PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2

Патент 2625795

Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 (патент 2625795)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2

Иллюстрации

Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 (патент 2625795)
Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 (патент 2625795)
Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 (патент 2625795)
Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2 (патент 2625795)
Показать все

Изобретение относится к способу получения бензилбензольных ингибиторов SGLT2, оказывающих ингибирующее действие на натрий-зависимый переносчик глюкозы соединения формулы Ia, включающему (a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IIa: алкил-магниевый комплекс, выбранный из группы, состоящей из С1-С4 алкилмагния хлорида, С1-С4 алкилмагния бромида, ди(С1-С4 алкил)магния, С3-С7 циклоалкилмагния хлорида, С3-С7 циклоалкилмагния бромида и ди(С3-С7 циклоалкил)магния, и первый органический растворитель, где соотношение алкил-магниевого комплекса и соединения формулы IIa выбрано из 0,9, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96 и 0,97 (моль/моль), где первая реакционная смесь находится при температуре -50°С или ниже, с образованием промежуточного соединения; и (b) получение второй реакционной смеси, содержащей промежуточное соединение, второй органический растворитель и соединение формулы IIIa: с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой ОН и каждый Ra представляет собой Rb; (c) получение третьей реакционной смеси, содержащей C1-С3 алкилгидрокси, сильную кислоту и соединение формулы Ia, где R4 представляет собой ОН, и каждый Ra представляет собой Rb, с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой C1-С3 алкокси, и каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н и Rb; и (d) получение четвертой реакционной смеси, содержащей восстановитель и соединение формулы Ia, где R4 представляет собой C1-С3 алкокси, и где реакционная смесь содержит менее 0,1 эквивалентов магния по отношению к количеству соединения формулы Ia, с образованием соединения формулы Ia, где R4 представляет собой Н, где X представляет собой иод, R1 представляет собой хлор, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой (С3-С6 циклоалкокси)С1-С3 алкокси, R4 выбран из группы, состоящей из Н, ОН и C1-С3 алкокси, каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-С3 алкила и Rb, Rb представляет собой защитную группу, где алкил, алкокси и циклоалкил группы или их части могут необязательно быть полностью или частично фторированными, и один или больше атомов водорода могут быть необязательно заменены на атомы дейтерия, а также описаны синтетические интермедиаты, которые могут применяться для получения таких соединений. Технический результат заключается в увеличении выхода целевого продукта и снижении количества побочных продуктов. 2 н. и 36 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 25 пр.

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по заявке PCT/CN 2012/073697, поданной 10 апреля 2012, содержание которой включено в настоящую заявку во всех возможных аспектах.

Предшествующий уровень техники

Натрий-зависимые (''активные'') переносчики глюкозы (SGLT), включая SGLT1 (находится главным образом в щеточной каемке кишечника) и SGLT2 (локализован в почечных проксимальных канальцах) активно изучались в уровне техники. В частности, было обнаружено, что SGLT2 ответственен за основной объем обратного захвата глюкозы в почках. Подавление почечного SGLT в настоящее время рассматривается как многообещающий подход к лечению гипергликемии посредством увеличения количества глюкозы, выводимой с мочой (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Потенциал такого терапевтического подхода дополнительно подтверждается недавно полученными результатами, говорящими о том, что мутации гена SGLT2 наблюдаются в случаях наследственной почечной глюкозурии, несомненно доброкачественного симптома, характеризуемого выделением глюкозы с мочой в сочетании с нормальными уровнями глюкозы в крови и отсутствием общего нарушения работы почек или других заболеваний (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Поэтому соединения, подавляющие SGLT, в частности SGLT2, являются многообещающими кандидатами для применения в качестве противодиабетических лекарственных средств (см. обзор Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009). Кроме того, поскольку раковые клетки демонстрируют повышенное поглощение глюкозы в сравнении с их нормальными аналогами, подавление SGLT было предложено в качестве метода лечения рака посредством недостаточного питания раковых клеток. Например, в некоторых исследованиях выдвигалась гипотеза участия SGLT2 в обратном захвате глюкозы в метастазах рака легких (Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). Таким образом, ингибиторы SGLT2 могут также найти применение в качестве противораковых средств.

Помимо фармацевтической активности как таковой дополнительными факторами для успешной разработки лекарственного средства являются параметры, связанные с физической природой самого действующего вещества. Некоторыми такими параметрами являются устойчивость действующего вещества в различных условиях, устойчивость действующего вещества при производстве фармацевтического препарата и устойчивость действующего вещества в финальной фармацевтической композиции. Для обеспечения требуемой устойчивости фармацевтически активное вещество, используемое в лекарственном средстве, должно обладать максимально возможной степенью чистоты, обеспечивающей устойчивость соединения при длительном хранении в разных условиях.

Соединения, полученные согласно настоящему изобретению, получались ранее по методикам, описанным в WO 2001/027128, US 2004/0230045, US 2005/0124555, US 2006/0122126, US 2007/0238866, US 2007/0275907, US 2008/0242596, US 2008/0132563, US 2008/0318874, WO 2008/034859, US 2009/0030006, US 2009/0030198, US 2009/0118201, US 2009/0156516, US 2010/0056618, US 2010/0063141 и WO 2010/147430. Целью настоящего изобретения является разработка улучшенных способов получения таких соединений.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ получения соединения формулы I:

Способ получения соединения формулы I включает получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы II:

Первая реакционная смесь также включает алкил-магниевый комплекс, такой как C1-C4 алкилмагния хлорид, C1-C4 алкилмагния бромид, ди(C1-C4 алкил)магний, C3-C7 циклоалкилмагния хлорид, C3-C7 циклоалкилмагния бромид или ди(C3-C7 циклоалкил)магний, и первый органический растворитель, где соотношение алкил-магниевого комплекса к соединению формулы II равно 1,0 (моль/моль) или меньше, и где первая реакционная смесь находится при температуре ниже примерно -50°C, что приводит к получению промежуточного соединения.

Данный способ также включает получение второй реакционной смеси из промежуточного соединения, второго органического растворителя и соединения формулы III:

Таким образом получают соединение формулы I.

X в формуле I может представлять собой бром или иод. Y в формуле I может представлять собой CHRc, C(=O), O или S. Z в формуле I может представлять собой CH2ORa, ORa, SRa или S(O)m-Ra.

R1 в формуле I может представлять собой хлор. Каждый R2 и R3 в формуле I может независимо представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, -CH2ORa, C2-C4 алкенил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси или (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси.

По меньшей мере один из R2 и R3 в формуле I может представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси или C3-C6 циклоалкил, и по меньшей мере один из R2 и R3 может представлять собой C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси или (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси.

R4 в формуле I может представлять собой Н или OR4a, где R4a может представлять собой Н или C1-C3 алкил. Альтернативно, R2 и R4 объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-6-членного циклоалкила или гетероциклоалкила.

R5 в формуле I может представлять собой Н или -CH2ORa. Альтернативно, R4 и R5 могут быть объединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием 5-6-членного гетероциклоалкила.

Каждый Ra в формуле I может независимо представлять собой Н, C1-C3 алкил или Rb. Rb в формуле I может представлять собой защитную группу.

Rc в формуле I может представлять собой Н, ОН или C1-C3 алкокси. Альтернативно, Rc может быть объединен с R4 или R5 с образованием связи.

Цикл C в формуле I может представлять собой арил или гетероарил. Цикл D в формуле I может отсутствовать или представлять собой гетероарил.

Индекс m в формуле I может представлять собой целое число от 1 до 2. Индекс n в формуле I может представлять собой целое число от 1 до 4.

Алкил, алкокси, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, гидроксиалкокси и гетероциклоалкокси группы или их части необязательно могут быть частично или полностью фторированы, и один или больше атомов водорода в соединении формулы I необязательно могут быть заменены на атомы дейтерия.

Во втором варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ получения соединения формулы IIa:

Способ получения соединения формулы IIa включает получение первой реакционной смеси, содержащей соединение формулы IV:

Первая реакционная смесь также включает соединение формулы V:

Способ получения соединения формулы IIa осуществляют в условиях, подходящих для получения соединения формулы IIa.

R1 в формуле IIa может представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил или C1-C3 алкокси. R2 и R3 в формуле IIa каждый независимо могут представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси или (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси.

R3a в формуле IIa может представлять собой ОН. R6 в формуле IIa может представлять собой ОН или Br. X в формуле IIa может представлять собой бром или иод.

[0001] Алкил, алкокси, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, гидроксиалкокси и гетероциклоалкокси группы или их части в формуле IIa необязательно могут быть частично или полностью фторированы, и один или больше атомов водорода в формуле IIa необязательно могут быть заменены на атомы дейтерия.

В третьем варианте осуществления, в настоящем изобретении описано соединение, имеющее структуру:

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описана композиция, содержащая соединение формулы Ia, имеющее структуру:

в количестве, составляющем по меньшей мере 95% композиции. Композиция может также включать побочный продукт А, имеющий структуру:

в количестве, составляющем меньше примерно 1% композиции. Композиция может также включать побочный продукт В, имеющий структуру:

в количестве, составляющем меньше примерно 3% композиции. Данную композицию можно приготовить способами по настоящему изобретению. Соединения в данной композиции представляют собой соединения, в которых R3 может представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси или C3-C6 циклоалкил, и по меньшей мере один из R2 и R3 может представлять собой C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси или (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси. Кроме того, R4 может представлять собой Н или OR4a, где R4a может представлять собой Н или C1-C3 алкил.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 изображен общий метод синтеза соединений по настоящему изобретению.

Ошибка! Источник ссылки не найден. А, В, С и D показано применение арилмагний-опосредуемого сочетания для получения аналогов соединения 6, включая О-спиро и S-спиро соединения.

На Фиг. 3 изображена общая схема получения SGLT ингибиторов по настоящему изобретению, содержащих гетероарильное кольцо.

На Фиг. 4 изображен общий метод синтеза тетрагидротиопирановых соединений по настоящему изобретению.

На Фиг. 5А, В, С и D показано, как SGLT ингибиторы можно получить из тригидрокси-6-(метокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-она или тригидрокси-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2-она.

На Фиг. 6А и В изображен общий метод синтеза циклогексановых, циклогексеновых и циклогексаноновых соединений по настоящему изобретению.

На Фиг. 7 показан общий синтез нескольких арилиодидных прекурсоров соединений по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Общая часть

В настоящем изобретении описаны способы получения соединений, оказывающих ингибирующее действие на натрий-зависимый переносчик глюкозы SGLT. Описанный способ включает применение реактива Гриньяра или активированного реагента Гриньяра, такого как турбо-реагент Гриньяра, реагента для сочетания бензольной системы с углеводной частью финальной молекулы. В настоящем изобретении описаны также синтетические интермедиаты, которые могут применяться для получения таких соединений.

Определения

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''алкил'' отдельно или в комбинации означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий указанное число атомов углерода. Данный радикал может иметь линейную или разветвленную цепь и, где это указано, и необязательно замещен 1-3 подходящими указанными выше заместителями. Иллюстративные примеры алкильных групп включают (но не ограничены только ими) метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и т.п.. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительные необязательно замещенные заместители включают галоген, метокси, этокси, циано, нитро и амино-группы.

При использовании в настоящем тексте термин ''гало'' или ''галоген'' означает одновалентный галогеновый радикал или атом, выбранный из фтора, хлора, брома и иода. Предпочтительные галогеновыми группами являются фтор, хлор и бром.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''галогеналкил'' означает описанный выше алкильный радикал, замещенный одним или несколькими галогенами. Иллюстративные примеры галогеналкильных групп включают (но не ограничены только ими) хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''алкенил'' отдельно или в комбинации означает одновалентный алифатический углеводородный радикал, содержащий указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Данный радикал может иметь линейную или разветвленную цепь, может находиться в Е или Z форме, и где это указано, необязательно замещен 1-3 подходящими указанными выше заместителями. Иллюстративные примеры алкенильных групп включают (но не ограничены только ими) винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1,3-бутадиенил и т.п.. Предпочтительные алкенильные группы включают винил, 1-пропенил и 2-пропенил. Предпочтительные необязательно замещенные заместители включают галоген, метокси, этокси, циано, нитро и амино группы.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''алкинил'' отдельно или в комбинации означает одновалентный алифатический углеводородный радикал, содержащий указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Данный радикал может иметь линейную или разветвленную цепь и, где это указано, необязательно замещен 1-3 подходящими указанными выше заместителями. Иллюстративные примеры алкинильных групп включают (но не ограничены только ими) этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п.. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Предпочтительные необязательно замещенные заместители включают галоген, метокси, этокси, циано, нитро и амино группы.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термины ''алкокси'' и ''алкилокси'' отдельно или в комбинации означают алифатический радикал вида алкил-О-, где алкил соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры алкокси-групп включают (но не ограничены только ими) метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, октокси и т.п. Предпочтительные алкокси-группы включают метокси и этокси группы.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термины ''гидроксиалкокси'' и ''гидроксиалкилокси'' отдельно или в комбинации означают алифатический радикал вида НО-алкокси-, где алкокси соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры гидроксиалкокси-групп включают (но не ограничены только ими) гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси, гидроксиизопропокси, гидроксибутокси, гидроксиизобутокси, гидрокси-трет-бутокси, гидроксипентокси, гидроксиизопентокси, гидроксигексокси, гидроксиизогексокси, гидроксигептокси, гидроксиоктокси и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''алкенилокси'' отдельно или в комбинации означает алифатический радикал вида алкенил-О-, где алкенил соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры алкенилокси-групп включают (но не ограничены только ими) винилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, изопропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 1-изобутенилокси, 2-изобутенилокси, 1-пентенилокси, 2-пентенилокси, 3-пентенилокси, 4-пентенилокси и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''алкинилокси'' отдельно или в комбинации означает алифатический радикал вида алкинил-O-, где алкинил соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры алкинилокси-групп включают (но не ограничены только ими) этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-пентинилокси, 2-пентинилокси, 3-пентинилокси, 4-пентинилокси, 1-гексинилокси, 2-гексинилокси, 3-гексинилокси и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''галогеналкокси'' означает описанный выше алкокси радикал, замещенный одним или больше галогенами. Иллюстративные примеры галогеналкокси-групп включают (но не ограничены только ими) трифторметокси, дифторметокси и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''циклоалкил'' отдельно или в комбинации означает одновалентный алициклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий три или более атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и, где это указано, необязательно замещенный 1-3 подходящими указанными выше заместителями. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничены только ими) циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п. Предпочтительные необязательно замещенные заместители включают галоген, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино группу.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''циклоалкокси'' отдельно или в комбинации означает алифатический радикал вида циклоалкил-О-, где циклоалкил соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры циклоалкокси-групп включают (но не ограничены только ими) циклопропокси, циклобутокси и циклопентокси группы.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''гетероциклоалкил'' отдельно или в комбинации означает описанную выше циклоалкильную группу, в которой один или больше атомов углерода в цикле замещены гетероатомом, выбранным из N, S и О. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают (но не ограничены только ими) пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, тетрагидропиранил и т.п.

При использовании в настоящем тексте если не указано иное, термин ''гетероциклоалкокси'' отдельно или в комбинации означает алифатический радикал вида гетероциклоалкил-О-, где гетероциклоалкил соответствует данному выше определению. Иллюстративные примеры гетероциклоалкокси-групп включают (но не ограничены только ими) тетрагидрофуранокси, пирролидинокси и тетрагидротиофенокси.

При использовании в настоящем тексте термин ''арил'' означает моноциклическую или сконденсированную бициклическую, трициклическую или большую ароматическую циклическую систему, содержащую 6-16 атомов углерода в цикле. Например, арил может представлять собой фенил, бензил или нафтил, предпочтительно фенил. ''Арилен'' означает двухвалентный радикал, являющийся производным арильной группы. Арил группы могут быть моно-, ди- или три-замещенными одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из следующих: алкил, алкокси, арил, гидрокси-группа, галоген, циано, амино, аминоалкил, трифторметил, алкилендиокси и окси-C2-C3-алкилен; которые все могут быть необязательно замещенными, например как описано выше в настоящем тексте; или 1- или 2-нафтил; или 1- или 2-фенантренил. Алкилендиокси представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум соседним атомам углерода в фениле, например метилендиокси или этилендиокси. Окси-C2-C3-алкилен также представляет собой двухвалентный заместитель присоединенный к двум соседним атомам углерода в фениле, например оксиэтилен или оксипропилен. Пример для окси- C2-C3-алкилен-фенил представляет собой 2,3-дигидробензофуран-5-ил.

Предпочтительным в качестве арила является нафтил, фенил или фенил, моно- или дизамещенный алкокси-группой, фенилом, галогеном, алкилом или трифторметилом, в особенности фенил или фенил, моно- или дизамещенный алкокси-группой, галогеном или трифторметилом, и в частности фенил.

При использовании в настоящем тексте термин ''гетероарил'' означает моноциклическую или конденсированную бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 5-16 атомов в цикле, где 1-4 атомов в цикле каждый представляют собой гетероатом N, О или S. Например, гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, фуранил, пирролил, тиазолил, бензотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой другой радикал, и может иметь заместители, в особенности быть моно- или дизамещенным, например алкилом, нитро-группой или галогеном. Пиридил представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил, преимущественно 2- или 3-пиридил. Тиенил представляет собой 2- или 3-тиенил. Хинолинил представляет собой предпочтительно 2-, 3- или 4-хинолинил. Изохинолинил представляет собой предпочтительно 1-, 3- или 4-изохинолинил. Бензопиранил, бензотиопиранил представляет собой предпочтительно 3-бензопиранил или 3-бензотиопиранил, соответственно. Тиазолил представляет собой предпочтительно 2- или 4-тиазолил и, наиболее предпочтительно, 4-тиазолил. Триазолил предпочтительно представляет собой 1-, 2- или 5-(1,2,4-триазолил). Тетразолил предпочтительно представляет собой 5-тетразолил.

Предпочтительно, гетероарил представляет собой пиридин, индолил, хинолинил, пирролил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фуранил, бензотиазолил, бензофуранил, изохинолинил, бензотиенил, оксазолил, индазолил, или любой из перечисленных радикалов, имеющий заместители, в особенности моно- или дизамещенный.

При использовании в настоящем тексте термин ''подходящий заместитель'' означает химически и фармацевтически приемлемую группу, т.е. фрагмент, который не влияет заметным образом на получение и не оказывает отрицательного действия на эффективность соединений по настоящему изобретению. Такие подходящие заместители могут быть подобраны квалифицированными специалистами в данной области техники. Подходящие заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкенил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкил, (C3-C8 циклоалкил)C2-C6 алкенил, (C3-C8 циклоалкил)C1-C6 алкокси, C3-C7 гетероциклоалкил, (C3-C7 гетероциклоалкил)C1-C6 алкил, (C3-C7 гетероциклоалкил)C2-C6 алкенил, (C3-C7 гетероциклоалкил)C1-C6 алкокси, гидрокси-группа, карбокси, оксо-группа, сульфанил, C1-C6 алкилсульфанил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкил, гетероаралкил, аралкокси, гетероаралкокси, нитро, циано, амино, C1-C6 алкиламино, ди-(C1-C6 алкил)амино, карбамоил, (C1-C6 алкил)карбонил, (C1-C6 алкокси)карбонил, (C1-C6 алкил)аминокарбонил, ди-(C1-C6 алкил)аминокарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, (C1-C6 алкил)сульфонил и арилсульфонил. Группы, перечисленные выше как подходящие заместители, соответствуют данным в настоящем тексте определениям, за исключением того, что подходящий заместитель не может быть дополнительно необязательно замещенным.

При использовании в настоящем тексте термин ''получение реакционной смеси'' означает процесс введения в контакт по меньшей мере двух разных веществ с тем, чтобы они могли смешиваться и реагировать друг с другом. Следует понимать, однако, что результирующий продукт реакции может быть получен напрямую по реакции между добавленными реагентами или из интермедиата, образовавшегося из одного или более из добавленных реагентов, который может образоваться в реакционной смеси.

При использовании в настоящем тексте термин ''алкил-магниевый комплекс'' означает комплекс, содержащий металлический магний, алкильную группу, такую как C1-6 алкил или C3-7 циклоалкил, и, при необходимости, галогенид. Репрезентативные алкил-магниевые комплексы включают (но не ограничены только ими) C1-C4 алкилмагния хлорид, C1-C4 алкилмагния бромид, ди(C1-C4 алкил)магний, C3-C7 циклоалкилмагния хлорид, C3-C7 циклоалкилмагния бромид или ди(C3-C7 циклоалкил)магний.

При использовании в настоящем тексте термин ''органический растворитель'' означает растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, пентаны, гексаны, гептан, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, метанол, этанол, и т.п. Предпочтительные органические растворители включают тетрагидрофуран и гептан.

При использовании в настоящем тексте термин ''защитная группа'' означает соединение, которое делает функциональную группу нереакционноспособной, но также может быть удалено для восстановления функциональной группы в своем первоначальном виде. Такие защитные группы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области и включают соединения, описанные в книге ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 4th edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006, которая включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки. Защитные группы можно подобрать таким образом, чтобы они были лабильными в определенных условиях, таких как, среди прочего, основные или кислотные условия. Кислотно-лабильными защитными группами являются те, которые устойчивы в основных и других условиях, но отщепляются в кислых условиях. Аналогично, реагент для удаления защитной группы зависит от условий удаления. Когда применяется кислотно-лабильная защитная группа, реагентом для удаления защитной группы является кислота, такая как сильная кислота.

При использовании в настоящем тексте термин ''фторированный'' означает замену по меньшей мере одного атома водорода в группе по настоящему изобретению на атом фтора. Любая группа по настоящему изобретению может быть фторированной, включая (но не ограничиваясь только ими) алкил, алкокси, циклоалкил, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкокси, гидроксиалкокси и гетероциклоалкокси группы.

При использовании в настоящем тексте термин ''активирующий агент'' означает агент, который ускоряет реакцию компонентов в реакционной смеси. Активирующие агенты, которые могут применяться в настоящем изобретении, представляют собой агенты, ускоряющие реакцию Гриньяра.

При использовании в настоящем тексте термин ''уходящая группа'' означает группу, которая сохраняет связывающую электронную пару при гетеролитическом расщеплении связи. Например, уходящая группа легко замещается во время реакции нуклеофильного замещения. Подходящие защитные группы включают (но не ограничены только ими) хлорид, бромид, тозилат, трифлат и т.д. Квалифицированный специалист в данной области может подобрать другие уходящие группы, которые могут применяться в настоящем изобретении.

При использовании в настоящем тексте термин ''восстановитель'' означает агент, способный восстанавливать атом из более высокой степени окисления до более низкой степени окисления. Восстановители могут также использоваться как защитные группы по настоящему изобретению. Восстановители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают (но не ограничены только ими) триалкилсиланы, такие как триметилсилан и триэтилсилан.

При использовании в настоящем тексте термин ''практически не содержащий магния'' означает содержание менее 0,1 эквивалентов по сравнению с количеством соединения формулы Ia в реакционной смеси. Соединение формулы Ia может представлять собой кеталь.

При использовании в настоящем тексте термин ''кислота Льюиса'' означает любое вещество, являющееся акцептором неподеленной электронной пары. Определение кислоты Льюиса по номенклатуре ИЮПАК включает «любую молекулярную частицы (и соответствующие химические вещества), которые являются акцептором электронной пары». Репрезентативные кислоты Льюиса включают (но не ограничены только ими) ZnCl2.

При использовании в настоящем тексте термин ''сильная кислота'' означает любую кислоту, которая полностью ионизуется в водном растворе, и таким образом имеет рKа<-1,74. Подходящие сильные кислоты включают (но не ограничены только ими) соляную кислоту, серную кислоту и перхлорную кислоту.

При использовании в настоящем тексте термин ''реакционный сосуд'' означает любой сосуд для проведения реакции. Реакционный сосуд может представлять собой круглодонную колбу объемом от 5 мл до 5 л или реактор масштаба килограммов или сотен литров.

При использовании в настоящем тексте термин ''пролекарство'' означает соединение-предшественник, которое после введения высвобождает биологически активное соединение in vivo в результате химических или физиологических процессов (например, пролекарство при достижении физиологического уровня рН или после воздействия ферментов превращается в биологически активное соединение). Само пролекарство может обладать или не обладать желаемой биологической активностью.

При использовании в настоящем тексте термин ''активированный реагент Гриньяра'' означает комплекс из активирующего агента и реагента Гриньяра, представляющего собой алкил-магниевый комплекс. Активированные реагенты Гриньяра имеют добавки, которые придают данным реагентам усиленную кинетическую основность, способствующую обмену магний-галоген при нуклеофильном присоединении. Активирование происходит также вследствие увеличения растворимости веществ. Другие аспекты активированных реагентов заключаются в том, что они минимизируют протекание побочных реакций. Активированные реагенты Гриньяра включают (но не ограничены только ими) комплекс LiCl и изопропилмагния хлорида или втор-бутилмагния хлорида, коммерчески доступные Турбо-реагенты Гриньяра. Другие активированные реагенты Гриньяра включают комбинации хлорида лития со вторичными алкилмагния хлоридами, такими как циклические алкилмагния хлориды, т.е. циклопропилмагния хлорид, циклобутилмагния хлорид, циклопентилмагния хлорид, циклогексилмагния хлорид, циклогептилмагния хлорид и т.д. Другие вторичные алкилмагния хлориды включают (но не ограничены только ими) 2-пентилмагния хлорид, 3-пентилмагния хлорид, 2-гексилмагния хлорид, 3-гексилмагния хлорид, 2-гептилмагния хлорид, 3-гептилмагния хлорид, 4-гептилмагния хлорид и их изомеры. Другие подоходящие для применения алкилмагния хлориды включают бис(триметилсилил)метилмагния хлорид и триметилсилилметилмагния хлорид. Другие соли могут использоваться вместо хлорида лития или как добавка к нему, для дальнейшей регулировки реакционной способности.

Соединения

В некоторых вариантах осуществления способами настоящему изобретению можно получить соединение формулы I:

Y в формуле I может представлять собой CHRc, С(=O), О или S. Z в формуле I может представлять собой CH2ORa, ORa, SRa или S(O)m-Ra.

R1 в формуле I может представлять собой хлор. Каждый R2 и R3 в формуле I могут независимо представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, -CH2ORa, C2-C4 алкенил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси или (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси.

По меньшей мере один из R2 и R3 в формуле I может представлять собой атом водорода, галоген, гидрокси-группу, C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси или C3-C6 циклоалкил, и по меньшей мере один из R2 и R3 может представлять собой C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси, C3-C6 циклоалкил, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкил, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкил, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкил, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкокси, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 гетероциклоалкокси, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси, (C1-C3 галогеналк