Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина

Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита С (HCV). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим подобные соединения, к способам применения подобных соединений для лечения HCV инфекции, а также к способам получения промежуточных соединений и к промежуточным соединениям, пригодным для получения подобных соединений.

Описание предшествующего уровня техники

По недавним оценкам, число людей, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) по всему миру, превышает 170 миллионов человек, в том числе 3 миллиона человек в Соединенных Штатах. Уровень распространения данного инфекционного заболевания примерно в 4-5 раз превышает уровень распространения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Хотя у некоторых людей естественный иммунный ответ способен побороть вирус, в большинстве случаев развивается хроническая инфекция, которая приводит к повышенному риску развития цирроза печени и гепатоклеточной карциномы. Таким образом, заражение гепатитом С представляет серьезную проблему для общественного здравоохранения.

До середины 2011 года, принятый стандарт лечения инфекции HCV предполагал использование пегилированного интерферона, который, как полагают, оказывает свое действие путем усиления иммунного ответа организма, совместно с рибавирином. К сожалению, курс лечения является длительным, как правило, продолжается 48 недель, часто сопровождается серьезными неблагоприятными побочными эффектами, такими как депрессия, гриппоподобные симптомы, усталость и гемолитическая анемия, и оказывается неэффективным для 50% пациентов. В середине 2011 года в США были одобрены два ингибитора протеазы HCV для использования в сочетании с интерфероном и рибавирином. Несмотря на то, что были зарегистрированы лучшие показатели эффективности лечения, курс терапии по-прежнему остается длительным и сопровождается нежелательными побочными эффектами. Таким образом, сохраняется серьезная неудовлетворенная потребность в лечении HCV.

Вирус, ответственный за инфекцию HCV, был идентифицирован как вирус, содержащий плюс-цепь РНК, который принадлежит к семейству Flaviviridae. Геном HCV кодирует полипротеин, который в процессе жизненного цикла вируса расщепляется на десять отдельных белков, включая как структурные, так и неструктурные белки. Было показано, что для репликации РНК требуется шесть неструктурных белков, обозначенных как NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. В частности, белок NS5A, видимо, играет значительную роль в репликации вируса, а также в регулировании физиологии клетки-хозяина. Было также установлено влияние NS5A на передачу сигнала интерферона, регуляцию клеточного роста и апоптоз. (Macdonald et al., Journal of General Virology (2004), 85, 2485-2502.) Как ожидается, соединения, которые подавляют функцию белка NS5A, предоставляют новые возможности для терапии HCV.

Сущность изобретения

В соответствии с одним аспектом, в настоящем изобретении предлагаются новые соединения, которые ингибируют репликацию вируса HCV.

Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы (I):

где

R¹ выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, фенила, C_3-6циклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a, амино, -SR^e, гетероциклом или гетероарилом, C_1-6алкокси необязательно замещен с помощью -OR^a, а гетероцикл необязательно замещен -OR^a, амино или -C(O)OC_1-6алкилом или замещен одним или двумя C_1-3алкилами или группой =O;

R² выбран из атома водорода и C_1-6алкила;

R³ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, -C(O)OC_1-6алкила, -C(O)NR^mRⁿ, -C(O)C_3-6циклоалкила и -S(O)₂C_1-3алкила;

или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл;

R⁴ выбран из C_1-6алкила, -NR^bR^c, -OR^d, -SR^e, -S(O)C_1-3алкила, -S(O)₂C_1-3алкила, -CN, -C(O)NR^aR^b, гетероцикла, гетероарила и атома галоген, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a; а R⁵ и R⁶ представляют собой атом водорода;

или R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают C_1-6алкил или атом галогена, а R⁶ обозначает атом водорода;

или R⁴ и R⁵ вместе образуют -(CH₂)_n-, где n принимает значения 2, 3, 4 или 5, а R⁶ обозначает атом водорода;

или R⁴ и R⁵ вместе образуют -O-(CH₂)₂-O-, а R⁶ обозначает атом водорода;

или R⁴ обозначает атом водорода или C_1-3алкил, а R⁵ и R⁶ вместе образуют -(CH₂)_m-, где m принимает значения 1, 2, 3 или 4;

или R⁴ и R⁵ каждый обозначает атом водорода, а R⁶ обозначает C_1-6алкил;

R⁷ выбран из атома галогена, C_1-3алкила и C_1-3алкокси, где C_1-3алкил и C_1-3алкокси необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена;

R⁸ обозначает C_1-3алкил, необязательно замещенный -OR^h;

R⁹ выбран из C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкокси, -NR^fR^g, гетероарила, гетероцикла и -CH₂-гетероарила;

где:

C_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^h, -NR^jR^k, -NHC(O)C_1-3алкила, -NHC(O)OC_1-3алкила, -NHC(O)C_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкила, атома галогена, -NHC(O)C_1-3алкилC(O)OR^h, -NHC(O)C_1-3алкилOR^h, -NHC(O)NHC_1-3алкила, -NHS(O)₂C_1-3алкила и гетероцикла;

C_1-6алкокси необязательно замещен -OR^h;

любой C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила, атома галогена, -NR^aR^b, -OR^h и -CD₃, где любой C_1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена;

любой гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила, атома галогена, -C(O)OC_1-3алкила, -C(O)C_1-6алкила, -C(O)C_3-6циклоалкила, -C(O)NHC_1-6алкила, -C(O)NHC_3-6циклоалкила, -S(O)₂C_1-6алкила и -C(O)NH₂;

где любой -C(O)C_1-6алкил необязательно замещен -NHC(O)OC_1-3алкилом, -OR^h, -NR^jR^k или гетероциклом,

любой -C(O)C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами, и

любой -C(O)NHC_1-6алкил необязательно замещен -OR^h или C_3-6циклоалкилом;

любой гетероарил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами;

R^a, R^b, R^e, R^h, R^j, R^k, R^m и Rⁿ независимо друг от друга обозначают атом водорода или С_1-3алкил;

R^c обозначает атом водорода или C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a или амино;

R^d обозначает атом водорода или C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^h или гетероарилом, необязательно замещенным C_1-3алкилом;

R^f обозначает атом водорода или C_1-6алкил, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^h;

R^g выбран из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкила, NR^aR^b и гетероцикла, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^h, а гетероцикл необязательно замещен одной или двумя группами =O;

R¹⁰ выбран из атома водорода, атома галогена и C_1-3алкила, где C_1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена или -OR^h;

А_m обозначает -NHC(O)- или -C(O)NH-;

a принимает значение 0, 1 или 2; и

b принимает значение 0, 1 или 2;

или фармацевтически приемлемой соли его стереоизомера.

Далее в настоящем описании выражение "соединение формулы (I)" означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; т.е. если не указано иное, данное выражение означает соединение формулы (I) в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемый носитель и одно или несколько других терапевтических средств, пригодных для лечения инфекции вируса гепатита С.

В настоящем изобретении предлагается также способ лечения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ лечения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, который включает введение млекопитающему соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению и одного или нескольких других терапевтических средств, пригодных для лечения инфекции вируса гепатита С. Кроме того, изобретение относится к способу подавления репликации вируса гепатита С у млекопитающего, при этом способ включает введение соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В соответствии с отдельными и различными аспектами, в настоящем изобретении также предлагаются методики синтеза промежуточных соединения и промежуточные соединения, приведенные в настоящем описании, которые пригодны для получения соединений по настоящему изобретению.

В настоящем изобретение предлагается также приведенное в данном описании соединение по настоящему изобретению для применения при лечении инфекции вируса гепатита С у млекопитающего, а также применение соединения по настоящему изобретению для изготовлении композиции или лекарственного средства, предназначенного для лечения инфекции вируса гепатита С у млекопитающего.

Краткое описание чертежей

На чертеже приведена порошковая рентгеновская дифрактограмма (PXPD) кристаллической (R)-5-хлор-4-(6-(2-метил-4-пивалоилпиперазин-1-ил)никотинамидо)-2-(трифторметокси)-фенилбороновой кислоты.

Подробное описание изобретения

Среди прочих аспектов, настоящее изобретение касается ингибиторов репликации HCV формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, а также промежуточных соединения для их получения. Следующие заместители и значения представлены в качестве иллюстративных примеров различных аспектов настоящего изобретения. Указанные примерные значения предназначены для дальнейшего определения подобных аспектов и не предполагают исключения других значений или ограничения объема настоящего изобретения.

В соответствии с конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, фенила, C_3-6циклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a, амино, -SR^e, гетероциклом или гетероарилом, C_1-6алкокси необязательно замещен -OR^a, а гетероцикл необязательно замещен -OR^a, амино или -C(O)OC_1-6алкилом или замещен одним или двумя C_1-3алкилами или группой =O.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, фенила, C_3-6циклоалкила, гетероцикла и гетероарила, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a, амино, -SR^e, гетероциклом или гетероарилом, C_1-6алкокси необязательно замещен -OR^a, а гетероцикл необязательно замещен-OR^a, амино, или -C(O)OC_1-6алкилом или одним или двумя C_1-3алкилами, где R^a обозначает атом водорода или C_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-3алкила, фенила, C_5-6циклоалкила и гетероцикла, где C_1-3алкил необязательно замещен -OR^a, где R^a обозначает атом водорода или C_1-3алкил, а любой гетероцикл имеет шесть кольцевых атомов и необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами или группой =O.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, фенила и гетероцикла, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a, а гетероцикл имеет шесть кольцевых атомов и необязательно замещен -OR^a, или амино, или одним или двумя метилами. В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, фенила и C_3-6циклоалкила; где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a; где R^a обозначает атом водорода или C_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, фенила и тетрагидропиранила, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^a; где R^a обозначает атом водорода или C_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, тетрагидропирана и фенила. В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ выбран из C_1-6алкила и фенила.

Конкретные значения R¹ включают изопропил, фенил, тетрагидропиран-4-ил, 2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил, 1,1-диоксогексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил, оксэтан-3-ил, 1-гидроксиэтил, 1-метоксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил, циклогексил, циклопентил, тиофен-2-ил и фуран-2-илметил.

В соответствии с одним конкретным аспектом, R¹ обозначает С_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ обозначает изопропил.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R¹ обозначает фенил.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R¹ обозначает тетрагидропиранил.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R¹ обозначает тетрагидропиран-4-ил.

В соответствии с одним конкретным аспектом, R² обозначает атом водорода или C_1-6алкил.

В соответствии с другими конкретными аспектами, R² обозначает атом водорода или C_1-3алкил; или R² обозначает атом водорода.

В соответствии с одним конкретным аспектом, R³ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, -C(O)OC_1-6алкила, -C(O)NR^mRⁿ, -C(O)C_3-6циклоалкила и -S(O)₂C_1-3алкила; или же R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R³ выбран из атома водорода, C_1-6алкила, -C(O)OC_1-6алкила, -C(O)NR^mRⁿ, -C(O)C_3-6циклоалкила и -S(O)₂C_1-3алкила.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R³ выбран из атома водорода, C_1-6алкила и -C(O)OC_1-6алкила.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R³ обозначает -C(O)OC_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинильный цикл.

В соответствии с одним конкретным аспектом, R¹ обозначает C_1-6алкил, R² обозначает атом водорода, а R³ обозначает -C(O)OC_1-6алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹ обозначает изопропил, R² обозначает атом водорода, а R³ обозначает -C(O)OCH₃.

В соответствии с другими конкретными аспектами, R¹ обозначает фенил и R² и R³ каждый обозначает C_1-3алкил; или R¹ обозначает фенил, R² обозначает атом водорода, а R³ обозначает -C(O)OC_1-3алкил; или R¹ обозначает тетрагидропиранил, R² обозначает атом водорода, а R³ обозначает -C(O)OC_1-3алкил.

В соответствии с конкретным аспектом, R⁴ выбран из C_1-6алкила, -NR^bR^c, -OR^d, -SR^e, -S(O)C_1-3алкила, -S(O)₂C_1-3алкила, -CN, -C(O)NR^aR^b, гетероцикла, гетероарила и атома галогена; и R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ выбран из C_1-6алкила, -NR^bR^c, -OR^d, -SR^e; а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ выбран из С_1-6алкила, -OR^d и -C(O)NR^aR^b, а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ выбран из C_1-3алкила и -OR^d, где C_1-3алкил необязательно замещен -OR^a, где R^a и R^d независимо обозначают атом водорода или C_1-3алкил; а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ выбран из метила, метокси, атома фтора, -CH₂OCH₃, -C(O)NH₂, -CN, -NH₂, -NH(CH₃)₂, -SCH₃, -S(O)СН₃, -S(O)₂CH₃, морфолинила и пирролидин-1-ила, а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ выбран из метила, метокси и -C(O)NH₂, а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с еще одним аспектом, R⁴ обозначает метил или метокси, а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с еще одним аспектом, R⁴ обозначает метил, а R⁵ и R⁶ обозначают атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁴ и R⁵ независимо обозначают C_1-6алкил, а R⁶ обозначает атом водорода.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R⁴ и R⁵ каждый обозначает атом фтора.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R⁴ и R⁵ вместе образуют -O-(CH₂)₂-O-, а R⁶ обозначает атом водорода.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R⁴ и R⁵ вместе образуют -(CH₂)_n-, где n принимает значение 2, 3, 4 или 5.

В соответствии с дополнительными аспектами, R⁴ обозначает атом водорода, а R⁵ и R⁶ вместе образуют -(CH₂)_n-, где n равно 1 или 4; или R⁴ обозначает атом водорода, а R⁵ и R⁶ вместе образуют -(CH₂)₄-.

В соответствии с другими аспектами, R⁴ и R⁵ каждый обозначает атом водорода, а R⁶ обозначает C_1-6алкил, или R⁴ и R⁵ каждый обозначает атом водорода, а R⁶ обозначает метил.

В соответствии с конкретным аспектом, R⁷ выбран из атома галогена, C_1-3алкила и C_1-3алкокси, где C_1-6алкил и C_1-6алкокси необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁷ выбран из атома галогена, C_1-3алкила и C_1-3алкокси, где C_1-6алкил и C_1-6алкокси замещены одним, двумя или тремя атомами галогена.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R⁷ выбран из атома фтора, хлора, -CF₃ и -OCF₃.

В соответствии с конкретным аспектом, R⁸ обозначает C_1-3алкил, необязательно замещенный -OR^h; где R^h обозначает атом водорода или C_1-3алкил.

В соответствии с конкретным аспектом, R⁸ обозначает C_1-3алкил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁸ обозначает метил или гидроксиметил.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁸ обозначает метил.

В соответствии с конкретным аспектом, значение R⁹ определено в формуле (I).

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁹ выбран из C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкокси, -NR^fR^g, гетероарила, гетероцикла и -CH₂-гетероарила; где С_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^h, -NR^jR^k, -NHC(O)C_1-3алкила, -NHC(O)OC_1-3алкила, -NHC(O)C_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкила и атома галогена; C_1-6алкокси необязательно замещен -OR^h; любой C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила, атома галогена, -NR^aR^b, -OR^h и CD₃, где любой C_1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена; любой гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила, атома галогена, -C(O)OC_1-3алкила, -C(O)C_1-6алкила, -C(O)C_3-6циклоалкила, -C(O)NHC_1-6алкила, -C(O)NHC_3-6циклоалкила, -S(O)₂C_1-6алкила и -C(O)NH₂; где любой -C(O)C_1-6алкил необязательно замещен -NHC(O)OC_1-3алкилом, -OR^h, -NR^jR^k или гетероциклом, любой -C(O)C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами и любой -C(O)NHC_1-6алкил необязательно замещен -OR^h или C_3-6циклоалкилом; любой гетероарил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами; значения R^a, R^b, R^h, R^j и R^k определены в формуле (I), а R^g выбран из атома водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, NR^aR^b и гетероцикла, где C_1-6алкил необязательно замещенный -OR^h, и гетероцикл необязательно замещен группой =O.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁹ выбран из C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, -NR^fR^g, гетероарила, гетероцикла и -CH₂-гетероарила; где любой гетероарил или гетероцикл содержит в цикле 5 или 6 атомов; любой гетероарил необязательно замещен C_1-3алкилом; C_1-6алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -OR^h, -NR^jR^k, -NHC(O)C_1-3алкила и -HC(O)OC_1-3алкила; любой C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами; любой гетероцикл необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C_1-3алкила, -C(O)OC_1-3алкила, -C(O)C_1-6алкила, -C(O)C_3-6циклоалкила, -C(O)NHC_1-6алкила и -C(O)NHC_3-6циклоалкила; где любой -C(O)C_1-6алкил необязательно замещен -NHC(O)OC_1-3алкилом, -OR^h, -NR^jR^k или гетероциклом; любой -C(O)C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами; и любой -C(O)NHC_1-6алкил необязательно замещен -OR^h или C_3-6циклоалкилом.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R⁹ выбран из С_3-4циклоалкила, -CH₂NR^jR^k, -NR^fR^g, имидазолила, пиразолила, пиримидинила и пирролидинила; где С_3-4циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами; пирролидинил необязательно замещен метилом и заместителем, выбранным из -C(O)OC_1-3алкила, -C(O)C_1-6алкила, -C(O)NHC_1-6алкила, где -C(O)C_1-6алкил замещен -NHC(O)OC_1-3алкилом, -OR^h, -NR^jR_k или гетероциклом.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁹ выбран из C_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, NR^fR^g, где R^f и R^g независимо обозначают атом водорода или C_1-3алкил, гетероарила и гетероцикла, где C_1-6алкил необязательно замещен -OR^h, C_3-6циклоалкил необязательно замещен одним или двумя C_1-3алкилами или атомами галогена, любой гетероарил имеет пять или шесть атомов в цикле и любой гетероцикл имеет пять атомов в цикле и необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-3алкила, -C(O)OC_1-3алкила, -C(O)C_1-6алкила, -C(O)NHC_1-6алкила и -C(O)C_1-3алкилNHC(O)OCH₃.

Примеры конкретных значений R⁹, в соответствии с данным аспектом, включают -NHCH₃, циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, трет-бутил, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил, имидазолил, 2,2-дифторциклопропил, 2,2-дихлорциклопропил и 2-метилпирролидин-2-ил, замещенный по атому азота -C(O)NHCH₃, -C(O)-t-Bu, -C(O)CH₃, -C(O)iPr, C(O)CH₂OCH₃, C(O)-t-Bu или -C(O)CH(iPr)NHC(O)ОСН₃.

В соответствии с еще одним аспектом, R⁹ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного -OR^h, где R^h обозначает атом водорода или C_1-3алкил, и C_3-4циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-3алкилами.

В соответствии с еще одним аспектом, R⁹ выбран из -NHCH₃, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила и имидазолила.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R⁹ выбран из -NHCH₃, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и имидазолила.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом, R⁹ выбран из циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила и 3-гидрокси-2,2-диметилпропила.

В соответствии с конкретным аспектом, R¹⁰ обозначает атом водорода, атом галогена, C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена или -OR^h.

В соответствии с конкретным аспектом, R¹⁰ обозначает атом водорода, атом галогена или C_1-3алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена.

В соответствии с другими конкретными аспектами, R¹⁰ обозначает атом водорода или атом галогена; или R¹⁰ обозначает атом водорода, атом хлора или фтора; или R¹⁰ обозначает атом водорода или -CH₂OH.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹⁰ обозначает -CF₃.

В соответствии с другим конкретным аспектом, R¹⁰ обозначает атом хлора.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, R¹⁰ обозначает атом водорода.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом, R¹⁰ обозначает -CH₂OH.

В соответствии с конкретным аспектом, a принимает значение 0, 1 или 2.

В соответствии с другим конкретным аспектом, a принимает значение 1 или 2.

В соответствии с конкретным аспектом, b принимает значение 0, 1 или 2.

В соответствии с другим конкретным аспектом, b принимает значение 1 или 2.

В соответствии с еще одним конкретным аспектом, b равно 1.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение касается соединений формулы (II):

где переменные в формуле (II) определены в данном описании.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение касается соединений формулы (III):

где переменные в формуле (III) определены в данном описании.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение касается соединений формулы (IV):

где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, тетрагидропирана и фенила;

R² обозначает атом водорода;

R³ обозначает -C(O)OC_1-6алкил;

R⁴ обозначает метил или метокси;

R⁷ выбран из атома фтора, хлора, -CF₃ и -OCF₃;

R⁸ независимо обозначает метил или гидроксиметил;

R⁹ выбран из -NHCH₃; циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и имидазолила;

R¹⁰ обозначает атом водорода или гидроксиметил;

a принимает значение 1 или 2; и

b принимает значение 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с данным аспектом, соединения по настоящему изобретению являются соединения формулы (IVa) и (IVb):

где R¹ обозначает изопропил или тетрагидропиранил, R^7d обозначает атом фтора или хлора, а R⁹ обозначает трет-бутил или 3-гидрокси-2,2-диметилпропил.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение касается соединений формулы (V):

где:

R¹ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси или метокси, тетрагидропирана и фенила;

R² обозначает атом водорода;

R³ обозначает -C(O)OC_1-6алкил;

R⁴ обозначает метил или метокси;

R⁷ выбран из атома фтора, хлора, -CF₃ и -OCF₃;

R⁸ независимо обозначает метил или гидроксиметил;

R⁹ выбран из -NHCH₃, циклопропила, 2,2-диметилциклопропила, трет-бутила, 3-гидрокси-2,2-диметилпропила и имидазолила;

R¹⁰ обозначает атом водорода или гидроксиметил;

a принимает значение 1 или 2; и

b принимает значение 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с одним аспектом, в настоящем изобретении предлагаются соединения, приведенные ниже в примерах 1-24 и в таблицах 1-29.

В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из следующих соединений:

и их фармацевтически приемлемых солей.

Химические структуры в данном описании получили название в соответствии с конвенциями IUPAC, которые применены в доступных программных продуктах. Например, соединение примера 1:

обозначено как метиловый эфир ((S)-1-{(2S,4S)-2-[4-(5'-хлор-4'-{[6-((2R,5S)-2,5-диметил-4-метилкарбамоилпиперазин-1-ил)пиперидин-3-карбонил]амино}-2'-трифторметоксибифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-4-метилпирролидин-1-карбонил}-2-метилпропил)карбаминовой кислоты в соответствии с программным продуктом AutoNom (MDL Information Systems GmbH, Франкфурт, Германия). Эквивалентно, соединение может быть названо как метил (S)-1-((2S,4S)-2-(4-(5'-хлор-4'-(6-((2R,5S)-2,5-диметил-4-(метилкарбамоил)пиперазин-1-ил)никотинамидо)-2'-(трифторметокси)бифенил-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)-4-метилпирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат, в соответствии с программным продуктом ChemDraw (PerkinElmer, Inc., Кембридж, Массачусетс).

Кроме того, имидазольный фрагмент в структуре формулы (I) существует в таутомерных формах, приведенных ниже для фрагмента соединения по примеру 1

В соответствии с конвенцией IUPAC, представленные структуры приводят к различной нумерации атомов имидазольного фрагмента, а именно: метил (S)-3-метил-1-((2S,4S)-4-метил-2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-оксобутан-2-илкарбамат (структура A) в сравнении с метил (S)-3-метил-1-((2S,4S)-4-метил-2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-1-оксобутан-2-илкарбаматом (структура B). Следует понимать, что хотя структуры изображены или названы в конкретной форме, настоящее изобретение также включает их таутомеры.

Соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров и, следовательно, подобные соединения (и их промежуточные соединения) могут существовать в виде рацемических смесей; в виде чистых стереоизомеров (например, энантиомеров или диастереомеров); в виде обогащенных стереоизомером смесей и т.п. Если не указано иное, то предполагается, что хиральные соединения, приведенные или названные в данном описании без указания на определенную стереохимическую конфигурацию при хиральном центре, включают любые или все возможные варианты стереоизомеров для не идентифицированного стереоцентра. Описание или название конкретного стереоизомера означает, что указанный стереоцентр имеет обозначенную стереохимическую конфигурацию, при этом следует понимать, что, если не указано иное, могут также присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, при условии, что полезное свойство изображенного или названного соединения не исчезает в присутствии другого стереоизомера.

Соединения формулы (I) также содержат несколько обладающих свойствами основания групп (например, содержат амино группы) и, следовательно, подобные соединения могут существовать в виде свободного основания или в различных солевых формах, таких как монопротонированная солевая форма, дипротонированная солевая форма, трипротонированная солевая форма или их смеси. Если не указано иное, все подобные формы включены в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения формулы (I), т.е. соединений формулы (I), где один атом заменен или обогащен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, преобладающей в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение формулы (I), включают, однако этим не ограничиваясь, ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F. Особый интерес представляют соединения формулы (I), обогащенные тритием или углеродом-14, которые могут быть использованы, например, для изучения распределения препаратов в тканях. Кроме того, особый интерес представляют соединения формулы (I), обогащенные дейтерием, в особенности в важных для обмена веществ местах, и как ожидается, указанные соединения обладают большей метаболической стабильностью. Кроме того, особый интерес представляют соединения формулы (I), обогащенные изотопами, излучающими позитроны, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, и указанные соединения могут быть использованы, например, для проведения исследований методом позитронно-эмиссионной томографии (PET).

Определения

При описании настоящего изобретения, включая различные его аспекты и варианты, следующие термины, если не указано иное, имеют следующие значения.

Термин "алкил" означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной или представлять собой их комбинацию. Если не указано иное, подобные алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают, в качестве примера, метил (Me), этил (Et), н-пропил (n-Pr) или (nPr), изопропил (i-Pr) или (iPr), н-бутил (n-Bu) или (nBu), втор-бутил, изобутил, трет-бутил (t-Bu) или (tBU), н-пентил, н-гексил, 2,2-диметилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-этилбутил, 2,2-диметилпентил, 2-пропилпентил и т.п.

В том случае, когда для конкретного термина указано число атомов углерода, то число атомов углерода предшествует термину. Например, термин "C_1-3алкил" обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, где атомы углерода имеют любую химически приемлемую конфигурацию, в том числе линейную или разветвленную конфигурации.

Термин "алкокси" означает одновалентную группу -O-алкил, где значение алкила определено выше. Типичные алкокси группы включают, в качестве примера, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или полициклической. Если не указано иное, подобные циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода. Типичные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклопропил (cPr), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и т.п.

Термин "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклическое кольцо" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную циклическую неароматическую группу, имеющую в цикле от 3 до 10 атомов, причем цикл содержит от 2 до 9 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы. Гетероциклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, конденсированными или мостиковыми). Типичные гетероциклические группы включают, в качестве примера, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолин-3-ил, 2-имидазолинил, тетрагидропиранил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, хинуклидинил, 7-азанорборнанил, нортропанил и т.п., где местом присоединения является любой доступный атом углерода или азота цикла. Если из контекста точка присоединения гетероциклической группы очевидна, то подобные группы, в качестве альтернативы, могут быть указаны как невалентные химические соединения, в частности, как пирролидин, пиперидин, пиперазин, имидазол, тетрагидропиран и т.п.

Термин "гетероарил" или "гетероарильный цикл" означает одновалентную ароматическую группу, имеющую от 5 до 10 атомов в цикле, причем цикл содержит от 1 до 9 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Типичные гетероарильные группы включают, в качестве примера, пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиридил (или, эквивалентно, пиридинил), пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил и т.п., где местом присоединения является любой доступный атом углер