Новое пиразольное производное

Новое пиразольное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению; ингибитору агрегации tau, ингибитору β-секретазы и ингибитору агрегации амилоидного β-белка с использованием этого соединения; и к фармацевтической композиции с использованием этого соединения для профилактики или лечения таких заболеваний как деменция и болезнь Альцгеймера.

Уровень техники

Сенильная деменция стала серьезной медицинской и социальной проблемой наряду с быстрым старением общества в последние годы, и сильно желательным стало развитие эффективных лекарственных средств против деменции. Проведено уже очень много исследований Болезни Альцгеймера, но причина этого заболевания не была ясно определена. Лекарственное средство против болезни Альцгеймера, Арисепт, основано на его ингибирующей активности в отношении ацетилхолинэстеразы. Это лекарственное средство очень полезно в качестве средства для симптоматического лечения, но не как лекарственное средство для фундаментальной терапии.

Болезнь Альцгеймера, как полагают, вызвана агрегацией амилоидного β-белка (в дальнейшем также называемого Aβ), агрегацией tau и т.п. Следовательно, вещество, которое может ингибировать агрегацию этих белков, является потенциальным кандидатом в качестве фундаментального терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.

Yang et al. сообщили, что куркумин имеет ингибирующую активность в отношении агрегации Aβ, дезагрегирующую активность в отношении агрегатов Aβ и т.п. (Непатентная Литература 1). Авторы настоящего изобретения раскрыли, что куркумин и его производные имеют ингибирующую активность против секретазы, которая участвует в генерации Aβ (Патентная Литература 1 и 2). Narlawar et al. синтезировали производные куркумина, заменяя 1,3-дикарбонильную группу пиразольным кольцом, и сообщали, что эти соединения имеют ингибирующую активность в отношении агрегации tau (Непатентная Литература 2).

Список литературы

Патентная Литература

Патентная Литература 1: WO2008/066151.

Патентная Литература 2: WO2009/145219.

Непатентная Литература

Непатентная Литература 1:

Fusheng Yang et al., J. Biol. Chem. 2005, Feb 18; 280 (7) 5892-5901.

Непатентная Литература 2:

Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172.

Сущность изобретения

Техническая задача

Как описано в вышеупомянутой литературе, производное куркумина может быть многообещающим кандидатом в качестве фундаментального терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера. При таком уровне техники, целью настоящего изобретения является, таким образом, получение нового терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.

Решение задачи

Авторы изобретения преуспели в том, что создали новое соединение, которое отличается от известных соединений, и обнаружили, что это соединение имеет превосходную фармакологическую активность. Авторы изобретения далее проводили обширные исследования, чтобы осуществить настоящее изобретение.

В результате обширных исследований по решению вышеописанных задач, авторы изобретения синтезировали производное куркумина, заменяя 1,3-дикарбонильную группу куркумина пиразольным кольцом и заменяя по меньшей мере одну из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах заместителем, и обнаружили, что производное куркумина имеет мощную ингибирующую активность в отношении агрегации tau. Авторы изобретения также обнаружили, что это производное имеет высокое проникновение в мозг и также обладает ингибирующей активностью в отношении β-секретазы и ингибирующей активностью в отношении агрегации Aβ.

Производное куркумина, в котором 1,3-дикарбонильная группа куркумина заменена пиразольным кольцом, описано в Непатентной Литературе 2 и т.д. Производное куркумина, в котором одна из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах куркумина заменена заместителем, описано в Патентной Литературе 1 и 2 и т.д. Однако производное куркумина, которое имеет пиразольное кольцо и в котором по меньшей мере одна из 4-гидрокси-3-метоксифенильных групп на обоих концах заменена заместителем, представляет собой новое соединение, которое не было раскрыто в известной литературе.

Ингибирующая активность производного куркумина в отношении агрегации tau описана в Непатентной Литературе 2. В этой литературе атом азота в положении 1 пиразольного кольца заменен различными группами, и ингибирующие активности производных в отношении агрегации tau значительно варьируют в зависимости от групп, введенных в кольцо. Однако не было осуществлено никакой модификации бензольных колец на обоих концах, и таким образом, все синтезируемые производные имеют 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы, как и куркумин. Поэтому ожидается, что специалист, знакомый с Непатентной Литературой 2, будет полагать, что группа, введенная в пиразольное кольцо, играет важную роль для ингибирующей активности в отношении агрегации tau и что 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы на обоих концах не являются релевантными для ингибирующей активности в отношении агрегации tau. Таким образом, специалист не стал бы пытаться заменить 4-гидрокси-3-метоксифенильные группы заместителем.

Настоящее изобретение было осуществлено на основании вышеупомянутых открытий.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (I):

[в которой R обозначает водород, имеющую цепь или циклическую углеводородную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель; и

Ar¹ и Ar² являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель;

за исключением случая, где R обозначает водород, и Ar¹ и Ar², каждый, обозначает 4-гидрокси-3-метоксифенильную группу]

или его соль.

[2] Соединение или его соль согласно пункту [1], в котором R в общей формуле (I) обозначает водород.

[3] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[4] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[5] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель, фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель, или фенильную группу, имеющую C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющую заместитель.

[6] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую тетрагидрофуран-3-илметоксигруппу, тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппу, 2-(4-метилпиперазино)этоксигруппу, 2-(4-бензилпиперазино)этоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-пирролидиноэтоксигруппу, β-D-глюкопиранозилоксигруппу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу или 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу.

[7] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-(β-D-глюкопиранозил)окси-2-метоксифенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-бензилпиперазино)этокси]-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диметиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-пирролидиноэтокси)фенильную группу или 4-диэтиламино-2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу.

[8] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает фенильную группу, имеющую пиридин-2-илметоксигруппу, пиридин-3-илметоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу или 1-пирролилметоксигруппу.

[9] Соединение или его соль согласно пункту [1] или [2], в котором Ar¹ в общей формуле (I) обозначает 4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-морфолиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-пирролидиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-метилпиперазино)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 5-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-нитро-5-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу или 2-метокси-2-(1-пирролилметокси)фенильную группу.

[10] Соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[9], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[11] Соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[9], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

[12] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, бензотриазол-5-ильную группу, бензимидазол-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензотиофен-2-ильную группу, 1H-индазол-5-ильную группу, 7-азаиндол-3-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, 1,4-бензодиоксан-6-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, хромон-3-ильную группу, кумарин-6-ильную группу, 7-метоксикумарин-4-ильную группу или 4-метоксикумарин-6-ильную группу.

[13] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает бициклическую гетероциклическую группу, имеющую метильную группу, этильную группу, бензильную группу, ацетильную группу, бензоильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, метилсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, гидроксильную группу или нитрогруппу.

[14] Соединение или его соль согласно пункту [11], в котором Ar² в общей формуле (I) обозначает 1-метилиндол-6-ильную группу, 1-метилиндол-2-ильную группу, 1-метилиндол-3-ильную группу, 1-этилиндол-6-ильную группу, 1-бензилиндол-3-ильную группу, 1-бензилиндол-6-ильную группу, 1-ацетилиндол-3-ильную группу, 1-ацетилиндол-6-ильную группу, 1-бензоилиндол-3-ильную группу, 1-трет-бутоксикарбонилиндол-5-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-метилсульфонилиндол-6-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-3-ильную группу, 1-п-толуолсульфонилиндол-6-ильную группу, 4-гидроксииндол-3-ильную группу или 4-нитроиндол-3-ильную группу.

[15] Ингибитор агрегации tau, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[16] Ингибитор β-секретазы, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[17] Ингибитор агрегации амилоидного β-белка, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[18] Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] в качестве активного ингредиента.

[19] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] для применения в профилактике или лечении заболевания, в котором участвуют tau, β-секретаза или амилоидный β-белок.

[20] Фармацевтическая композиция согласно пункту [18] для применения в профилактике или лечении болезни Альцгеймера.

[21] Пероральный или парентеральный препарат, включающий соединение или его соль согласно любому из пунктов [1]-[14] и один или более фармакологически приемлемых носителей.

[22] Соединение, представленное следующей общей формулой (II):

[в которой Ar³ и Ar⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель

(за исключением случая, где (i) Ar³ обозначает арильную или гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и Ar⁴ обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель в положении 2 и имеющая электроноакцепторную группу, 1H-индол-2-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-3-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-4-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-5-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, 1H-индол-6-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или 1H-индол-7-ильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и

где (ii) Ar³ обозначает фенильную группу, в случае необходимости замещенную гидроксильной группой, метоксильной группой или ацетоксигруппой, и Ar⁴ обозначает фенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-ацетиламинофенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 3,4-дигидроксифенильную группу, 3-фтор-4-гидроксифенильную группу, 2-гидрокси-5-метоксифенильную группу, 3-гидрокси-4-метоксифенильную группу, 3-гидрокси-5-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-нитрофенильную группу, 4-ацетокси-3-метоксифенильную группу, 4-диметиламино-3-метоксифенильную группу, 4-гидрокси-3-нитрофенильную группу, 2-метоксинафталин-1-ильную группу, 6-метоксинафталин-2-ильную группу, 1H-пиррол-2-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, 1H-имидазол-2-ильную группу, 1-метил-1H-пиррол-2-ильную группу, 9-этил-9H-карбазол-3-ильную группу, 1-метил-1H-индол-3-ильную группу, 1H-индол-3-ильную группу, 1H-индол-5-ильную группу или 1H-индол-6-ильную группу)]

или его соль.

Выгодные эффекты изобретения

Соединение согласно настоящему изобретению имеет ингибирующую активность в отношении агрегации tau, ингибирующую активность в отношении β-секретазы, ингибирующая активность агрегации Aβ и т.п., а также высокое проникновение в мозг, и таким образом может быть использовано как терапевтическое средство для лечения болезни Альцгеймера и т.п.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет электроннограммы образца тиофлавина S, полученные в Примере фармакологического тестирования 1. Левая фигура показывает результат, полученный в случае, где добавляли только ДМСО, средняя фигура показывает результат, полученный в случае, где было добавлено соединение Примера 2 в количестве 0,1 мкМ, и правая фигура показывает результат, полученный в случае, где было добавлено соединение Примера 2 в количестве 1 мкМ.

Фиг. 2 представляет диаграмму, показывающую изменения концентрации в крови соединений Примера 2 и Примера 2 (2) после их перорального введения.

Фиг. 3 представляет диаграммы, показывающие количества нерастворимого и растворимого Aβ 1-42 в мозге мышей, которым вводили соединение Примера 2. Левая фигура показывает количества нерастворимого Aβ 1-42, и правая фигура показывает количества растворимого Aβ 1-42.

Фиг. 4 представляет диаграмму, показывающую количество нерастворимого tau в мозге мышей, которым вводили соединение Примера 2.

Описание вариантов осуществления

Настоящее изобретение будет описано подробно ниже.

R в общей формуле (I) обозначает водород, имеющую цепь или циклическую углеводородную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель, и предпочтительно обозначает водород. Имеющая цепь или циклическая углеводородная группа особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкенильные группы, такие как винильная группа; (предпочтительно C_6-12) арильные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа; и т.д. Гетероциклическая группа особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения. Примеры этой группы включают гетероциклические группы, содержащие 1 - 3 атома кислорода, атома серы и/или атома азота, и частные примеры этого включают пирролильную группу, пирролинильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу и т.д. Заместитель особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этого заместителя включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа и этильная группа; (предпочтительно C_7-10) аралкильные группы, такие как бензильная группа; (предпочтительно C_2-7) ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа; (предпочтительно C_2-7) алкилкарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная группа и п-толуолсульфонильная группа; гидроксильную группу; нитрогруппу; и т.д.

Ar¹ и Ar² в общей формуле (I) являются одинаковыми или разными, и каждый из них обозначает гомоциклическую или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель. “Гомоциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают винильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, и т.д. “Гетероциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают пирролильную группу, пирролинильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу и т.д. “Бициклическая гомоциклическая группа” особенно не ограничена, при условии, что она не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этой группы включают нафтильную группу и т.д. Заместитель особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и примеры этого заместителя включают (предпочтительно C_1-6) алкильные группы, такие как метильная группа и этильная группа; (предпочтительно C_7-10) аралкильные группы, такие как бензильная группа; (предпочтительно C_2-7) ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа; (предпочтительно C_2-7) алкилкарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа; (предпочтительно C_1-6) алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная группа и п-толуолсульфонильная группа; гидроксильную группу; нитрогруппу и т.д.

Предпочтительно, Ar¹ обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель. Заместитель на фенильной группе особенно не ограничен, при условии, что он не ослабляет эффекты настоящего изобретения, и предпочтенные примеры этого заместителя включают

(1) C_1-3 алкилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(2) арилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(3) двузамещенную аминогруппу (в котором эти два заместителя могут вместе образовывать кольцо),

(4) арильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(5) атом брома,

(6) алкильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, алкенильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или алкинильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель,

(7) нитрогруппу,

(8) ацильную группу,

(9) алкилкарбониламиногруппу, сульфонильную группу, сульфинильную группу или сульфонилоксигруппу и т.д.

(1) C_1-3 алкилоксигруппа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают

(1a) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1b) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1c) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1d) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1e) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1f) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель,

(1g) C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель, и т.д.

(1a) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают тетрагидрофуран-3-илметоксигруппу, тетрагидрофуран-2-илметоксигруппу, 2-(пиперидин-1-ил)этоксигруппу, 2-(4-метилпиперазино)этоксигруппу, 2-(4-бензилпиперазино)этоксигруппу, 2-морфолиноэтоксигруппу, 2-пирролидиноэтоксигруппу, β-D-глюкопиранозилоксигруппу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероциклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-[2-(4-метилпиперазино)этокси]фенильную группу, 2-метокси-4-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-(β-D-глюкопиранозил)окси-2-метоксифенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-бензилпиперазино)этокси]-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диметиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-морфолиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-пирролидиноэтокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенильную группу и т.д.

(1b) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают циклогексилметоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную циклоалкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-циклогексилметокси-2-метоксифенильную группу, 2-циклогексилметокси-4-гидроксифенильную группу, 2-циклогексилметокси-3-фторфенильную группу, 2-циклогексилметокси-5-фторфенильную группу, 5-хлор-2-циклогексилметоксифенильную группу, 2,4-ди(циклогексилметокси)фенильную группу и т.д.

(1c) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают пиридин-2-илметоксигруппу, пиридин-3-илметоксигруппу, пиридин-4-илметоксигруппу, 1-пирролилметоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную гетероарильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-морфолиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(2-пирролидиноэтокси)-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-[2-(4-метилпиперазино)этокси]-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-3-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 3-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-5-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 4-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 5-метокси-2-(пиридин-2-илметокси)фенильную группу, 2-нитро-5-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу, 2-метокси-2-(1-пирролилметокси)фенильную группу и т.д.

(1d) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают фенетилоксигруппу, бензилоксигруппу, 1-нафтилметоксигруппу, дифенилметоксигруппу, 4-метоксибензилоксигруппу, 2-хлор-6-фторбензилоксигруппу, 2,4-дихлорбензилоксигруппу, 4-трет-бутилбензилоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную арильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-фенетилоксифенильную группу, 4-бензилокси-2-метоксифенильную группу, 4-(1-нафтилметокси)-2-метоксифенильную группу, 4-дифенилметокси-2-метоксифенильную группу, 2-бензилокси-4-гидроксифенильную группу, 2-бензилокси-4-хлорфенильную группу, 2-бензилокси-3-фторфенильную группу, 2-бензилокси-3,5-дихлорфенильную группу, 5-бензилокси-2-нитрофенильную группу, 5-(4-метоксибензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(2-хлор-6-фторбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(2,4-дихлорбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 5-(4-трет-бутилбензилокси)-2-нитрофенильную группу, 4-бензилокси-2-бромфенильную группу, 4-бензилокси-2-фенилфенильную группу, 2-бензилокси-5-бромфенильную группу, 2-бензилокси-5-фенилфенильную группу, 2-бензилокси-5-(индол-6-ил)фенильную группу, 2-бензилокси-4-диметиламинофенильную группу, 2-бензилокси-4-диэтиламинофенильную группу, 4-диэтиламино-2-(4-метоксибензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-хлор-6-фторбензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2,4-дихлорбензилокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-(4-трет-бутилбензилокси)фенильную группу и т.д.

(1e) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-диметиламиноэтоксигруппу, 3-диметиламинопропоксигруппу, 2-диметиламино-1-метилэтоксигруппу, 2-диметиламино-1-метилэтоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную диалкиламиногруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-(3-диметиламинопропокси)фенильную группу, 2-хлор-4-(3-диметиламиноэтокси)фенильную группу, 2-бром-5-(3-диметиламиноэтокси)фенильную группу, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-диметиламино-1-метилэтокси)фенильную группу и т.д.

(1f) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают метоксиэтоксигруппу, бензилоксиэтоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкилоксигруппой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-метокси-4-метоксиэтоксифенильную группу, 2-бензилоксиэтокси-4-метоксифенильную группу и т.д.

(1g) C_1-3 алкилоксигруппа, замещенная алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель

Примеры “C_1-3 алкилоксигруппы, замещенной алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают изопропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, 3-метил-2-бутенилоксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей C_1-3 алкилоксигруппу, замещенную алкильной группой, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 4-гидрокси-2-изопропоксифенильную группу, 4-изопропокси-2-метоксифенильную группу, 2-метокси-4-(2-метилпропокси)фенильную группу, 3-фтор-2-(2-метилпропокси)фенильную группу, 2,5-ди(2-метилпропокси)фенильную группу, 2,4-ди(2-метилпропокси)фенильную группу, 4-диэтиламино-2-изопропоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(3-метил-2-бутенилокси)фенильную группу и т.д.

(2) Арилоксигруппа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “арилоксигруппы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают феноксигруппу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей арилоксигруппу, в случае необходимости имеющую заместитель” включают 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу, 4-феноксифенильную группу и т.д.

(3) Двузамещенная аминогруппа

Примеры “двузамещенной аминогруппы” включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и т.д. Примеры “двузамещенной аминогруппы”, в которой эти два заместителя вместе образуют кольцо, включают имидазол-1-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, триазол-2-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, 4-бензилпиперидин-1-ильную группу, морфолин-4-ильную группу, пиперазин-1-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1-ильную группу, 4-фенилпиперазин-1-ильную группу, 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ильную группу, 1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-метил-1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-бензил-1,4-диазепан-1-ильную группу, 4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ильную группу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей двузамещенную аминогруппу (в которой два заместителя могут вместе образовывать кольцо)” включают 4-диметиламинофенильную группу, 4-диметиламино-2-метоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-гидроксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-метоксифенильную группу, 2-диметиламинофенильную группу, 4-бром-2-диметиламинофенильную группу, 5-бром-2-диметиламинофенильную группу, 2-диметиламино-5-трифторметилфенильную группу, 2-диметиламино-4-фенилфенильную группу, 2-диметиламино-5-фенилфенильную группу, 4-диметиламино-3-метоксифенильную группу, 4-диметиламино-2-нитрофенильную группу, 4-диметиламино-2-хлорфенильную группу, 4-диметиламино-2-метоксиметоксифенильную группу, 4-диметиламино-2-трифторметилфенильную группу, 5-диметиламино-2-нитрофенильную группу, 2-бензоилокси-4-диэтиламинофенильную группу, 4-диэтиламино-2-этоксикарбонилоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-этиламинокарбонилоксифенильную группу, 4-диэтиламино-2-(2-гидроксиэтокси)фенильную группу, 4-(имидазол-1-ил)фенильную группу, 4-(пиразол-1-ил)фенильную группу, 4-(триазол-2-ил)фенильную группу, 4-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 4-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 4-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 4-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 2-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензилпиперидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 4-(1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]фенильную группу, 2-бром-4-(1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)фенильную группу, 2-бром-4-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пирролидин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пиперидин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(морфолин-4-ил)фенильную группу, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 5-гидрокси-2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу, 5-гидрокси-2-(пиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-5-гидроксифенильную группу, 5-гидрокси-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильную группу, 2-(1,4-диазепан-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 5-гидроксифенил-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ильную)группу, 2-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-5-гидроксифенильную группу, 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]-5-гидроксифенильную группу, 5-бром-2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]фенильную группу и т.д.

(4) Арильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель, или гетероарильная группа, в случае необходимости имеющая заместитель

Примеры “арильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и т.д. Примеры “гетероарильной группы, в случае необходимости имеющей заместитель” включают 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, имидазол-1-ильную группу, 1H-1,2,4-триазол-1-ильную группу, 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ильную группу, 5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ильную группу, 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-1,2,3-триазол-5-ильную группу, 1H-бензимидазол-1-ильную группу, 1H-тетразол-5-ильную группу, 1-бензил-1H-тетразол-5-ильную группу, 1-этоксикарбонилметил-1H-тетразол-5-ильную группу и т.д.

Примеры “фенильной группы, имеющей арильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель, или фенильной группы, имеющей гетероарильную группу, в случае необходимости имеющую заместитель” включают 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 5-гидрокси-2-фенилфенильную группу, 5-фтор-2-фенилфенильную группу, 5-хлор-2-фенилфенильную группу, 5-гидрокси-2-(2-метилфенил)фенильную группу, 2-(2-этоксифенил)-5-гидроксифенильную группу, 2-(1-нафтил)фенильную группу, 2-(2-нафтил)фенильную группу, 5-гидрокси-2-(1 нафтил)фенильную гру