нафтоксигруппы. Подходящие заместители на арилоксигруппе являются такими, как определено выше относительно арильной группы.

Выражение "арилтио", как используется в настоящем документе, означает "арил-S-"группу, где арил определен выше. Примеры арилоксигруппы включают фенилтио- или нафтилтиогруппы. Подходящие заместители на арилтиогруппе являются такими, как определено выше относительно арильной группы.

Выражение "гетероарил", как используется в настоящем документе, относится к ароматическим группам, содержащим один или несколько гетероатомов (О, S или N). Гетероарильная группа может быть моноциклической или полициклической, например, моноциклическим гетероарильным кольцом, слитым с одной или несколькими карбоциклическими ароматическими группами или другими моноциклическими гетероарильными группами. Гетероарильные группы данного изобретения могут включать кольцевые системы, замещенные одним или несколькими оксофрагментами. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, тиазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пиролопиримидинил и азаиндолил.

В других вариантах осуществления 5-14-членную гетероарильную группу выбирают из группы, включающей пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил, имидазо[1,2-a] пиридил и бензотиенил.

Вышеуказанные гетероарильные группы могут быть C-присоединенными или N-присоединенными (где такое возможно). Например, группа, полученная из пиррола, может быть пиррол-1-илом (N-присоединенная) или пиррол-3-илом (C-присоединенная).

Выражение "(гетеро)арилтио", как используется в настоящем документе, означает "(гетеро)арил-S-"группу, где арил определен выше. Примеры арилтиогруппы включают фенилтио- или нафтилтиогруппы.

Подходящие заместители для гетероарила являются такими, как определено выше относительно арильной группы.

В некоторых вариантах осуществления подходящие заместители для заменяемого атома углерода в ариле, гетероариле или арильной части арилалкенила включают галоген, гидроксил, C₁-C₁₂алкил, -C₁₂алкенил или -C₁₂алкинильную группу, C₁-C₁₂алкокси, арилоксигруппу, ариламиногруппу и C₁-C₁₂ галогеналкил.

В контексте настоящего изобретения аминогруппа может быть первичной (-NH₂), вторичной (-NHR_p) или третичной (-NR_pR_q), где R_p и R_q могут быть любыми из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси, арила, гетероарила и бициклической карбоциклической группы. (Ди)алкиламиногруппа представляет собой случай аминогруппы, замещенной одним или двумя алкилами.

"Триалкиламино"группа представляет собой группу -N⁺(R_t)₃, где R_t является алкилом, как определено выше.

Как используется в настоящем документе, выражение "ацил" относится к алканоилу, т.е. алкил-C(O)-, где "алкил" определен выше.

Выражение (гетеро)ариламин, как используется в настоящем документе, означает "(гетеро)арил-NH-", "(гетеро)арил-N(алкил)-" или "((гетеро)арил)₂-N-"группы, где (гетеро)арил и алкил определены выше.

"Смачивающим средством", как используется в настоящем документе, является наполнитель, который может увеличивать уровень воды во внешних слоях кожи. Примеры смачивающих средств, одобренных FDA для применения в местных лекарственных продуктах, включают без ограничения следующие: гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит, молочную кислоту, лактат натрия, метилглюцет-10, метилглюцет-20 и полиэтиленгликоли.

"Смягчающие средства", как используется в настоящем документе, представляют собой наполнитель, который может улучшать состояние кожи путем смягчения, смазывания и пережиривания кожи. Смягчающие средства могут также улучшать защитную функцию кожи и снижать испарение воды. Примеры смягчающих средств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для применения в местных лекарственных продуктах включают без ограничения следующие: диизопропиладипат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетеарилоктаноат, изопропилизостеарат, миристиллактат, октилдодеканол, олеиловый спирт, минеральное масло, вазелин, растительные жиры/растительные масла (например, арахис, соя, сафлор, оливка, миндаль, кокос), PPG-15 стеариловый эфир, PPG-26 олеат, PEG-4 дилаурат, лецитин, ланолин, ланолиновый спирт, полиоксил 75 ланолин, холестерин, воск цетиловых сложных эфиров, цетостеариловый спирт, глицерилмоностеарат, среднецепочечные триглицериды, диметикон и циклометикон.

"Подкисляющее средство", как используется в настоящем документе, относится к химическому соединению, которое отдельно или в комбинации с другими соединениями может использоваться для подкисления основания-носителя фармацевтической композиции, содержащего неводный растворитель. Приемлемым подкисляющим средством для местного состава является кислота с pKa 9,5 или ниже, более предпочтительно с pKa 7,0 или ниже, более предпочтительно с pKa 5,0 или ниже. Примеры подкисляющих средств, одобренных FDA для применения в местных лекарственных продуктах, включают без ограничения: уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, лимонную кислоту, эдетовую кислоту, соляную кислоту, изостеариновую кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, фосфорную кислоту, сорбиновую кислоту, серную кислоту, винную кислоту и ундециленовую кислоту.

"Неводный растворитель", как используется в настоящем документе, представляет собой растворитель, отличный от воды. Примеры неводных растворителей, одобренных FDA для применения в местных лекарственных продуктах, включают без ограничения: спирт (этанол), ацетон, бензиловый спирт, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоли, метоксиполиэтиленгликоли, диэтилсебацинат, диметилизосорбид, пропиленкарбонат и диметилсульфоксид. Многие смягчающие средства, которые являются жидкими при комнатной температуре, можно также применять в качестве растворителей. Они включают без ограничения: диизопропиладипат, изопропилмиристат, растительные жиры/растительные масла, минеральное масло и изопропилпальмитат.

"Антиоксидант", как используется в настоящем документе, представляет собой вещество, которое ингибирует окисление химических соединений. Примеры обычных антиоксидантов включают альфа-токоферол (все изомеры), бета-токоферол, дельта-токоферол, гамма-токоферол, токоферолы, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), фумаровую кислоту, яблочную кислоту, метионин, пропилгаллат, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, тиосульфат натрия, бисульфат натрия. Химические соединения, защищенные от окисления антиоксидантом, включают активные фармацевтические ингредиенты (API) и наполнители, содержащие фрагменты чувствительные к окислению.

"Загуститель", как используется в настоящем документе, представляет собой соединение, которое сгущает (т.е. увеличивает вязкость) состав. Примерами являются гидроксипропилцеллюлозы, карбомер, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ксантановая камедь, гуаровая камедь, хитозан, поливиниловый спирт, повидон, каррагенан, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, жирные спирты, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и миристиловый спирт.В конкретном варианте осуществления загуститель представляет собой гидроксипропилцеллюлозу фармацевтического качества Klucel® MF ("Klucel MF PH"), доступную от Hercules Incorporated, Уилмингтон, Делавэр, под номером из каталога 494-9.

"Усилитель проникновения через кожу", как используется в настоящем документе, представляет собой соединение, которое увеличивает абсорбцию фармацевтически активного ингредиента через кожный покров, например, кожу.

"Измеренный pH", как используется в настоящем документе, представляет собой кислотность аликвоты фармацевтической композиции настоящего изобретения, как определено в данном документе, измеренную разбавлением аликвоты водой до приблизительно 10% по объему.

Как используется в настоящем документе, выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству API, которое является достаточным для снижения или облегчения тяжести, длительности, развития или приступа нарушения, которое лечат, предотвращения развития нарушения, которое лечат, для того, чтобы вызвать рецидив, предотвратить повторное проявление, развитие, возникновение или развитие симптома, связанного с нарушением, которое лечат, или повысить или улучшить профилактический или терапевтический эффект(ы) другой терапии. Точное количество соединения, вводимое субъекту, будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и от характеристик субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, вес тела и устойчивость к лекарственным средствам. Оно также будет зависеть от степени, тяжести и типа нарушения, которое лечат. Специалист в данной области сможет определить подходящие дозировки, полагаясь на эти и другие факторы. При совместном введении с другими средствами, например, при совместном введении с антипролиферативным средством, "терапевтически эффективное количество" второго средства будет зависеть от типа применяемого лекарственного средства. Подходящие дозировки известны для утвержденных средств и могут быть отрегулированы специалистом в данной области относительно состояния субъекта, типа состояния(й), которое лечат, и количества соединения настоящего изобретения, которое применяют. В случаях, где количество точно не указано, эффективное количество необходимо рассчитать.

Как используется в настоящем документе, выражения "лечить", "лечение" и "который лечат" относятся к снижению или облегчению развития, тяжести и/или длительности нарушения, которое лечат, или облегчению одного или нескольких симптомов (предпочтительно одного или нескольких явных симптомов) нарушений, которое лечат, обусловленных введением одной или нескольких фармацевтических композиций настоящего изобретения. В конкретных вариантах осуществления выражения "лечить", "лечение" и "который лечат" относятся к облегчению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра, который лечат. Например, для пролиферативного нарушения такие параметры могут включать рост опухоли, необязательно видимой пациенту. В других вариантах осуществления выражения "лечить", "лечение" и "который лечат" относятся к ингибированию развития нарушения, которое лечат, или физически путем, например, стабилизации видимого симптома, физиологически путем, например, стабилизации физического параметра, или обоих. В вариантах осуществления, в которых нарушение, которое лечат, является пролиферативным нарушением, выражения "лечить", "лечение" и "который лечат" могут относиться к уменьшению или стабилизации количества раковых клеток.

"Мазь", как используется в настоящем документе, представляет собой полутвердую лекарственную форму, как правило, содержащую менее 20% воды и летучих веществ и более 50% углеводородов, восков или полиолов в качестве носителя. Эта лекарственная форма обычно для внешнего применения на коже или слизистых оболочках.

"Полутвердый", как используется в настоящем документе, относится к агрегатному состоянию вещества, которое является нетекучим; оно не течет или не соответствует его контейнеру при комнатной температуре; оно не течет при низком напряжении сдвига и обычно проявляет пластическую текучесть.

"Гель", как используется в настоящем документе, представляет собой полутвердую лекарственную форму, которая содержит загуститель для сгущения до раствора или дисперсии мелких частиц. Сгущение состава помогает при нанесении на конкретный участок на теле. Гель может содержать суспендированные частицы.

"Дисперсия мелких частиц", как используется в настоящем документе, представляет собой систему, в которой мелкие частицы (т.е. обычно менее 10-50 мкм) распределяются однородно в жидкости.

"Пена", как используется в настоящем документе, представляет собой лекарственную форму, содержащую пузырьки газа, диспергированные в жидкости, которая содержит менее 50% воды, и в конкретном варианте осуществления не содержит воду.

Фармацевтические композиции

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента (API) - соединения, представленного следующей структурной формулой

по меньшей мере одно подкисляющее средство и основание-носитель, содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель. В структурной формуле (I) n представляет собой целое число от 0 до 15, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, галоген, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил, гетероарил; -OR_A;-C(O)R_A; -C(O)N(R_A)₂; -CO₂R_A; -CN; -SCN; -SR_A; -SOR_A; -SO₂R_A; -NO₂; -N(R_A)₂; -NHR_A; -NR_AC(O)R_A или -C(R_A)₃, где R_A в каждом случае независимо представляет собой водород, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, ацильный фрагмент, арильный фрагмент, гетероарильный фрагмент, алкокси; арилокси; фрагмент алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероарилокси или гетероарилтио.

В некоторых вариантах осуществления в структурной формуле (I) n равно 5, 6 или 7, предпочтительно n равно 6. Значения и предпочтительные значения остальных переменных такие, как определено выше относительно структурной формулы (I).

В других вариантах осуществления в структурной формуле (I) R₂ представляет собой водород, и R₁ выбран из галогена, -OR_A, N(RA)₂, -NHR_A, -C₁-С₆алкила, -C(O)R_A, -C(O)OR_A, -C(O)N(R_A)₂, -C(O)NH₂, -CHO и -NHC(O)R_A. Значения и предпочтительные значения остальных переменных такие, как определено выше относительно структурной формулы (I). Предпочтительно R_A представляет собой водород или C₁-C₁₂алкил. Значения и предпочтительные значения остальных переменных такие, как определено выше относительно структурной формулы (I).

В других вариантах осуществления в структурной формуле (I) n равно 6, R₂ представляет собой водород, и R₁ представляет собой -C(O)OR_A, и R_A представляет собой C₁-C₁₂алкил. Значения и предпочтительные значения остальных переменных такие, как определено выше относительно структурной формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно подкисляющее средство выбрано из групп, состоящих из уксусной кислоты, дегидроуксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, борной кислоты, лимонной кислоты, эдетевой кислоты, соляной кислоты, изостеариновой кислоты, стеариновой кислоты, молочной кислоты, азотной кислоты, олеиновой кислоты, фосфорной кислоты, сорбиновой кислоты, серной кислоты, винной кислоты, ундециленовой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, цикламовой кислоты, диатризоевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, гентизиновой кислоты, глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты и янтарной кислоты. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере одно подкисляющее средство выбрано из одной или нескольких из лимонной кислоты, уксусной кислоты и фосфорной кислоты.

В некоторых вариантах осуществления семиполярные неводные растворители являются предпочтительными (например, смешиваемые с водой, такие как этанол, пропиленгликоль). В других вариантах осуществления по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель выбран из групп, состоящих из этанола, ацетона, бензилового спирта, 2-(2-этоксиэтокси)этанола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерина, пропиленгликоля, пропиленкарбоната, ацетона, гексиленгликоля, изопропилового спирта, полиэтиленгликолей (PEG), метоксиполиэтиленгликолей, диэтилсебацината, диметилизосорбида, пропиленкарбоната, диметилсульфоксида (DMSO), диизопропиладипата, изопропилмиристата, растительных жиров, минерального масла и изопропилпальмитата. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неводный растворитель выбран из этанола, бензилового спирта, пропиленгликоля, 2-(2-этоксиэтокси)этанола, гексиленгликоля и диизопропиладипата.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает по меньшей мере одно смачивающее средство. По меньшей мере одно смачивающее средство выбрано из групп, состоящих из гексиленгликоля, глицерина, пропиленгликоля, сорбита, молочной кислоты, лактата натрия, маннита, бутиленгликоля, пантенола, гиалуроновой кислоты, мочевины, хитозана, полиолов, метилглюцета-10, метилглюцета-20 и полиэтиленгликолей. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере одно смачивающее средство выбрано из глицерина и гексиленгликоля.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает по меньшей мере одно смягчающее средство. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно смягчающее средство выбрано из групп, состоящих из диизопропиладипата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, цетеарилоктаноата, изопропилизостеарата, миристиллактата, октилдодеканола, олеилового спирта, минерального масла, вазелина, растительного жира, PPG-15 стеарилового эфира, PEG-4 дилаурата, лецитина, ланолина, ланолинового спирта, полиоксил 75 ланолина, холестерина, воска цетиловых сложных эфиров, цетостеарилового спирта, глицерилмоностеарата, триглицеридов каприновой и каприловой кислот, диметикона и циклометикона. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере одно смягчающее средство выбрано из диизопропиладипата и олеилового спирта.

В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере одно смачивающее средство и по меньшей мере одно смягчающее средство. Значения и предпочтительные значения смачивающих средств и смягчающих средств перечислены выше. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере одно смачивающее средство выбрано из одного или нескольких из глицерина и гексиленгликоля, и где по меньшей мере одно смягчающее средство выбрано из диизопропиладипата и олеилового спирта.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает по меньшей мере один усилитель проникновения через кожу. Подходящие усилители проникновения через кожу включают без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO), децилметилсульфоксид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, 5-метил-2-пирролидон, 1,5-метил-2-пирролидон, 1-этил-2-пирролидон, 2-пирролидон-5-карбоновую кислоту, пропиленгликоль, этанол, изопропанол, олеиновую кислоту, лаурокапрам (Azone), лимонен, цинеол, диэтил-м-толуамид (DEET), додецилсульфат натрия, триметилфосфиноксид, тетрагидрофурфуриловый спирт, глицерина монолаурат, метилолеат, пропиленгликоля монолаурат и олеиловый спирт. В конкретном аспекте по меньшей мере один усилитель проникновения выбран из олеилового спирта, пропиленгликоля и этанола.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает по меньшей мере один загуститель. В конкретных вариантах осуществления загустители представляют собой нейтральные полимеры, которые загустевают при низком рН, такие как полимеры на основе целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза. В конкретных вариантах осуществления по меньшей мере один из загустителей выбран из гидроксипропилцеллюлозы, карбомера, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, гуаровой камеди, хитозана, поливинилового спирта, повидона, каррагенана, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, жирных спиртов, цетилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и миристилового спирта. В конкретном варианте осуществления по меньшей мере один загуститель является гидроксипропилцеллюлозой, такой как Klucel MF PH.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно включает по меньшей мере один антиоксидант.В конкретном варианте осуществления антиоксидант выбран из групп, состоящих из альфа-токоферола, бета-токоферола, дельта-токоферола, гамма-токоферола, токоферолов, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола (BHA), бутилированного гидрокситолуола (BHT), фумаровой кислоты, яблочной кислоты, метионина, пропилгаллата, аскорбата натрия, метабисульфата натрия, тиосульфата натрия, бисульфата натрия. В конкретном варианте осуществления антиоксидантом является бутилированный гидрокситолуол (BHT).

В различных вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере 0,01% по весу API. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 15% по весу API. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит по меньшей мере приблизительно 0,1% по весу API, альтернативно - по меньшей мере 0,5% по весу API. Например, фармацевтическая композиция наст