Производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Более конкретно, изобретение относится к соединениям, которые являются производными 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов, к способам получения таких соединений, к композициям, содержащим их, и к их терапевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Обструкция дыхательных путей характеризует рядом серьезных респираторных заболеваний, включая астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). События, приводящие к обструкции дыхательных путей, включают отек стенок дыхательных путей, повышенную продукцию слизи и воспаление.

Лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одно из преимуществ ингаляторного пути по сравнению с системным путем введения - это возможность доставки лекарственного средства напрямую к месту действия, снижая системные побочные эффекты, таким образом, получая более быстрый клинический ответ и высокий терапевтический коэффициент.

Кортикостероиды, вводимые путем ингаляции, в настоящее время являются поддерживающей терапией для астмы и вместе с бета₂- агонистами используются для уменьшения острых симптомов, они являются основными средствами современной терапии этого заболевания. На данный момент контроль за ХОБЛ является главным образом симптоматическим за счет бронходилятирующей терапии ингаляционными антихолинергическескими препаратами и ингаляционными агонистами бета₂-адренорецепторов. Однако кортикостероиды не снижают воспалительный ответ при ХОБЛ, как они делают это в случае астмы.

Другим классом терапевтических средств, который широко исследовался с учетом его противовоспалительных эффектов для лечения воспалительных респирательных заболеваний, такие как астма и ХОБЛ, являются ингибиторы ферментов фосфодиэстеразы (PDE), в частности, фосфодиэстеразы типа 4 (далее в настоящем документе обозначена как PDE4).

В уровне техники были описаны различные соединения, действующие как ингибиторы PDE4. Однако эффективность некоторых ингибиторов PDE4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, было ограничено из-за их нежелательных побочных эффектов. Указанные эффекты включают тошноту и рвоту в связи с их действием на PDE4 центральной нервной системы и на секрецию желудочного сока в связи с их действием на PDE4 в париетальных клетках кишечника.

Причина указанных побочных эффектов была широко исследована.

Было обнаружено, что PDE4 существует в двух различных формах, имеющих различные конформации, которые были обозначены как высокоаффинный связывающий сайт ролипрама или HPDE4, как правило, присутствующий в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и как низкоаффинный связывающий сайт ролипрама или LPDE4 (Jacobitz, S et al. Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), который находится в иммунных и воспалительных клетках. Хотя обе эти формы по-видимому проявляют каталитическую активность, они отличаются по чувствительности к ингибиторам. В частности, соединения с более высокой аффинностью к LPDE4 менее склонны вызывать побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и повышенная желудочная секреция.

Попытки нацеливания на LPDE4 привели к незначительному улучшению селективности ингибиторов PDE4 второго поколения, таких как рофлумиласт. Тем не менее, рофлумиласт имеет пониженную дозу для достижения приемлемых характеристик побочных эффектов.

В уровне техники были описаны другие классы соединений, действующих как ингибиторы PDE4.

Например, в EP 1634606 описаны, наряду с другими, кетоновые производные, такие как производные бензофурана или 1,3-бензодиоксола.

В WO 9402465 описано, наряду с другими, кетоновые производные общей формулы

где R₁ представляет собой низший алкил, а R₂ может быть алкилом, алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, циклотиоалкилом или циклотиоалкенилом.

WO 9535281, Celltech Therapeutics, касается тризамещенных фенильных производных.

В WO2009/018909 в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4) описаны производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов, которые имеют общую формулу, показанную ниже

В WO2009/077068 в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4) описаны другие производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов, которые имеют общую формулу, показанную ниже

В WO2010/089107 в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4) описаны другие производные 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов, которые имеют общую формулу, показаную ниже

Несмотря на то, что были описаны вышеприведенные ингибиторы PDE4, до сих пор существует необходимость в дополнительных ингибиторах PDE4. В частности, до сих пор существует необходимость в дополнительных ингибиторах PDE4, обеспечивающих высокую аффинность в отношении фермента PDE4. Особенно предпочтительным было бы обнаружение дополнительных ингибиторов PDE4, обеспечивающих высокую аффинность в отношении фермента PDE4 и способных продемонстрировать подходящие характеристики эффективности при ингаляторном лечении, например, пониженные побочные эффекты.

Такое снижение побочных эффектов может быть достигнуто, например, при низком системном воздействии лекарственного препарата; таким образом, ключевыми для этой цели могут быть подходящие параметры фармакокинетических характеристик, особенно, метаболического клиренса.

Настоящее изобретение адресовано вышеуказанной необходимости и предлагает соединения по изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениямм, действующим в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4), к способам получения указанных соединений, к композициям, их содержащим, и к их терапевтическому применению.

В частности изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов общей формулы (I)

,

где:

R₁ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₃-C₇) циклоалкилкарбонила;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₃-C₇) циклоалкила или (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₂-C₆) алкенила; и

- (C₂-C₆) алкинила;

R₂ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₃-C₇) циклоалкилкарбонила;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₃-C₇) циклоалкила или (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₂-C₆) алкенила; и

- (C₂-C₆) алкинила;

или, если R₁₉ отличается от водорода, то R₂ вместе с R₁₉ образует группу формулы (x), как представлено ниже;

или R₁ и R₂, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR₁ и -OR₂, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом:

R₁₉ представляет собой водород или, если отличается от водорода, образует вместе с R₂ группу формулы (x), где связи, отмеченные (1) и (2), указывают места присоединения группы (x) к атомам, несущим группы R₁₉ и R₂, соответственно,

таким образом, что R₂ и R₁₉, вместе с соединяющими их атомами, образуют кольцо формулы (w), которое конденсировано с фенильным кольцом, которое несет группы -OR₂ и R₁₉, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом:

R₃ является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из H, CN, NO₂, CF₃ и атомов галогена;

Z представляет собой группу -(CH₂)_n-, где n равно 0 или 1;

A представляет собой насыщенную и моноциклическую (C₃-C₇)гетероциклоалкиленовую группу;

K выбран из группы, состоящей из:

- -(CH₂)_mC(O)R₄, где m может быть равно 0 или 1;

- -C(O)(CH₂)_jR₄, где j может быть равно 1 или 2;

- -SO₂ (CH₂)_pR₄, где p может быть равно нулю, 1 или 2;

- -(CH₂)_ySO₂R₄, где y может быть равно 1 или 2;

- -(CH₂)_zR₄, где z может быть равно 1 или 2; и

- C(O)(CH₂)₂SO₂R₄;

R₄ представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, таким как арильное, (C₃-C₈) циклоалкильное, (C₃-C₇) гетероциклоалкильное или гетероарильное, такое кольцо необязательно замещено одной или нескольими группами R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: (C₃-C₇) циклоалкила, -OH и группы -NR₁₈C(O)(C₁-C₄) алкила, где R₁₈ представляет собой водород или (C₁-C₄) алкил;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкила;

- 5,6-членного гетероарила, который необязательно замещен одной или двумя группами (C₁-C₄) алкила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкил(C₁-C₄) алкила;

- группы -OR₆, где R₆ выбран из группы, состоящей из

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -SO₂R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇) циклоалкилами или группой -NR₈R₉, как представлено ниже; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- группы -SR₂₀, где R₂₀ выбран из группы, состоящей из

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇) циклоалкилами или группой -NR₈R₉; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- атомов галогена;

- CN;

- NO₂;

- NR₈R₉, где R₈ и R₉ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из:

- H;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: H и (C₁-C₆) алкила, который необязательно замещен (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; или они образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенное или частично насыщенное (C₃-C₇) гетероциклическое кольцо;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом, (C₃-C₇) гетероциклоалкилом, группой -OH или (C₁-C₆) алкоксилом;

- группы -SO₂R₁₅, где R₁₅ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₄) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или группой -OH;

- группы -C(O)R₁₆, где R₁₆ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

- группы -C(O)OR₁₇, где R₁₇ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом или оксогруппой;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, как указано выше;

- COR₁₀, где R₁₀ представляет собой фенил или (C₁-C₆) алкил;

- оксо;

- -SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (C₁-C₄) алкил, OH или NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше;

- -COOR₁₂, где R₁₂ представляет собой H, (C₁-C₄) алкил или (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше; и

- -CONR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше;

где группы R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы;

к их N-оксидам на пиридиновом кольце, и к их фармацевтически приемлемым солям или сольватами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов общей формулы (IG)

где:

R₁ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₃-C₇) циклоалкилкарбонила;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₃-C₇) циклоалкила или (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₂-C₆) алкенила; и

- (C₂-C₆) алкинила;

R₂ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₃-C₇) циклоалкилкарбонила;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₃-C₇) циклоалкила или (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₂-C₆) алкенила; и

- (C₂-C₆) алкинила;

или R₁ и R₂, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR₁ и -OR₂, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом:

R₁₉ обозначает водород;

R₃ представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: H, CN, NO₂, CF₃ и атомов галогена;

Z представляет собой группу -(CH₂)_n-, где n равно 0 или 1;

A представляет собой насыщенную и моноциклическую (C₃-C₇) гетероциклоалкиленовую группу;

K выбран из группы, состоящей из:

- -(CH₂)_mC(O)R₄, где m может быть равно 0 или 1;

- -C(O)(CH₂)_jR₄, где j может быть равно 1 или 2;

- -SO₂(CH₂)_pR₄, где p может быть равно 0улю, 1 или 2;

- -(CH₂)_ySO₂R₄, где y может быть равно 1 или 2;

- -(CH₂)_zR₄, где z может быть равно 1 или 2; и

- -C(O)(CH₂)₂SO₂R₄;

R₄ представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- и бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, такое как арильное, (C₃-C₈) циклоалкильное, (C₃-C₇) гетероциклоалкильное или гетероарильное, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: (C₃-C₇) циклоалкила, -OH и группы -NR₁₈C(O)(C₁-C₄) алкила, где R₁₈ представляет собой водород или (C₁-C₄) алкил;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкила;

- 5,6-членного гетероарила, который необязательно замещен одной или двумя группами (C₁-C₄) алкила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкил(C₁-C₄) алкила;

- группы -OR₆, где R₆ выбран из группы, состоящей из

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -SO₂R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇)циклоалкилом или группой -NR₈R₉; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- группы -SR₂₀, где R₂₀ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇)циклоалкилом или группой -NR₈R₉, как представлено ниже; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- атомов галогена;

- CN;

- NO₂;

- NR₈R₉, где R₈ и R₉ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из:

- H;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: H и (C₁-C₆) алкила, который необязательно замещен (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; или образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное (C₃-C₇) гетероциклическое кольцо;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом, (C₃-C₇) гетероциклоалкилом, группой -OH или (C₁-C₆) алкоксилом;

- группы -SO₂R₁₅, где R₁₅ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₄) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или группой -OH;

- группы -C(O)R₁₆, где R₁₆ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

- группы -C(O)OR₁₇, где R₁₇ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом или оксогруппами;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, как указано выше;

- COR₁₀, где R₁₀ представляет собой фенил или (C₁-C₆) алкил;

- оксо;

- SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (C₁-C₄) алкил, OH или NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше;

- COOR₁₂, где R₁₂ представляет собой H или (C₁-C₄) алкил или (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше; и

- -CONR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше,

где группы R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы;

к их N-оксидам на пиридиновом кольце, и к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов общей формулы (IL)

где:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из:

- H;

- (C₃-C₇) циклоалкилкарбонила;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (C₃-C₇) циклоалкила или (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- (C₅-C₇) циклоалкенила;

- (C₂-C₆) алкенила; и

- (C₂-C₆) алкинила;

R₃ представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: H, CN, NO₂, CF₃ и атомов галогена;

Z представляет собой группу -(CH₂)_n-, где n равно 0 или 1;

A представляет собой насыщенную и моноциклическую (C₃-C₇) гетероциклоалкиленовую группу;

K выбран из группы, состоящей из:

- -(CH₂)_mC(O)R₄, где m может быть равно 0 или 1;

- -C(O)(CH₂)R₄;

- -SO₂(CH₂)_pR₄, где p может быть равно нулю или 1;

- -CH₂SO₂R₄; и

- -CH₂R₄;

R₄ представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- и бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, такое как арильное, (C₃-C₈) циклоалкильное, (C₃-C₇) гетероциклоалкильное или гетероарильное, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇) циклоалкилом;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкила;

- (C₃-C₇) гетероциклоалкил(C₁-C₄) алкила;

- группы -OR₆, где R₆ выбран из группы, состоящей из

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -SO₂R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇)циклоалкилом или группой -NR₈R₉; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- группы -SR₂₀, где R₂₀ выбран из группы, состоящей из:

- H;

- (C₁-C₆) галогеналкила;

- группы -C(O)R₇, где R₇ представляет собой (C₁-C₄) алкил;

- (C₁-C₁₀) алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₃-C₇) циклоалкилом или группой -NR₈R₉, как представлено ниже; и

- (C₃-C₇) циклоалкила;

- атомов галогена;

- CN;

- NO₂;

- NR₈R₉, где R₈ и R₉ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из:

- H;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: H и (C₁-C₆) алкила, который необязательно замещен (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; или образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное (C₃-C₇) гетероциклическое кольцо;

- (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом, (C₃-C₇) гетероциклоалкилом, группой -OH или (C₁-C₆) алкоксилом;

- группы -SO₂R₁₅, где R₁₅ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₄) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇) циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или группой -OH;

- группы -C(O)R₁₆, где R₁₆ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

- группы -C(O)OR₁₇, где R₁₇ выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом или (C₃-C₇) гетероциклоалкилом; (C₃-C₇) гетероциклоалкила; фенила, необязательно замещенного одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом, галогеном или -OH; и группы -NH₂;

или образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C₁-C₆) алкилом или оксогруппами;

- (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, как указано выше;

- COR₁₀, где R₁₀ представляет собой фенил или (C₁-C₆) алкил;

- оксо;

- -SO₂R₁₁, где R₁₁ представляет собой (C₁-C₄) алкил, OH или NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше;

- -COOR₁₂, где R₁₂ представляет собой H или (C₁-C₄) алкил или (C₁-C₄) алкилен-NR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше; и

- -CONR₈R₉, где R₈ и R₉ такие, как указано выше,

где группы R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₂₀ в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствует более одной группы;

к их N-оксидам на пиридиновом кольце, и к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Изобретение также относится к соответствующим N-оксидам на пиридиновом кольце соединений формулы (I).

Изобретение также относится к их фармацевтически приемлемым солям и/или сольватам.

Термин «фармацевтически приемлемые соли», как используется в настоящем описании, относится к производным соединений формулы (I) или к их соответствующим N-оксидам на пиридиновом кольце, где родительское соединение подходящим образом модифицировано путем преобразования любой свободной кислотной или основной группы, если присутствует, до соответствующей соли добавления основания или кислоты, обычно предназначенных в качестве фармацевтически приемлемых.

Подходящие примеры указанных солей могут, таким образом, включать соли добавления неорганических или органических кислот основных остатков, таких как аминогруппы, а также остатки неорганических или органических кислот, таких как карбоксильные группы.

Катионы неорганических оснований, которые могут удобно использоваться для получения солей по изобретению, включают ионы щелочных или щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.

Соли, полученные путем взаимодействия основного соединения, действующего как основание, с неорганической или органической кислотой, включают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.

Специалистам в области органической химии будет понятно, что большое число органических соединений могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они осаждаются или кристаллизуются. Эти комплексы известны как «сольваты». Фармацевтически приемлемые сольваты соединения по изобретению входят в объем настоящего изобретения.

Также в объем настоящего изобретения входят полиморфы и кристаллические формы соединений формулы (I), их N-оксидов на пиридиновом кольце, или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Далее в настоящем документе соединения формулы (I), (IG), (IL), соответствующие N-оксиды на пиридиновом кольце, их варианты осуществления, энантиомеры, диастереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их полиморфы или кристаллические формы, определенные в любом из аспектов настоящего изобретения (кроме промежуточных соединений, описанных в химических процессах), обозначают как «соединения по настоящему изобретению».

Изобретение также относится к способу получения соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений по изобретению, либо самостоятельно, либо в сочетании, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению в качестве лекарственного средства.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для получения лекарственного средства.

В частности, настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для профилактики и/или лечения любого заболевания, характеризующегося сверхактивностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или при котором желательно ингибировать активность PDE4.

В частности, соединения по изобретению, самостоятельно или в сочетании с другими активными ингредиентами, могут вводиться для профилактики и/или лечения заболевания респираторного тракта, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и ХОЗЛ.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения любого заболевания, характеризующегося сверхактивностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и/или при котором желательно ингибировать активность PDE4.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения любого заболевания, при котором желательно ингибировать PDE4, указанный способ включает введение нуждающемся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин «атомы галогена», как используется в настоящем описании, включает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно, хлор.

Как используется в настоящем описании, термин «(C₁-C_x) алкил», где x равен целому числу выше 1, относится к алкильным группам с прямой и разветвленной цепью, где число составляющих их атомов углерода составляет от 1 до x. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

По аналогии, термин «(C₁-C_x)алкилен», относится к двухвалентному радикалу (C₁-C_x)алкилу, где (C₁-C_x)алкил такой, как указано выше.

Термин «(C₁-C_x)алкоксил», где x равен целому числу выше 1, относится к алкоксигруппам с прямой или разветвленной цепью, где число составляющих их атомов углерода составляет от 1 до x. Конкретные алкильные группы представляют собой метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.

Выражение «(C₁-C_x)галогеналкил» относится к определенной выше «(C₁-C_x)алкильной» группе, где один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры указанных (C₁-C₆)галогеналкильных групп могут, таким образом, включать галогенированные, поли-галогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все атомы водорода замещены атомами галогена, например, группы трифторметил или дифторметил.

Термин «(C₃-C_y) циклоалкил», где y равно целому числу, больше или равному 3, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, состоящим из от 3 до y кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Его производное выражение «(C₃-C_y)гетероциклоалкил» относится к моноциклической (C₃-C_y)циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен на гетероатом (например, N, NH, S или O). Неограничивающие примеры (C₃-C_y)гетероциклоалкила представляют собой: пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, азетидинил.

По аналогии, термин «(C₃-C_y)гетероциклоалкилен» относится к двухвалентному радикалу (C₃-C_y)гетероциклоалкил, где (C₃-C_y)гетероциклоалкил такой, как указано выше.

Выражение «(C₃-C_y)циклоалкилкарбонил» относится к (C₃-C_y)циклоалкилCO- группам, где группа «(C₃-C_y)циклоалкил» имеет значение, определенное выше.

Термин «(C₂-C₆)алкенил» относится к прямым или разветвленным, конъюгированным или неконъюгированным углеродным цепям с одной или несколькими двойными связями, в цис- или транс- конфигурации, где число атомов равно от 2 до 6.

Термин «(C₅-C_z) циклоалкенил», где z равно целому числу, больше или равному 5, относится к циклическим углеводородным группам, состоящим из от 5 до z кольцевых атомов углерода и одной или более двойных связей.

Термин «(C₂-C₆)алкинил» относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где число атомов равно от 2 до 6.

Термин «(C₃-C_y)гетероциклоалкил(C₁-C_x) алкил» относится к вышеуказанной группе «(C₁-C_x)алкил», где один или более атомов водорода замещены одной или более группами «(C₃-C_y)гетероциклоалкил».

Как используется в настоящем описании, выражение «циклическая система» относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (C₃-C₈) циклоалкил, (C₃-C₇) гетероциклоалкил или гетероарил, имеющими от 5 до 11 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например, N, S или O).

Выражение «арил» относится к моно- или бикольцевым системам, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражение «гетероарил» относится к моно- или бикольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например, N, NH, S или O).

Примеры подходящих арильных или 5,6-членных гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы фенил, тиофен, бензол, пиррол, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, пиридин, имидазолидин, фуран и тому подобное.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталин, бифенилен, пурин, птеридин, бензотриазол, хинолин, изохинолин, индол, изоиндол, бензотиофен, дигидробензодиоксин, дигидробензодиоксепин, бензооксазин и тому подобное.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к классу соединений, действующих как ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

Указанный класс соединений ингибирует преобразование циклических нуклеотидов, в частности, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в их неактивные 5''-мононуклеотидные формы.

В дыхательных путях физиологические ответы на повышенные внутриклеточные уровни циклических нуклеотидов, в частности, цАМФ, приводят к подавлению активности иммунных и провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги, T-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспалителения, которые включают цитокины, такие как IL-1, IL-3, и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α).

Это также приводит к расслаблению гладких мышц дыхательных путей и к снижению отека.

Настоящее изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкильных спиртов общей фо