Композиции кожного наполнителя для лечения мелких морщин

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области дерматологии и косметологии и представляет собой композицию кожного наполнителя, содержащую производное витамина С, ковалентно конъюгированное с компонентом гиалуроновой кислоты при степени конъюгирования по меньшей мере 3 мол.%, где компонент гиалуроновой кислоты представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола, причем гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу менее 1000000 Да и где производное витамина С выбрано из группы, состоящей из 2-глюкозида аскорбиновой кислоты, L-аскорбил-3-аминопропилфосфата и аскорбилфосфата натрия, причем указанная композиция является по существу оптически прозрачной и характеризуется значением G', составляющим по меньшей мере 25 Па и не более 200 Па. Изобретение обеспечивает отсутствие посинения, связанного с эффектом Тиндаля, даже при поверхностном введении. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 16 ил., 1 табл., 30 пр.

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/534780, поданной 14 сентября 2011 г., и является частичным продолжением заявки на патент США №13/593313, поданной 23 августа 2012 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США №13/486754, поданной 1 июня 2012 г., которая испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/493309, поданной 3 июня 2011 г., каждая из которых полностью включена в настоящий документ посредством данной конкретной ссылки во всех отношениях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к композициям кожного наполнителя, и, более конкретно, относится к инъецируемым композициям кожного наполнителя, которые являются эффективными для лечения мелких морщин на коже.

Старение кожи является прогрессивным явлением, происходит с течением времени и может зависеть от факторов образа жизни, например, употребления алкоголя, табака и воздействия солнца. Старение кожи лица может характеризоваться атрофией, ослаблением натяжения и ожирением. Атрофия соответствует значительному снижению толщины кожной ткани. Ослабление натяжения подкожных тканей приводит к избытку кожи и птозу и к обвисанию щек и век. Ожирение относится к увеличению избыточной массы за счет отека нижней части лица и шеи. Эти изменения обычно связаны с сухостью, потерей упругости и грубой текстурой.

Гиалуроновая кислота (ГК), также известная как гиалуронан, является несульфатированным глюкозаминогликаном, который широко распространен в организме человека в соединительной, эпителиальной и нервной ткани. Гиалуроновая кислота распространена в различных слоях кожи, где она выполняет множество функций, в частности, например, обеспечивает хорошую гидратацию, способствует организации внеклеточного матрикса, действует в качестве наполнителя и участвует в механизмах восстановления тканей. В то же время с возрастом количество гиалуроновой кислоты, коллагена, эластина и других полимеров матрикса, присутствующих в коже, снижается. Например, повторяющееся воздействие ультрафиолета, например, из солнца, заставляет кожные клетки снижать выработку гиалуроновой кислоты, а также увеличивает скорость ее разрушения. Эта потеря материалов приводит к различным заболеваниям кожи, например, морщинам, впалостям, потере влаги и другим нежелательным состояниям, которые вносят вклад во внешние проявления старения.

Для лечения старения кожи успешно используют инъецируемые кожные наполнители. Указанные наполнители могут замещать утраченные эндогенные полимеры матрикса или усиливать/облегчать функционирование существующих полимеров матрикса при лечении указанных состояний кожи. Популярность кожных наполнителей на основе гиалуроновой кислоты возрастает, поскольку гиалуроновая кислота является веществом, которое в естественных условиях встречается в организме человека. Указанные наполнители в целом хорошо переносятся, являются неперманентными и характеризуются достаточно низким риском при лечении разнообразных кожных состояний.

Эффект Тиндаля является нежелательным явлением, происходящим у некоторых пациентов при введении кожных наполнителей на основе гиалуроновой кислоты (ГК). Эффект Тиндаля характеризуется появлением посиневшего участка кожи в месте инъекции кожного наполнителя, представляющего собой гиалуроновую кислоту, видимую через просвечивающий эпидермис. Клинические отчеты показывают, что методика введения наполнителя и свойства кожи могут влиять на проявления данного нежелательного явления. Наполнители с высокой жесткостью и эластичностью успешно применяются для коррекции таких областей лица, как носогубные складки, щеки и подбородок, без риска изменения цвета кожи, поскольку материалы вводят в средние и глубокие области дермы. В то же время, при использовании данных наполнителей для коррекции поверхностных мелких морщин, например, слезной борозды, межбровных складок, окологлазничных морщин, морщин в области рта и лба или при ошибочном введении в верхние области дермы слишком близко к поверхности часто наблюдается посинение кожи. Это явление, которое считается обусловленным эффектом Тиндаля, оставляет полупостоянное изменение цвета областей применения и иногда исчезает лишь после введения гилуронидазы для разрушения материала наполнителя. Таким образом, эффект Тиндаля более распространен среди пациентов, получавших лечение поверхностных мелких морщин. Длительное проявление эффекта Тиндаля, обычно в течение нескольких месяцев, пока гель остается в коже, является причиной сильного беспокойства среди пациентов.

Известны специфические составы кожных гелевых наполнителей на основе ГК для лечения “тонких линейных” морщин в области слезной борозды, лба, окологлазничных, межбровных морщин и т.д. Доступные для приобретения гели на основе ГК для лечения мелких морщин включают Juvéderm Refine (G'~67 Па; Gʺ/G'~0,59, концентрация ГК 18 мг/мл), Belotero Soft (G'~28 Па; Gʺ/G'~1,1, концентрация ГК 20 мг/мл), Emervel Touch (G'~56 Па; Gʺ/G'~0,64, концентрация ГК 20 мг/мл), Stylage S (G' ~192 Па; Gʺ/G'~0,20, концентрация ГК 16 мг/мл), Teosyal First Lines (G' 59 Па; Gʺ/G'~0,53, концентрация ГК 20 мг/мл), Restylane Touch (G'~489 Па; Gʺ/G'~0,24, концентрация ГК 18 мг/мл). Хотя указанные гели составлены из расчета низкого модуля упругости, например, путем слабого перекрестного сшивания линейных цепей ГК небольшим количеством перекрестно-сшивающего агента и/или за счет снижения конечной концентрации ГК в указанных гелях, большинство из доступных для приобретения гелей для лечения мелких морщин по-прежнему демонстрируют эффект Тиндаля у некоторых пациентов, особенно при поверхностном введении, например, на глубину менее одного миллиметра.

Для лечения поверхностных морщин можно применять гели на основе коллагена, по-видимому, не вызывающие эффекта Тиндаля. Гели на основе коллагена не пользуются большой популярностью, поскольку они недостаточно долго сохраняются в коже и требуют предварительного индивидуального тестирования. Radiesse®(гидроксиапатит кальция) является подкожным имплантатом, вводимым путем инъекций, основным компонентом которого является синтетический гидроксиапатит кальция, а не гиалуроновая кислота. В отличие от кожных наполнителей на основе гиалуроновой кислоты, гидроксиапатит кальция непрозрачен и, таким образом, исключает осложнения эффекта Тиндаля. Однако при расположении слишком близко к поверхности этот наполнитель может быть виден как белое вещество непосредственно под кожей. Кроме того, по сравнению с наполнителями на основе гиалуроновой кислоты, для введения Radiesse® требуются более крупные иглы, и данный наполнитель обычно не рекомендуется для применения в области глаз.

Желательно обеспечить инъецируемый кожный наполнитель на основе гиалуроновой кислоты, который не вызывает посинения, связанного с эффектом Тиндаля, даже при поверхностном введении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены композиции и способы приготовления для получения кожных наполнителей на основе ГК, которые можно вводить в верхние слои дермы без посинения кожи или, по меньшей мере, без значительного или заметного посинения. Кроме того, обнаружено, что многие из ранее описанных гелевых наполнителей согласно изобретению сохраняются in vivo значительно дольше, чем современные доступные для приобретения гели. В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены оптически прозрачные кожные наполнители, подходящие для улучшения внешнего вида кожи, добавляющие объем и степень наполнения и уменьшающие видимые признаки даже мелких морщин без эффекта Тиндаля. Настоящие композиции можно вводить в мелкие кожные морщины даже в областях с тонкой кожей и в поверхностные слои, не вызывая негативного посинения, связанного с применением многих традиционных оптически прозрачных кожных наполнителей.

Более конкретно, в одном аспекте настоящего изобретения предложены терапевтические композиции кожных наполнителей длительного действия, в общем случае содержащие биосовместимые полимеры, например, сшитый компонент на основе гиалуроновой кислоты и добавку, объединенную с указанным компонентом гиалуроновой кислоты.

В одном из вариантов реализации полимер представляет собой полисахарид, например, гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота включает перекрестно сшитый компонент и, кроме того, может включать несшитый компонент. Добавка может включать витамин, например, витамин C, например, стабилизированную форму витамина C, или производное витамина C, например, 2-глюкозид L-аскорбиновой кислоты (AA2G), аскорбил-3-аминопропилфосфат (Vitagen) или аскорбилфосфат натрия (АА2Р).

В одном из аспектов настоящего изобретения добавка является производным витамина, ковалентно конъюгированным с полимером посредством подходящей реакции, например, этерификации (образования простых эфиров), амидизации или эстерификации (образования сложных эфиров).

В широком аспекте согласно настоящему изобретению предложена композиция кожного наполнителя, содержащая компонент на основе гиалуроновой кислоты, перекрестно сшитой сшивающим компонентом, и добавку, отличную от указанного сшивающего компонента. Компонент гиалуроновой кислоты можно химически конъюгировать с добавкой. Кроме того, композиция характеризуется сниженным эффектом Тиндаля при введении в область дермы пациента по сравнению с по существу идентичной композицией, не содержащей добавки. Кроме того, композиция может включать другие добавки, например, анестезирующий агент, например, лидокаин. В одном из вариантов реализации добавка является производным витамина C, например, AA2G. В еще одном варианте реализации добавка представляет собой Vitagen.

В одном из вариантов реализации компонент гиалуроновой кислоты химически конъюгирован с добавкой при степени конъюгирования от приблизительно 3 мол.% до приблизительно 40 мол, например, от приблизительно 3 мол.% до приблизительно 10 мол.%.

Композиция может быть по существу оптически прозрачной. Композиции, как правило, характеризуются значением G' от приблизительно 40 Па до приблизительно 100 Па, например, не более приблизительно 100 Па и, например, не менее приблизительно 40 Па.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены способы лечения мелких морщин на коже пациента. В одном варианте реализации способ включает этапы введения в кожу пациента композиции, содержащей смесь компонента гиалуроновой кислоты, компонента, сшивающего гиалуроновую кислоту, и добавки, отличной от указанного сшивающего компонента, причем указанная композиция является по существу оптически прозрачной, и указанная композиция характеризуется сниженным эффектом Тиндаля по сравнению с по существу идентичной композицией, не содержащей добавки.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены способы улучшения эстетического вида лица, в общем случае включающие этапы введения в область дермы пациента по существу оптически прозрачной композиции кожного наполнителя, характеризующейся отсутствием или незначительным проявлением эффекта Тиндаля. Композиции можно получить посредством этапов обеспечения гиалуроновой кислоты, реакции сшивающего агента с производным витамина C, добавления прореагировавшего сшивающего агента и производного витамина C с гиалуроновой кислотой с образованием композиции сшитой гиалуроновой кислоты, содержащей ковалентно конъюгированный витамин C; и гомогенизации и нейтрализации композиции сшитой гиалуроновой кислоты с получением инъецируемой композиции кожного наполнителя. В некоторых вариантах реализации производное витамина C является AA2G. В некоторых вариантах реализации производное витамина C представляет собой Vitagen.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены способы уменьшения внешних проявлений мелких морщин в областях тонкой кожи пациента, в общем случае включающие введение пациенту композиции кожного наполнителя на глубину не более 1 мм, причем композиция является по существу оптически прозрачной композицией кожного наполнителя на основе гиалуроновой кислоты, содержащей витамин C или производное витамина C. В некоторых вариантах реализации композицию вводят на глубину не более приблизительно 0,8 мм, не более приблизительно 0,6 мм или не более приблизительно 0,4 мм.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложена композиция кожного наполнителя, являющуюся по существу оптически прозрачной и в общем случае содержащей компонент на основе гиалуроновой кислоты, перекрестно сшитой сшивающим компонентом, и производное витамина C, ковалентно конъюгированное с компонентом гиалуроновой кислоты. В типичном варианте реализации композиция характеризуется значением G' от приблизительно 40 Па до приблизительно 100 Па. Кроме того, композиция может содержать концентрацию гиалуроновой кислоты от приблизительно 18 мг/г до приблизительно 30 мг/г. Указанные композиции могут быть особенно полезны и эффективны при лечении мелких морщин или поверхностных складок на коже, например, даже очень тонкой кожи, например, кожи толщиной не более приблизительно 1 мм. В некоторых вариантах реализации композиции согласно изобретению сохраняются после введения в кожу в течение по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев или до года.

Указанные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения легче понять и оценить с помощью следующих чертежей и подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 является графическим представлением структуры 2-глюкозида L-аскорбиновой кислоты (AA2G).

Фигура 2 является графическим представлением структуры аскорбил-3-аминопропилфосфата (Vitagen).

Фигура 3 является графическим представлением структуры аскорбилфосфата натрия (АА2Р).

Фигура 4 является графическим представлением структуры диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE).

Фигура 5 является графическим представлением структуры глицидилового эфира пентаэритрита (эпоксида Star-ПЭГ).

Фигура 6 является графическим представлением структуры 3-аминопропилового эфира пентаэритрита (амина Star-ПЭГ).

Фигура 7 является таблицей, в которой показаны степень конъюгации и значения G' различных композиций кожных наполнителей в соответствии с изобретением.

Фигура 8 является таблицей, в которой показаны степень конъюгации, концентрации ГК и значения G' композиций кожных наполнителей TK-AA2G(BDDE) в соответствии с изобретением.

Фигура 9 является графическим представлением наблюдаемого процента высвобождения АК из раствора AA2G в PBS, в зависимости от времени в минутах, для четырех различных концентраций α-глюкозидазы.

Фигура 10 является графическим представлением профиля высвобождения свободной АК из конъюгированных кожных наполнителей в соответствии с изобретением (с замедленным высвобождением) (преобразования AA2G в мол.% в зависимости от времени реакции).

На Фигурах 11А и 11В показаны дополнительные данные по высвобождению для различных кожных наполнителей в соответствии с изобретением.

На Фигуре 12 показаны изображения кожи после поверхностных инъекций гелей кожных наполнителей на основе ГК согласно изобретению и некоторых доступных для приобретения гелей, предназначенных для применения для мелких морщин.

На Фигуре 13 показаны визуальные оценки эффекта Тиндаля для гелей кожных наполнителей на основе ГК согласно изобретению и некоторых доступных для приобретения гелей, предназначенных для применения для мелких морщин.

На Фигуре 14 показан % синего света, диффузно отраженного от кожи после введения гелей кожных наполнителей на основе ГК согласно изобретению и некоторых доступных для приобретения гелей, предназначенных для применения для мелких морщин.

На Фигуре 15 показан общий % оставшегося геля через 1 неделю после имплантации гелей кожных наполнителей на основе ГК согласно изобретению и некоторых доступных для приобретения гелей, предназначенных для применения для мелких морщин.

На Фигуре 16 показан общий % оставшегося геля на неделе 0, неделе 12, неделе 24 и неделе 40 после имплантации гелей кожных наполнителей на основе ГК согласно изобретению и некоторых доступных для приобретения гелей, предназначенных для применения для мелких морщин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены композиции кожного наполнителя, в общем случае содержащие биосовместимый полимер, например, полисахарид, такой как перекрестно сшитая гиалуроновая кислота, и производное витамина C, ковалентно конъюгированное с полимером. Композиция обеспечивает замедленное высвобождение витамина C для неоколлагенеза кожи, а также другие лечебные или косметические полезные свойства. При введении в кожу, например интрадермально, композиция реагирует с эндогенными ферментами организма, и с течением времени генерирует in vivo биоактивный витамин C посредством ферментативного расщепления. Поскольку витамин C высвобождается из композиции в течение нескольких недель или месяцев, его полезные свойства проявляются в организме.

Полимер может быть выбран из группы полимеров, состоящей из белков, пептидов и полипептидов, полилизина, коллагенов, проколлагенов, эластинов и ламининов.

Полимер можно выбрать из группы полимеров, состоящей из синтетических полимеров с гидроксильными, аминными и карбоксильными функциональными группами: поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, поливиниламина, полиаллиламина, дезацетилированного полиакриламида, полиакриловой кислоты и полиметакриловой кислоты. Полимер можно выбрать из группы полимеров, состоящей из дендритных или разветвленных полимеров, в том числе дендритных полиолов и дендритных полиаминов. Полимер можно выбрать из группы полимеров, состоящей из твердой поверхности с гидроксильными, аминными и карбоксильными функциональными группами.

Полимер может являться полисахаридом, например, выбранным из группы полисахаридов, включая крахмал и его производные; декстран и его производные, целлюлозу и ее производные; хитин, хитозан и альгинат и его производные.

В типичном варианте реализации изобретения полимер является гликозаминогликаном. Гидрогелевая композиция, описанная в настоящем документе, кроме того, может включать два или более различных гликозаминогликановых полимера. В настоящем документе термин “гликозаминогликан” является синонимом терминов “ГАГ” и “мукополисахарид” и относится к длинным неразветвленным полисахаридам, состоящим из повторяющихся дисахаридных единиц. Повторяющаяся единица состоит из гексозы (шестиуглеродного углевода) или гексуроновой кислоты, связанной с гексозамином (шестиуглеродным азотсодержащим углеводом) и их фармацевтически приемлемых солей. Члены семейства ГАГ различаются по типу гексозамина, гексозы или гексуроновой кислоты, которую они содержат (например, глюкуроновую кислоту, идуроновую кислоту, галактозу, галактозамин, глюкозамин), а также могут различаться по геометрии гликозидной связи. Любой глюкозаминогликановый полимер можно применять в гидрогелевых композициях, описанных в настоящем документе, при условии, что данный гликозаминогликановый полимер улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры гликозаминогликанов включают хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератансульфат, гиалуронан. Неограничивающие примеры приемлемых солей гликозаминогликанов включают соли натрия, соли калия, соли магния, соли кальция и их комбинации. Гликозаминогликаны и их полимеры, используемые в гидрогелевых композициях и способах, описываемых в настоящем документе, описаны, например, в публикациях Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, патентная публикация США 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, патентная публикация США 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, патентная публикация США 2010/0028438 и Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, патентная публикация США 2006/0194758; и Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, международная патентная публикация WO 2004/073759, каждая из которых полностью включена в настоящий документ посредством ссылки. ГАГ, используемые в гидрогелевых композиций и способах, описанных в настоящем документе, доступны для приобретения, например, кожные наполнители на основе гиалуронана JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC и JUVEDERM® Ultra Plus XC (Allergan Inc, Ирвин, штат Калифорния, США). В таблице 1 перечислены типичные ГАГ.

Аспекты настоящего изобретения, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую хондроитинсульфатный полимер. В настоящем документе термин “хондроитинсульфатный полимер” относится к неразветвленному, сульфатированному полимеру переменной длины, содержащему дисахариды из двух чередующихся моносахаридов - D-глюкуроновой кислоты (GlcA) и N-ацетил-D-галактозамина (GalNAc), и его фармацевтически приемлемым солям. Хондроитинсульфатный полимер может также содержать остатки D-глюкуроновой кислоты, эпимеризованные в L-идуроновую кислоту (IdoA); в этом случае полученный дисахарид называется дерматансульфатом. Хондроитинсульфатный полимер может содержать цепь более чем из 100 отдельных углеводов, каждый из которых может быть сульфатирован в различных положениях и количествах. Хондроитинсульфатные полимеры являются важным структурным компонентом хряща и в значительной мере обеспечивают его устойчивость к сжатию. Любой хондроитинсульфатный полимер можно применять в композициях, описанных в настоящем документе, при условии, что данный хондроитинсульфатный полимер улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей хондроитинсульфата включают хондроитинсульфат натрия, хондроитинсульфат калия, хондроитинсульфат магния, хондроитинсульфат кальция и их комбинации.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую кератансульфатный полимер. В настоящем документе термин “кератансульфатный полимер” относится к полимеру переменной длины, содержащему дисахаридные единицы, содержащие β-D-галактозу и N-ацетил-D-галактозамин (GalNAc), и его фармацевтически приемлемым солям. Дисахариды в пределах повторяющейся области кератансульфата могут быть фукозилированы, а концевой группой цепей является N-ацетилнейраминовая кислота. Любой кератансульфатный полимер можно применять в композициях, описанных в настоящем документе, при условии, что данный кератансульфатный полимер улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей кератансульфата включают кератансульфат натрия, кератансульфат калия, кератансульфат магния, кератансульфат кальция и их комбинации.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую гиалуронановый полимер. В настоящем документе термин “полимер гиалуроновой кислоты” является синонимом терминов “полимер ГК”, “полимер гиалуроновой кислоты” и “гиалуронатный полимер”, относящихся к анионному, несульфатированному гликозаминогликановому полимеру, содержащему дисахаридные единицы, содержащие мономеры D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, связанные друг с другом через чередующиеся β-1,4- и β-1,3-гликозидные связи, и его фармацевтически приемлемым солям. Гиалуронановые полимеры можно выделить в очищенном виде из источников животного и иного происхождения. Размер полимеров гиалуронана может находиться в диапазоне от приблизительно 5000 до приблизительно 20000000 Да. Любой гиалуронановый полимер можно применять в композициях, описанных в настоящем документе, при условии, что данный гиалуронан улучшает состояние кожи. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей гиалуронана включают гиалуронан натрия, гиалуронан калия, гиалуронан магния, гиалуронан кальция и их комбинации.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую перекрестно сшитый гликозаминогликановый полимер. В настоящем описании термин “перекрестно сшитый” относится к межмолекулярным связям, соединяющим отдельные молекулы полимера или цепи мономера в более стабильную структуру, например, гель. Таким образом, перекрестно сшитый гликозаминогликановый полимер содержит по меньшей мере одну межмолекулярную связь, соединяющую по меньшей мере одну отдельную молекулу полимера с другой. Перекрестное сшивание гликозаминогликановых полимеров обычно приводит к образованию гидрогеля. Такие гидрогели обладают высокой вязкостью и требуют значительных усилий для выдавливания через тонкую иглу. Гликозаминогликановые полимеры, описанные в настоящем документе, могут быть сшиты с помощью диальдегидных и дисульфидных сшивающих агентов, включая, без ограничения, многофункциональные сшивающие агенты на основе ПЭГ, дивинилсульфоны, диглицидиловые простые эфиры и бис-эпоксиды, бискарбодиимид. Неограничивающие примеры агентов, сшивающих гиалуронан, включают многофункциональные сшивающие агенты на основе ПЭГ, напрмиер, тетраглицидиловый эфир пентаэритрита (PETGE), дивинилсульфон (DVS), диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола (BDDE), 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилен (EGDGE), 1,2,7,8-диэпоксиоктан (DEO), (фениленбис-(этил)-карбодиимид и 1,6 гексаметиленбис(этилкарбодиимид), дигидразид адипиновой кислоты (ADH), бис(сульфосукцинимидил)суберат (BS), гексаметилендиамин (ГМДА), 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексан, лизин, метиловый эфир лизина или их комбинации. Другие полезные сшивающие агенты описаны в заявке Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, патентная заявка США №12/910466, поданной 22 октября 2010 года, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки. Неограничивающие примеры способов перекрестного сшивания гликозаминогликановых полимеров описаны, например, Гликозаминогликановые полимеры, используемые в композициях и способах, описываемых в настоящем документе, описаны, например, в публикациях Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, патентная публикация США 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, патентная публикация США 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine, патентная публикация США 2010/0028438 и Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, патентная публикация США 2006/0194758; и Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, международная патентная публикация WO 2004/073759, каждая из которых полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую перекрестно сшитый гликозаминогликановый полимер с определенной степенью сшивки. В настоящем документе термин “степень сшивки” относится к процентному содержанию мономерных единиц гликозаминогликанового полимера, например, дисахаридных мономерных звеньев гиалуронана, которые связаны со сшивающим агентом. Степень сшивки выражается как массово-процентное отношение сшивающего агента к гликозаминогликану. Степень сшивки в некоторых предпочтительных вариантах реализации согласно изобретению составляет от приблизительно 3% до приблизительно 12%, например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%.

В одном варианте реализации гидрогелевая композиция содержит сшитый гликозаминогликановый полимер, например, сшитую гиалуроновую кислоту, причем сшитый гликозаминогликановый полимер присутствует в композиции в концентрации, например, от приблизительно 18 мг/г до приблизительно 30 мг/г. Кроме того, композиция может содержать общую концентрацию гиалуроновой кислоты от приблизительно 24 мг/г до приблизительно 25 мг/г.

Аспекты настоящего описания обеспечивают, в частности, гидрогелевую композицию, содержащую гиалуронановые полимеры с низкой молекулярной массой, гиалуронановые полимеры с высокой молекулярной массой или гиалуронановые полимеры как с низкой, так и высокой молекулярной массой. В настоящем документе термин “высокая молекулярная масса” по отношению к “гиалуронану” относится к полимерам гиалуронана со средней молекулярной массой 1000000 Да или более. Неограничивающие примеры высокомолекулярных гиалуронановых полимеров включают гиалуронановые полимеры с молекулярной массой приблизительно 1500000 Да, приблизительно 2000000 Да, приблизительно 2500000 Да, приблизительно 3000000 Да, приблизительно 3500000 Да, приблизительно 4000000 Да, приблизительно 4500000 Да и приблизительно 5000000 Да. В настоящем документе термин “низкая молекулярная масса” по отношению к “гиалуронану” относится к полимерам гиалуронана со средней молекулярной массой менее 1000000 Да. Неограничивающие примеры низкомолекулярных гиалуронановых полимеров включают гиалуронановые полимеры с молекулярной массой приблизительно 200000 Да, приблизительно 300000 Да, приблизительно 400000 Да, приблизительно 500000 Да, приблизительно 600000 Да, приблизительно 700000 Да, приблизительно 800000 Да и приблизительно 900000 Да.

В одном варианте реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры с низкой молекулярной массой. В аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, приблизительно 100000 Да, приблизительно 200000 Да, приблизительно 300000 Да, приблизительно 400000 Да, приблизительно 500000 Да, приблизительно 600000 Да, приблизительно 700000 Да, приблизительно 800000 Да и приблизительно 900000 Да. В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, не более 100000 Да, не более 200000 Да, не более 300000 Да, не более 400000 Да, не более 500000 Да, не более 600000 Да, не более 700000 Да, не более 800000 Да, не более 900000 Да или не более 950000 Да. В других аспектах указанного варианта осуществления композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, от приблизительно 100000 Да до приблизительно 500000 Да, от приблизительно 200000 Да до приблизительно 500000 Да, от приблизительно 300000 Да до приблизительно 500000 Да, от приблизительно 400000 Да до приблизительно 500000 Да, от приблизительно 500000 Да до приблизительно 950000 Да, от приблизительно 600000 Да до приблизительно 950000 Да, от приблизительно 700000 Да до приблизительно 950000 Да, от приблизительно 800000 Да до приблизительно 950000 Да, от приблизительно 300000 Да до приблизительно 600000 Да, от приблизительно 300000 Да до приблизительно 700000 Да, от приблизительно 300000 Да до приблизительно 800000 Да, или от приблизительно 400000 Да до приблизительно 700000 Да.

В еще одном варианте реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры с высокой молекулярной массой. В аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, приблизительно 1000000 Да, приблизительно 1500000 Да, приблизительно 2000000 Да, приблизительно 2500000 Да, приблизительно 3000000 Да, приблизительно 3500000 Да, приблизительно 4000000 Да, приблизительно 4500000 Да и приблизительно 5000000 Да. В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, по меньшей мере 1000000 Да, по меньшей мере 1500000 Да, по меньшей мере 2000000 Да, по меньшей мере 2500000 Да, по меньшей мере 3000000 Да, по меньшей мере 3500000 Да, по меньшей мере 4000000 Да, по меньшей мере 4500000 Да или по меньшей мере 5000000 Да. В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры со средней молекулярной массой, например, от приблизительно 1000000 Да до приблизительно 5000000 Да, от приблизительно 1500000 Да до приблизительно 5000000 Да, от приблизительно 2000000 Да до приблизительно 5000000 Да, от приблизительно 2500000 Да до приблизительно 5000000 Да, от приблизительно 2000000 Да до приблизительно 3000000 Да, от приблизительно 2500000 Да до приблизительно 3000000 Да.

В еще одном варианте реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры, где сшитые гиалуронановые полимеры содержат комбинацию как гиалуронановых полимеров с высокой молекулярной массой, так и гиалуронановых полимеров с низкой молекулярной массой в различных соотношениях. В аспектах указанного варианта реализации композиция содержит сшитые гиалуронановые полимеры, где сшитые гиалуронановые полимеры включают комбинацию как гиалуронановых полимеров с высокой молекулярной массой, так и гиалуронановых полимеров с низкой молекулярной массой в соотношении приблизительно 20:1, приблизительно 15:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 1:1, приблизительно 1:5, приблизительно 1:10, приблизительно 1:15 или приблизительно 1:20.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, содержащую несшитый гликозаминогликановый полимер. В настоящем описании термин “несшитый” относится к отсутствию межмолекулярных связей, соединяющих отдельные молекулы гликозаминогликанового полимера или цепи мономера. Таким образом, несшитый гликозаминогликановый полимер не связан с любым другим гликозаминогликановым полимером посредством межмолекулярной связи. В аспектах указанного варианта реализации композиция содержит несшитый хондроитинсульфатный полимер, несшитый дерматансульфатный полимер, несшитый кератансульфатный полимер, несшитый гепарановый полимер, несшитый гепарансульфатный полимер или несшитый гиалуронановый полимер. Несшитые гликозаминогликановые полимеры растворимы в воде и в общем случае остаются жидкими в естественных условиях. Таким образом, несшитые гликозаминогликановые полимеры часто смешивают с гидрогелевыми композициями на основе гликозаминогликанового полимера в качестве смазки для облегчения выдавливания композиции через тонкую иглу.

В одном варианте реализации композиция содержит несшитый гликозаминогликановый полимер, где несшитый гликозаминогликановый полимер присутствует в концентрации, например, приблизительно 2 мг/г, приблизительно 3 мг/г, приблизительно 4 мг/г, приблизительно 5 мг/г, приблизительно 6 мг/г, приблизительно 7 мг/г, приблизительно 8 мг/г, приблизительно 9 мг/г, приблизительно 10 мг/г, приблизительно 11 мг/г, приблизительно 12 мг/г, приблизительно 13 мг/г, приблизительно 13,5 мг/г, приблизительно 14 мг/г, приблизительно 15 мг/г, приблизительно 16 мг/г, приблизительно 17 мг/г, приблизительно 18 мг/г, приблизительно 19 мг/г, приблизительно 20 мг/г, приблизительно 40 мг/г или приблизительно 60 мг/г. В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит несшитые гиалуронановые полимеры, где несшитые гиалуронановые полимеры, присутствуют в концентрации, например, по меньшей мере 1 мг/г, по меньшей мере 2 мг/г, по меньшей мере 3 мг/г, по меньшей мере 4 мг/г, по меньшей мере 5 мг/г, по меньшей мере 10 мг/г, по меньшей мере 15 мг/г, по меньшей мере 20 мг/г, по меньшей мере 25 мг/г, по меньшей мере 35 мг/г или по меньшей мере 40 мг/г. В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит несшитые гиалуронановые полимеры, где несшитые гиалуронановые полимеры, присутствуют в концентрации, например, не более 1 мг/г, не более 2 мг/г, не более 3 мг/г, не более 4 мг/г, не более 5 мг/г, не более 10 мг/г, не более 15 мг/г, не более 20 мг/г или не более 25 мг/г.В других аспектах указанного варианта реализации композиция содержит несшитый гликозаминогликан, где несшитый гликозаминогликан присутствует в концентрации, например, от приблизительно 1 мг/г до приблизительно 60 мг/г, от приблизительно 10 мг/г до приблизительно 40 мг/г, от приблизительно 7,5 мг/г до приблизительно 19,5 мг/г, от приблизительно 8,5 мг/г до приблизительно 18,5 мг/г, about 9,5 мг/г до приблизительно 17,5 мг/г, от приблизительно 10,5 мг/г до приблизительно 16,5 мг/г, от приблизительно 11,5 мг/г до приблизительно 15,5 мг/г, или от приблизительно 12,5 мг/г до приблизительно 14,5 мг/г.

Аспекты настоящего описания, в частности, обеспечивают гидрогелевую композицию, по существу не содержащую перекрестно сшитого гликозаминогликанового полимера. В настоящем документе термин “по существу не содержащий” (или “состоящий по существу из”) относится к композиции, где можно обнаружить лишь следовые количества сшитых полимеро