Способы получения изохинолинонов и твердые формы изохинолинонов

Способы получения изохинолинонов и твердые формы изохинолинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИТЯЗАНИЯ НА ПРИОРИТЕТ

Настоящая заявка претендует на приоритет Предварительной Заявки на патент США с порядковым номером 61/431304, поданной 10 Января 2011 года, и Предварительной Заявки на патент США с порядковым номером 61/578655, поданной 21 Декабря 2011 года, причем обе указанные заявки включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Активность клетки может регулироваться внешними сигналами, которые стимулируют или ингибируют внутриклеточные процессы. Процесс, посредством которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку, вызывая внутриклеточную реакцию, именуется сигнальной трансдукцией (передачей сигнала). В течение последних десятилетий были выявлены каскадные процессы сигнальной трансдукции, и было обнаружено, что они играют ключевую роль в целом ряде биологических реакций. Было обнаружено, что нарушения в различных компонентах путей передачи сигналов несут ответственность за широкий круг заболеваний, включая многочисленные формы рака, воспалительных расстройств, метаболических расстройств, сосудистых и нервных заболеваний (Gaestel et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).

Киназы представляют собой важный класс сигнальных молекул. Киназы можно в целом разделить на протеин киназы и липид киназы (липидные киназы), причем некоторые киназы демонстрируют двойную специфичность. Протеин киназы представляют собой ферменты, которые фосфорилируют другие белки и/или сами себя (т.е. осуществляют аутофосфорилирование). Протеин киназы можно в целом подразделить на три основные группы, исходя из особенностей фосфорилирования субстратов: тирозин киназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина (например, erb2, рецептор PDGF, рецептор EGF, рецептор VEGF, src, abl), серин/треонин киназы, которые преимущественно фосфорилируют субстраты по остаткам серина и/или треонина (например, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) и киназы двойной специфичности, которые фосфорилируют субстраты по остаткам тирозина, серина и/или треонина.

Липид киназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование липидов. Эти ферменты, и образующиеся фосфорилированные липиды и полученные из этих липидов биологически активные органические молекулы играют важную роль в большом количестве различных физиологических процессов, включая клеточную пролиферацию, миграцию, адгезию и дифференцировку. Некоторые липид киназы ассоциированы с клеточными мембранами и катализируют фосфорилирование липидов, содержащихся в клеточных мембранах или ассоциированных с ними. Примеры таких ферментов включают фосфоинозитид (фосфоинозитиды) киназы (например, PI3-киназы, PI4-киназы), диацилглицерин киназы и сфингозин киназы.

Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) составляют особое и консервативное семейство внутриклеточных липид киназ, которые фосфорилируют 3’-OH группу фосфатидилинозитов или фосфоинозитидов. Семейство PI3K включает 15 киназ, которые различаются по специфичности к субстратам, моделям экспрессии и путям регулирования. PI3K класса I (p110α, p110β, p110δ и p110γ), как правило, активируются тирозин киназами или рецепторами, сопряженными с G-белком, с образованием липидных продуктов, именуемых PIP₃, которые вступают во взаимодействие с эффекторами последующих стадий процесса, например, с эффекторами сигнального пути Akt/PDK1, mTOR, киназами семейства Tec и GTPазами семейства Rho. PI3K классов II и III играют ключевую роль во внутриклеточной миграции во время синтеза PI(3)P и PI(3,4)P2.

Сигнальный путь PI3K является одной из систем, которые наиболее часто подвергаются мутациям при раковых заболеваниях человека. Передача сигнала PI3K также представляет собой ключевой фактор при многих других заболеваниях у людей. Передача сигнала PI3K вовлечена во многие болезненные состояния, включая аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническую обструктивную болезнь легких, псориаз, рассеянный склероз, астму, расстройства, связанные с осложнениями диабета, и воспалительные осложнения заболеваний сердечно-сосудистой системы, например острый коронарный синдром.

Было разработано большое число ингибиторов PI3K. Хотя во многих случаях активность таких соединений первоначально оценивали по их растворам, важную роль играют характеристики твердых форм, например, полиморфизм. Полиморфные формы лекарственного вещества, например, ингибитора PI3K, могут иметь различные химические и физические свойства, в т.ч. степень кристалличности, температуру плавления, химическую реакционную способность, растворимость, скорость растворения, оптические и механические свойства, давление паров и плотность. Эти свойства могут оказывать непосредственное влияние на легкость производства лекарственного вещества и конечного лекарственного продукта. Кроме того, полиморфизм часто является фактором, подпадающим под тестирование лекарственных продуктов различных производителей на «единообразие», осуществляемое регулирующими органами. Например, полиморфизм часто выявляют у таких соединений, как варфарин натрия, фамотидин и ранитидин. Полиморфизм может влиять на качество, безопасность и/или эффективность лекарственного продукта, например, ингибитора киназы. Таким образом, исследования, направленные на полиморфы ингибиторов PI3K и способы получения полиморфов ингибиторов PI3K, представляются очень полезной областью исследований при разработке действующих фармацевтических ингредиентов (API).

Кроме того, ингибиторы PI3K применялись для лечения различных заболеваний и расстройств у людей (например, в клинических испытаниях). Для получения лекарственных веществ, предназначенных для применения в лечении людей, подходит существующая в настоящее время Надлежащая Практика Организации Производства (GMP). Следует применять такие способы производства, которые позволяют регулировать уровни примесей и гарантировать, что производятся такие API, которые стабильно соответствуют установленным спецификациям. Таким образом, существует значительная потребность в способе получения ингибиторов PI3K, подходящих для применения людьми, в частности в промышленном масштабе, который, в том числе, является безопасным, масштабируемым, эффективным, экономически целесообразным и/или имеющим другие желаемые свойства. Среди прочего, в настоящем изобретении раскрыты полиморфные формы ингибиторов PI3K, которые удовлетворяют указанным потребностям, и обеспечивают важные преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к полиморфным формам соединения формулы (I)

именуемым в настоящей заявке формой A, формой B, формой C, формой D, формой E, формой F, формой G, формой H, формой I, формой J или аморфной формой соединения формулы (I) или к их солям, сольватам или гидратам; или к смеси двух или нескольких из указанных форм. В одном из вариантов осуществления, полиморфная форма соединения формулы (I) может являться кристаллической формой, частично кристаллической формой, аморфной формой, или смесью кристаллической формы (форм) и/или аморфной формы (форм).

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В одном из вариантов осуществления, этот способ включает любые одну, две, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь или более из следующих стадий:

где:

фрагмент X выбран из фтора, хлора, брома, йода, -O-SO₂-4-метилфенила и -O-SO₂-метила;

фрагмент PG¹ выбран из бензила, замещенного бензила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, замещенного этоксикарбонила, 9-флуоренилоксикарбонила, замещенного 9-флуоренилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-триметилсилилэтоксикарбонила, (2-фенил-2-триметилсилил)этоксикарбонила, 2-фенилэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2,2-дибромэтоксикарбонила, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, т-бутоксикарбонила, 1-адамантилоксикарбонила, 2-адамантилоксикарбонила, триизопропилсилоксикарбонила, винилоксикарбонила, 1-изопропоксикарбонила, 8-хинолилоксикарбонила, 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонила, бензилоксикарбонила и замещенного бензилоксикарбонила;

фрагмент PG² выбран из метилсульфонила, замещенного метилсульфонила, бензолсульфонила, замещенного бензолсульфонила, бензилоксикарбонила, замещенного бензилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-триметилсилилэтоксикарбонила, т-бутоксикарбонила, 1-адамантилоксикарбонила, 2-адамантилоксикарбонила, алкила, замещенного алкила, т-бутилдиметилсилила, триизопропилсилила, аллила, бензила, замещенного бензила, гидроксиметила, метоксиметила, диэтоксиметила, (2-хлорэтокси)метила, т-бутоксиметила, т-бутилдиметилсилоксиметила, пивалоилоксиметила, бензилоксиметила, диметиламинометила, 2-тетрагидропиранила, замещенного алкоксиметила и замещенного арилоксиметила; и

где заместители выбраны из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, алкокси, циклоалкокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сложного эфира, простого эфира, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидроксила, нитро, фосфата, мочевины, карбамата и карбоната.

В одном из вариантов осуществления, в изобретении разработан способ получения полиморфной формы C соединения формулы (I)

где указанный способ включает:

(i) воздействие среды, содержащей воду, на композицию, содержащую, по меньшей мере, один полиморф соединения формулы (I), не являющийся формой C, или его соль, сольват или гидрат, в течение периода времени, достаточного для превращения, по меньшей мере, 50% общего количества полиморфа (полиморфов), не являющегося формой C, в форму C соединения формулы (I); и

(ii) выделение указанной полиморфной формы C.

В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает воду, например, в форме паров воды и/или жидкой воды. В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает систему растворителей, в которую входит неводный растворитель и жидкая вода. В одном из вариантов осуществления, неводный растворитель представляет собой растворитель, смешивающийся с водой. Например, жидкая вода может присутствовать в количестве примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% или примерно 100% по объему от объема системы растворителей. В одном из вариантов осуществления, жидкая вода присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 50% по объему от объема системы растворителей.

В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает систему растворителей, содержащую воду (например, примерно 90% объем/объем) и изопропиловый спирт (например, примерно 10% объем/объем). В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает систему растворителей, включающую воду и этанол. В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает систему растворителей, содержащую воду и смешивающийся с водой растворитель, например, в том числе, спирт C₁-C₄, ацетон и ацетонитрил. В одном из вариантов осуществления, смешивающийся с водой растворитель представляет собой спирт, в т.ч., например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, т-бутанол, этиленгликоль. В одном из вариантов осуществления соотношение между водой и смешивающимся с водой растворителем в системе растворителей по настоящей заявке составляет примерно 50:1, примерно 40:1, примерно 30:1, примерно 20:1, примерно 10:1, примерно 9:1, примерно 8:1, примерно 7:1, примерно 6:1, примерно 5:1, примерно 4:1, примерно 3:1, примерно 2:1, примерно 1:1, примерно 1:2, примерно 1:3, примерно 1:4, примерно 1:5, примерно 1:6, примерно 1:7, примерно 1:8, примерно 1:9, примерно 1:10, примерно 1:20, примерно 1:30, примерно 1:40 или примерно 1:50 объем/объем. В одном из вариантов осуществления, соотношение между водой и смешивающимся с водой растворителем в системе растворителей по настоящей заявке составляет от примерно 50:1 до примерно 1:1, от примерно 40:1 до примерно 1:1, от примерно 30:1 до примерно 1:1, от примерно 20:1 до примерно 1:1, от примерно 10:1 до примерно 1:1, от примерно 9:1 до примерно 1:1, от примерно 8:1 до примерно 1:1, от примерно 7:1 до примерно 1:1, от примерно 6:1 до примерно 1:1, от примерно 5:1 до примерно 1:1, от примерно 4:1 до примерно 1:1, от примерно 3:1 до примерно 1:1, от примерно 2:1 до примерно 1:2, от примерно 1:1 до примерно 1:4, от примерно 1:1 до примерно 1:5, от примерно 1:1 до примерно 1:6, от примерно 1:1 до примерно 1:7, от примерно 1:1 до примерно 1:8, от примерно 1:1 до примерно 1:9, от примерно 1:1 до примерно 1:10, от примерно 1:1 до примерно 1:20, от примерно 1:1 до примерно 1:30, от примерно 1:1 до примерно 1:40, или от примерно 1:1 до примерно 1:50 объем/объем.

В одном из вариантов осуществления, полиморф, не являющийся формой C, представляет собой твердую форму соединения формулы (I) или его соли, сольвата или гидрата (например, кристаллическую форму, аморфную форму или смесь кристаллической формы (форм) и/или аморфной формы (форм)), которая не является полиморфной формой C соединения формулы (I). В одном из вариантов осуществления, полиморф, не являющийся формой C, представляет собой форму A, форму B, форму D, форму E, форму F, форму G, форму H, форму I, форму J или аморфную форму соединения формулы (I) или их соль, сольват или гидрат; или смесь двух или нескольких из этих форм. В одном из вариантов осуществления, полиморф, не являющийся формой C, может включать, по меньшей мере, примерно 50% по массе полиморфной формы A соединения формулы (I). В одном из вариантов осуществления, полиморф, не являющийся формой C (например, форма A или форма B), может быть получен из композиции, включающей форму C.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу получения полиморфной формы C соединения формулы (I):

где указанный способ включает:

(i) взаимодействие соединения формулы (Ia):

где:

PG² представляет собой защитную группу, выбранную из метилсульфонила, замещенного метилсульфонила, бензолсульфонила, замещенного бензолсульфонила, бензилоксикарбонила, замещенного бензилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-триметилсилилэтоксикарбонила, т-бутоксикарбонила, 1-адамантилоксикарбонила, 2-адамантилоксикарбонила, алкила, замещенного алкила, т-бутилдиметилсилила, триизопропилсилила, аллила, бензила, замещенного бензила, гидроксиметила, метоксиметила, диэтоксиметила, (2-хлорэтокси)метила, т-бутоксиметила, т-бутилдиметилсилоксиметила, пивалоилоксиметила, бензилоксиметила, диметиламинометила, 2-тетрагидропиранила, замещенного алкоксиметила и замещенного арилоксиметила, и

где заместители выбраны из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, алкокси, циклоалкокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сложного эфира, простого эфира, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидроксила, нитро, фосфата, мочевины, карбамата и карбоната;

с одним или несколькими реагентами для удаления защитной группы PG² с получением соединения формулы (I); и

(ii) выделение полиморфной формы C соединения формулы (I);

где, по меньшей мере, одну из стадий (i) и (ii) проводят в среде, содержащей воду.

В некоторых вариантах осуществления, один или несколько реагентов для удаления защитной группы PG² включают, не ограничиваясь этим, кислоты, например, HCl, HBr и TFA; основания, представляющие собой карбонаты, например, Na₂CO₃ и K₂CO₃; основания, представляющие собой гидроксиды, например, NaOH и KOH; литиевые основания, например, метиллитий, этиллитий, пропиллитий, н-бутиллитий, н-пентиллитий и н-гексиллитий; окислители, например, нитрат церия аммония; гидрирующие реагенты, например, циклогексадиен/Pd чернь и H₂/Pd на угле; TBAF и BF₃·Et₂O. В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает воду, например, в форме водяных паров и/или жидкой воды. В одном из вариантов осуществления, среда, содержащая воду, включает систему растворителей, включающую неводный растворитель и жидкую воду, как описано в других местах настоящей заявки.

В некоторых вариантах осуществления, полиморф по настоящему изобретению является полиморфной формой C соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к твердой форме соединения формулы (I), включающей форму C соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к твердой форме соединения формулы (I), включающей форму C соединения формулы (I), которая является практически чистой. В одном из вариантов осуществления, форма C может быть охарактеризована, наличием на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) пиков при углах 2Θ примерно 10,4, примерно 13,3 и примерно 24,3 градусов. В некоторых вариантах осуществления форма C характеризуется наличием на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) эндотермического пика при температуре примерно 208°C. В других вариантах осуществления, форма C характеризуется наличием на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) эндотермического пика при температуре примерно 208°C, экзотермического пика при температуре примерно 222°C и эндотермического пика при температуре примерно 280°C. В некоторых вариантах осуществления, форму C можно охарактеризовать термогравиметрическим анализом, где наблюдаемая потеря массы в % составляет примерно 1,7% приблизительно при 80°C и примерно 0,2% приблизительно при 190°C.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу получения полиморфной формы A соединения формулы (I):

где указанный способ включает:

(i) взаимодействие соединения формулы (Ia):

где:

PG² представляет собой защитную группу, выбранную из метилсульфонила, замещенного метилсульфонила, бензолсульфонила, замещенного бензолсульфонила, бензилоксикарбонила, замещенного бензилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-триметилсилилэтоксикарбонила, т-бутоксикарбонила, 1-адамантилоксикарбонила, 2-адамантилоксикарбонила, алкила, замещенного алкила, т-бутилдиметилсилила, триизопропилсилила, аллила, бензила, замещенного бензила, гидроксиметила, метоксиметила, диэтоксиметила, (2-хлорэтокси)метила, т-бутоксиметила, т-бутилдиметилсилоксиметила, пивалоилоксиметила, бензилоксиметила, диметиламинометила, 2-тетрагидропиранила, замещенного алкоксиметила и замещенного арилоксиметила, и

где заместители выбраны из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, алкокси, циклоалкокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, амидо, амино, ацила, ацилокси, алкоксикарбонила, сложного эфира, простого эфира, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, галогена, циано, гидроксила, нитро, фосфата, мочевины, карбамата и карбоната;

с одним или несколькими реагентами для удаления защитной группы PG² с получением соединения формулы (I); и

(ii) выделение полиморфной формы A соединения формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, стадия (ii) может включать перекристаллизацию соединения формулы (I) или его соли, сольвата или гидрата из системы с одним растворителем, или из системы с несколькими растворителями, которые не содержат ни этилацетата, ни гексана. В некоторых вариантах осуществления, этот способ дополнительно включает стадию растворения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или гидрата в системе с одним растворителем или в системе с несколькими растворителями, удаление твердого остатка с получением жидкого раствора, охлаждение указанного жидкого раствора со скоростью, которая позволяет осуществить кристаллизацию формы A, и выделение формы A из жидкого раствора.

В некоторых вариантах осуществления, один или несколько реагентов для удаления защитной группы PG² включают, не ограничиваясь этим, кислоты, например, HCl, HBr и TFA; основания, представляющие собой карбонаты, например, Na₂CO₃ и K₂CO₃; основания, представляющие собой гидроксиды, например, NaOH и KOH; литиевые основания, например, метиллитий, этиллитий, пропиллитий, н-бутиллитий, н-пентиллитий и н-гексиллитий; окислители, например, нитрат церия аммония; гидрирующие реагенты, например, циклогексадиен/Pd чернь и H₂/Pd на угле; TBAF и BF₃·Et₂O.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к композиции, включающей соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, а также один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном из вариантов осуществления, композиция включает полиморфную форму C. В одном из вариантов осуществления, композиция включает смесь полиморфной формы C и, по меньшей мере, одного полиморфа соединения формулы (I), не являющегося формой C, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Например, в некоторых вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму A. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму B. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму D. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму E. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму F. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму G. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму H. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму I. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и полиморфную форму J. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму C и аморфную форму соединения формулы (I) или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В одном из вариантов осуществления соотношение между полиморфной формой C и общим количеством полиморфа(полиморфов), не являющегося формой C, составляет более, чем примерно 1:1, более, чем примерно 2:1, более, чем примерно 3:1, более, чем примерно 4:1, более, чем примерно 5:1, более, чем примерно 6:1, более, чем примерно 7:1, более, чем примерно 8:1 или более, чем примерно 9:1. В одном из вариантов осуществления, композиция, включающая форму C, является фармацевтической композицией. В одном из вариантов осуществления, композиция состоит из, по меньшей мере, 98% по массе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В одном из вариантов осуществления, композиция включает смесь полиморфной формы A и, по меньшей мере, одного полиморфа соединения формулы (I), не являющегося формой A, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Например, в некоторых вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму B. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму C. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму D. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму E. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму F. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму G. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму H. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму I. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и полиморфную форму J. В других вариантах осуществления, композиция может включать полиморфную форму A и аморфную форму соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты. В одном из вариантов осуществления соотношение между полиморфной формой A и общим количеством полиморфа(полиморфов), не являющегося формой A, составляет более, чем примерно 1:1, более, чем примерно 2:1, более, чем примерно 3:1, более, чем примерно 4:1, более, чем примерно 5:1, более, чем примерно 6:1, более, чем примерно 7:1, более, чем примерно 8:1 или более, чем примерно 9:1. В одном из вариантов осуществления соотношение между полиморфной формой A и общим количеством полиморфа(полиморфов), не являющегося формой A, составляет менее, чем примерно 1:1, менее, чем примерно 2:1, менее, чем примерно 3:1, менее, чем примерно 4:1, менее, чем примерно 5:1, менее, чем примерно 6:1, менее, чем примерно 7:1, менее, чем примерно 8:1 или менее, чем примерно 9:1. В одном из вариантов осуществления, композиция, включающая форму A, является фармацевтической композицией. В одном из вариантов осуществления, композиция, по меньшей мере, на 98% по массе состоит из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую дозированную форму, включающую полиморф соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, а также один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую дозированную форму, включающую полиморф соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению является таблеткой или капсулой. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению является капсулой.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению включает терапевтически эффективное количество полиморфа соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления, это терапевтически эффективное количество составляет примерно 0,5, примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 35, примерно 40, примерно 45, примерно 50, примерно 55, примерно 60, примерно 65, примерно 70, примерно 75, примерно 80, примерно 85, примерно 90, примерно 95, примерно 100, примерно 110, примерно 120, примерно 130, примерно 140, примерно 150, примерно 160, примерно 170, примерно 180, примерно 190, примерно 200, примерно 210, примерно 220, примерно 230, примерно 240, примерно 250, примерно 260, примерно 270, примерно 280, примерно 290, примерно 300, примерно 325, примерно 350, примерно 375, примерно 400, примерно 425, примерно 450, примерно 475, примерно 500, примерно 600, примерно 700, примерно 800, примерно 900 или примерно 1000 мг или более. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению включает, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, в том числе, например, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и/или стеарат магния. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой дозированную форму с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую желатиновую капсулу. В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой мягкую желатиновую капсулу. В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению включает форму C соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению включает форму A соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению включает аморфную форму соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления, композиция по настоящему изобретению включает смесь двух или нескольких полиморфов соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, например, описанные в настоящем изобретении полиморфы A, B, C, D, E, F, G, H, I и J.

В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению представляет собой суспензию, включающую карбоксиметилцеллюлозу и воду. В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать один или несколько эксципиентов, например, полисорбат, полиэтиленгликоль, циклодекстрин, декстрозу, н-метилпирролидон, pH-буферы, разбавленную хлористоводородную кислоту, сложные эфиры полиоксиэтилена и 12-гидроксистеариновой кислоты или смеси двух или нескольких из перечисленных эксципиентов. Другие эксципиенты, которые могут применяться в типовых составах включают, не ограничиваясь этим, наполнители, такие как лактоза, маннит, крахмал, сорбит, сахароза, дикальцийфосфат и микрокристаллическая целлюлоза; дезинтегрирующие средства, такие как натрий кросскармелоза и натрий крахмал гликолят; средства для скольжения, такие как коллоидный диоксид кремния, диоксид кремния, силикат магния и тальк; смазывающие средства, такие как стеарил фумарат натрия и стеариновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как лаурил сульфат натрия, додецил сульфат натрия, Tween®80 и Lutrol®.

В одном из вариантов осуществления, композицию по настоящему изобретению применяют для лечения расстройства, связанного с PI3K (например, заболевания или расстройства, описанного в тексте настоящей заявки или известного в технике). В одном из вариантов осуществления, композицию по настоящему изобретению применяют для ингибирования активности PI3K киназы. Эффективность соединения формулы (I) в этих способах, а также других способах, раскрытых в настоящей заявке, была описана, например, в заявке US 2009/0312319.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с PI3K (например, заболевания или расстройства, описанного в тексте настоящей заявки или известного в технике), где указанный способ включает введение полиморфа соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, субъекту, у которого имеется такая необходимость. В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с PI3K, где указанный способ включает введение полиморфа соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, субъекту, у которого имеется такая необходимость. В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с PI3K, где указанный способ включает введение композиции по настоящему изобретению субъекту, у которого имеется такая необходимость. В одном из вариантов осуществления, указанный способ включает введение полиморфа соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, или его композиции, субъекту, у которого имеется такая необходимость, перорально, парентерально или местно. В одном из вариантов осуществления, указанный способ включает совместное применение одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов или способов лечения субъекта, наряду с одной или несколькими дополнительными лечебными процедурами (например, радиационной терапией, или хирургическим вмешательством).

ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

На Фиг.1 показана картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) полиморфной формы A.

На Фиг.2 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы B.

На Фиг.3 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы C.

На Фиг.4 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы D.

На Фиг.5 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы E.

На Фиг.6 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы F.

На Фиг.7 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы G.

На Фиг.8 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы H.

На Фиг.9 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы I.

На Фиг.10 показана рентгенограмма XRPD полиморфной формы J.

На Фиг.11 рентгенограмма XRPD аморфной формы соединения формулы (I).

На Фиг.12 показана термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) полиморфной формы A.

На Фиг.13 показана термограмма DSC полиморфной формы B.

На Фиг.14 показана термограмма DSC полиморфной формы C.

На Фиг.15 показана термограмма DSC полиморфной формы D.

На Фиг.16 показана термограмма DSC полиморфной формы E.

На Фиг.17 показана термограмма DSC полиморфной формы F.

На Фиг.18 показана термограмма DSC полиморфной формы G.

На Фиг.19 показана термограмма DSC полиморфной формы H.

На Фиг.20 показана термограмма DSC полиморфной формы I.

На Фиг.21 показана термограмма DSC полиморфной формы J.

На Фиг.22 показана термограмма DSC и данные термогравиметрического анализа (TGA) полиморфной формы A.

На Фиг.23 показаны две термограммы DSC полиморфной формы C.

На Фиг.24 показаны DSC и TGA полиморфной формы F.

На Фиг.25 показан набор солей, протестированных на образование кристаллических твердых веществ в различных растворителях.

На Фиг.26 показана структура монокристалла сольвата полиморфной формы G соединения формулы (I) с MTBE (т-бутилметиловым эфиром) по данным рентгеноструктурного анализа.

На Фиг.27 показан FT-IR (ИК-Фурье) спектр полиморфной формы C.

На Фиг.28 показан ¹H-ЯМР спектр полиморфной формы C.

На Фиг.29 показан ¹³C-ЯМР спектр полиморфной формы C.

На Фиг.30 показаны данные анализа динамической сорбции паров (DVS) полиморфной формы C.

На Фиг.31 показаны типовые профили растворения капсул, содержащих полиморфную форму C.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые особенности настоящего изобретения обстоятельно изложены в приложенной формуле изобретения. Понимание различных особенностей и/или преимуществ настоящего изобретения может быть достигнуто при ознакомлении с приведенным ниже подробным описанием изобретения, в котором раскрыты иллюстративные варианты его осуществления.

Хотя в настоящей заявке показаны и описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что эти варианты осуществления приведены только в качестве примера. Специалисту в данной области придут в голову многочисленные варианты, изменения и замены, которые не выходят за пределы объема настоящего изобретения. Следует понимать, что в рамках настоящего изобретения могут применяться различные альтернативы вариантам осуществления, описанным в настоящей заявке.

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не приведено иного определения, все технические и научные термины, использованные в тексте заявки, имеют те значения, которые обычно понимают под ними специалисты в данной области техники.

В описании и в формуле изобретения, формы единственного числа “a”, “an” и “the” подразумевают также формы множественного числа, если контекст явно не указывает на противоположное.

Если для описания физических свойств, например, молекулярной массы, или химических