N-(пирид-4-ил)амиды и n-(пиримидин-4-ил)амиды и их фармацевтическое и косметическое применение

N-(пирид-4-ил)амиды и n-(пиримидин-4-ил)амиды и их фармацевтическое и косметическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка связана с патентной заявкой Соединенных Штатов номер 61/555583, поданной 04 ноября 2011, и с патентной заявкой Франции номер 1159997, поданной 04 ноября 2011, содержание обеих из них включено в данный документ в виде ссылки во всей их полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и косметологии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам, описанным в настоящем документе, которые являются сильными модуляторами (например, ингибиторами) рецептора андрогена, и которые могут быть использованы, например, в терапии, например, при лечении дерматологического заболевания или расстройства; заболевания или расстройства сальной(ых) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожи; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита; или андрогенной аллопеции; особенно акне. Настоящее изобретение относится также к композициям (например, фармацевтическим композициям, косметическим композициям), содержащим указанные соединения; способам получения этих композиций; способам модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена с использованием указанных соединений и/или композиций; и медицинскому и/или косметическому применению указанных соединений и композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ряд патентов и публикаций приведены в настоящем описании для более полного описания и раскрытия изобретения и состояния уровня техники, к которой относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылка была конкретно и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.

В данном описании, включая формулу изобретения, которая представлена далее, если контекст не требует иного, слово «содержат» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», следует понимать как включение указанного целого или стадию или группу целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.

Следует отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают отсылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и тому подобное.

Диапазоны часто выражаются в данном документе в виде «примерно» от одного конкретного значения и/или «примерно» до другого конкретного значения. Когда указан такой диапазон, другой вариант включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным же образом, когда значения выражены как приблизительные путем использования предваряющего «примерно», следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант осуществления изобретения.

Данное описание включает информацию, которая может быть полезной для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием, что любая информация, представленная в настоящем документе, является известным уровнем техники или релевантной к настоящему заявленному изобретению, или, что любая публикация, на которую ссылаются специально или косвенно, является известным уровнем техники.

Настоящее изобретение относится к созданию новых амидов, которые являются модуляторами рецепторов андрогена.

Документы, описывающие известные модуляторы рецепторов андрогена, включают EP 0079191; WO 2010/143803; CN 1597662; WO 2004/064747; и WO 2005/000794.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, описанным в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметические носитель, разбавитель или инертный наполнитель).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции; физиологически приемлемой композиции; косметической композиции), содержащей смесь N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанные в настоящем документе, и носитель, разбавитель или инертный наполнитель (например, фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; физиологически приемлемые носитель, разбавитель или инертный наполнитель; косметические носитель, разбавитель или инертный наполнитель).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена in vitro или in vivo, включающему контактирование рецептора андрогена с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу модулирования (например, ингибирования) рецептора андрогена в клетке, in vitro или in vivo, включающему контактирование клетки с эффективным количеством N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе.

Другим аспектом изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в способе лечения организма человека или животного.

Другим аспектом изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в способе лечения заболевания или расстройства.

Другим аспектом изобретения является применение N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства.

Другим аспектом изобретения является способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при необходимости такого лечения.

В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение заболевания или расстройства, которое облегчается модулированием (например, ингибированием) рецептора андрогена.

В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение андроген-зависимого заболевания или расстройства.

В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение дерматологического заболевания или расстройства; заболевания или расстройства сальной(ых) железы(желез); акне; гиперсебореи; жирной кожа; себорейного дерматита; сверхволосатости или гирсутизма; атопического дерматита; или андрогенной аллопеции.

В одном варианте осуществления изобретения лечением является лечение акне.

В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему (a) N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, или композиции (например, фармацевтическая композиция; физиологически приемлемая композиция; косметическая композиция), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, например, предпочтительно, при условии подходящего контейнера и/или подходящей упаковки; и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции по тому, как вводить соединение или композицию.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметическая композиция), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметический способ) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело и/или на волосы субъекта эффективного количества N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, предпочтительно, в виде физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к N-(пирид-4-ил)амиду или N-(пиримидин-4-ил)амиду, описанным в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению N-(пирид-4-ил)амида или N-(пиримидин-4-ил)амида, описанных в настоящем документе, при получении физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции) для применения в нетерапевтическом способе по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к нетерапевтическому способу (например, косметическому способу) по уходу за телом и/или по уходу за волосами, включающему нанесение на тело и/или на волосы субъекта эффективного количества физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к физиологически приемлемой композиции (например, косметической композиции), содержащей N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, для применения в нетерапевтическом способе (например, косметическом способе) по уходу за телом и/или по уходу за волосами.

Другим аспектом настоящего изобретения является N-(пирид-4-ил)амид или N-(пиримидин-4-ил)амид, описанные в настоящем документе, которые могут быть получены с помощью синтеза, описанного в настоящем документе, или способом, включающий способ синтеза, описанный в настоящем документе.

Другим аспектом настоящего изобретения является новое промежуточное соединение, описанное в настоящем документе, которое является подходящим для применения в способах синтеза, описанных в настоящем документе.

Другим аспектом настоящего изобретения является применение такого нового промежуточного соединения, описанного в настоящем документе, в способах синтеза, описанных в настоящем документе.

Как будет понятно специалисту в данной области, признаки и предпочтительные варианты одного аспекта изобретения будут также относиться к другим аспектам изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

СОЕДИНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к некоторым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам, которые по своей структуре относятся к 2-гидрокси-N-(пирид-4-ил)ацетамиду и 2-гидрокси-N-(пиримидин-4-ил)ацетамиду.

Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, где X, -R¹, -R², -R³ и -R⁴ имеют значения, описанные в настоящем документе:

В одном варианте осуществления изобретения:

R¹ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_m-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_i-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_jO-C_1-6 фторалкил, COR^a, CN, NO₂, NR⁵R⁶ или атом галогена;

R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_n-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_k-C_1-6алкилокси, -(CH₂)_l-O-C_1-6 фторалкил, COR^b, CN, NO₂, NR⁵R⁶, OH или атом галогена;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, C_1-6 фторалкил, -C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_p-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_rC_1-6 фторалкил, -(CH₂)_s-O-C_1-6 фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c; и, кроме того, R³ и R⁴, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C_3-9 циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, такую как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1-оксо-тиопиранил или тетрагидро-1,1-диоксо-тиопиранил;

R^c представляет собой C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_u-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, COR^d, CN, NO₂, NR⁹R¹⁰, OH или атом галогена;

R^a, R^b и R^d являются одинаковыми или различными и представляют собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкилокси или NR⁷R⁸;

R⁵, R⁵ʹ, R⁶, R⁶ʹ, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, или -(CH₂)_w-C_3-7 циклоалкил;

и, кроме того, R⁵ и R⁶, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁵ʹ и R⁶ʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁷ и R⁸, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁹ и R¹⁰, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу, такую как: азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w являются различными или одинаковыми и представляют собой 1, 2 или 3;

m, n и u являются различными или одинаковыми и обозначают 0, 1 или 2; и

X представляет собой CH или N.

В зависимости от значений R³ и R⁴ атом углерода, к которому они присоединены, может быть хиральным, и в этом случае может иметь, независимо, (R) или (S) конфигурацию. Если не указано иного, предполагается, что изобретение охватывает обе конфигурации. В одном варианте осуществления изобретения представлена конфигурация (S). В одном варианте осуществления изобретения представлена конфигурация (R).

Дальнейшее станет понятно из контекста изобретения:

- C_b-c, где b и c могут принимать значения от 1 до 12, представляет собой углеродную цепь, содержащую от b до c атомов углерода, например, C_1-6, является углеродной цепью, которая может иметь от 1 до 6 атомов углерода.

- алкил представляет собой линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу, например, C_1-6 алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

- циклоалкил представляет собой циклическую, возможно разветвленную, насыщенную углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и C_3-7 циклоалкильная группа представляет собой углеродную цепь, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

- гетероциклил представляет собой циклическую или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S и N, включая примеры, такие как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и морфолинил.

- гетероарил представляет собой ароматическую гетероциклильную группу, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и имидазолил.

- галоген представляет собой атом фтора, хлора или брома.

- алкилокси представляет собой -O-алкильную группу.

- фторалкил представляет собой алкильную группу, где один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора, например, -CF₃.

- фторалкилокси представляет собой алкилокси группу, где один или несколько атомов водорода заменены на атом фтора, например, -OCF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения:

R¹ представляет собой атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил или метилсульфон; и/или

R² представляет собой атом водорода, атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил или тиоизопропил; и/или

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, циклоалкил, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

Еще в некоторых более предпочтительных вариантах осуществления изобретения:

R¹ представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил, трифторметил, нитрил или метилсульфон; и/или

R² представляет собой атом водорода, атом хлора, атом брома, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил; и/или

R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

Группа X

В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой CH или N.

В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой CH.

В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой N.

Группа R¹

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_m-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_iC_1-6 алкилокси, -(CH₂)_j-O-C_1-6 фторалкил, COR^a, CN, NO₂, NR⁵R⁶ или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил, тиоизопропил или метилсульфон.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил, трифторметил, нитрил или метилсульфон.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой атом галогена, метил, этил, метокси, этокси, трифторметил или нитрил.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой атом брома или метокси.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой атом брома.

В одном варианте осуществления изобретения R¹ представляет собой метокси.

Группа R²

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_n-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_k-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_l-O-C_1-6 фторалкил, COR^b, CN, NO₂, NR⁵ʹR⁶ʹ, OH или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода, атом галогена, метил, этил, изопропил, трифторметил, нитрил, нитро, метокси, этокси, изопропокси, тиометил, тиоэтил или тиоизопропил.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода, атом хлора, атом брома, метил, этил, метокси, этокси, тиометил, тиоэтил или трифторметил.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода, метил или метокси.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода или метокси.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой атом водорода.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой метокси.

Группы R³ и R⁴

В одном варианте осуществления изобретения R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, C_1-6 фторалкил, -C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_p-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_rC_1-6 фторалкил, -(CH₂)_s-O-C_1-6 фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c; и, кроме того, R₃ и R₄, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C_3-9 циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, такую как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидро-1-оксо-тиопиранил или тетрагидро-1,1-диоксо-тиопиранил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, C_1-6 фторалкил, -C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_p-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_rC_1-6 фторалкил, -(CH₂)_s-O-C_1-6 фторалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c; и, кроме того, R₃ и R₄, вместе с несущим их атомом углерода, могут образовывать C_3-9 циклоалкильную группу.

В одном варианте осуществления изобретения R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклильную группу, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ и R⁴, вместе с несущим их атомом углерода, образуют C_3-9 циклоалкильную группу.

В одном варианте осуществления изобретения R³ и R⁴, вместе с несущим их атомом углерода, образуют циклопентильную группу или циклогексильную группу.

Группа R³

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил, -(CH₂)_q-C_3-7 циклоалкил, фенил, гетероарил, гетероциклил, -(CH₂)_t-фенил или -(CH₂)_v-гетероарил, где каждый фенил и гетероарил необязательно замещены от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил или фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил или фенил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил или фенил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой атом водорода.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой C_1-8 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил, этил, пропил или изопропил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил или этил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой C_3-7 циклоалкил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой фенил.

Группа R⁴

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_1-12 алкил, C_3-9 циклоалкил, -C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_p-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_q-C_3-9 циклоалкил, фенил или -(CH₂)_t-фенил, где каждый фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил, -C_1-6 алкил-OH, -(CH₂)_p-C_1-6 алкилокси, -(CH₂)_q-C_3-7 циклоалкил, фенил или -(CH₂)_t-фенил, где каждый фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил, -C_1-6 алкил-OH или -(CH₂)_t-фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_1-8 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_3-8 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил или изогептил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил или изогексил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или изопентил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой пропил или изопропил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой бутил или изобутил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой изобутил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой пентил или изопентил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой изопентил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой C_3-7 циклоалкил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.

В одном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен от одной до трех одинаковыми или различными группами R^c.

Группы R^a, R^b и R^d

Группы R^a, R^b и R^d представлены в группах COR^a, COR^b и COR^d.

В одном варианте осуществления изобретения R^a, R^b и R^d, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкилокси или NR⁷R⁸.

В одном варианте осуществления изобретения R^a, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R^a, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкилокси.

В одном варианте осуществления изобретения R^a, если присутствует, представляет собой NR⁷R⁸.

В одном варианте осуществления изобретения R^b, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R^b, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкилокси.

В одном варианте осуществления изобретения R^b, если присутствует, представляет собой NR⁷R⁸.

В одном варианте осуществления изобретения R^d, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкил.

В одном варианте осуществления изобретения R^d, если присутствует, представляет собой C_1-6 алкилокси.

В одном варианте осуществления изобретения R^d, если присутствует, представляет собой NR⁷R⁸.

Группа R^c

Группа R^c представлена в качестве дополнительного заместителя на фениле и гетероариле.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_u-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, COR^d, CN, NO₂, NR⁹R¹⁰, OH или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкилокси, -S(O)_u-C_1-6 алкил, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, C_1-6 алкил-OH, COR^d, NR⁹R¹⁰, OH или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкилокси, C_1-6 фторалкил, C_1-6 фторалкилокси, OH или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 алкилокси, OH или атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, OH, атом фтора, атом хлора или атом брома.

В одном варианте осуществления изобретения каждый R^c, если присутствует, является одинаковым или различным и представляет собой метил, этил, метокси, этокси, пропокси, OH, атом фтора, атом хлора или атом брома.

Группы R⁵, R⁵ʹ, R⁶, R⁶ʹ, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰

Группы R⁵, R⁵, R⁶, R⁶ʹ, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представлены в группах NR⁵R⁶, NR⁵ʹ R⁶ʹ, NR⁷R⁸ и NR⁹R¹⁰.

В одном варианте осуществления изобретения R⁵, R⁵ʹ, R⁶, R⁶ʹ, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил или -(CH₂)_w-C_3-7 циклоалкил;

и, кроме того, R⁵ и R⁶, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;

и, кроме того, R⁵ʹ и R⁶ʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;

и, кроме того, R⁷ и R⁸, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу;

и, кроме того, R⁹ и R¹⁰, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать гетероциклильную группу.

В одном варианте осуществления изобретения R⁵, R⁵ʹ, R⁶, R⁶ʹ, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, если присутствуют, являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, или -(CH₂)_w-C_3-7 циклоалкил;

и, кроме того, R⁵ и R⁶, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁵ʹ и R⁶ʹ, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁷ и R⁸, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил;

и, кроме того, R⁹ и R¹⁰, вместе с несущим их атомом азота, могут образовывать азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил или пиперазинил.

Индексы i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w

Индексы i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w представлены в группах -(CH₂)_i, -(CH₂)_j-, -(CH₂)_k-, -(CH₂)_l, -(CH₂)_p-, -(CH₂)_q-, -(CH₂)_r, -(CH₂)_s-, -(CH₂)_t, -(CH₂)_v- и -(CH₂)_w-.

В одном варианте осуществления изобретения i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w, если присутствуют, являются различными или одинаковыми и представляют собой 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления изобретения i, j, k, l, p, q, r, s, t, v и w, если присутствуют, являются различными или одинаковыми и представляют собой 1 или 2.

В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 1.

В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 2.

В одном варианте осуществления изобретения i, если присутствует, обозначает 3.

В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 1.

В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 2.

В одном варианте осуществления изобретения j, если присутствует, обозначает 3.

В одном варианте осуществления изобретения k, если присутствует, обозначает 1.

В одном вариан