2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения

2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИОРИТЕТ

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США, серийный №61/582156, поданной 30 декабря 2011.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения относятся к 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенным-пиримидинам. Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения относятся также к 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидам. Варианты осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения далее относятся к способам получения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенных-пиримидинов и 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидов и способам их применения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2,6-Дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоновые кислоты и сложные эфиры могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтических и сельскохозяйственных химикатов, таких как гербициды. Обычные способы получения этих соединений могут быть трудоемкими, с низкими выходами и не легко масштабируемыми.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариант осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения включает соединения формулы I:

,

где

X₁ представляет собой галоген;

R₁ представляет собой углеводородную цепь; и

Q представляет собой C₁-C₂ алкокси.

В конкретных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I независимо охватывают такие, в которых X₁ представляет собой хлор, где Q представляет собой метокси, и где R₁ представляет собой углеводородную цепь, окисляемую до кислоты, например, без ограничения, алкил, винил, арил, алкенил или фуранил, при этом R₁, представляющий собой винил, является наиболее предпочтительным.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы II:

,

где

X₁ представляет собой галоген; и

Q представляет собой C₁-C₂ алкокси.

Представительные соединения формулы II независимо включают такие, в которых X₁ представляет собой хлор, и где Q представляет собой метокси.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида, путем взаимодействия соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина с окислителем.

Еще другой вариант осуществления настоящего изобретения включает способ получения соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина, включающий взаимодействие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина с металлоорганическим реагентом с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)-пиримидина и окисления 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл) пиримидина с образованием 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина.

Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения включает способ применения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина для получения алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. 2,6-Дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин содержит пиримидиновое кольцо, имеющее 4 положение и 6 положение. Пиримидиновое кольцо имеет углеводородную цепь в 4 положении. Пиримидиновое кольцо имеет галоген в 6 положении. Способ применения 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении. Карбонильная группа в 4 положении контактирует с бромом в спирте с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении. Галоген в 6 положении контактирует с амином с образованием аминогруппы в 6 положении.

МЕТОД(Ы) ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как используется в настоящем документе термин “алкил” относится к ациклическому насыщенному разветвленному или неразветвленному заместителю, состоящему из углерода и водорода, например, метилу, этилу, пропилу, изопропилу, 1-бутилу, 2-бутилу, изобутилу, трет-бутилу, пентилу, 2-метилбутилу, 1,1-диметилпропилу, гексилу, гептилу, октилу, нонилу и децилу.

Как используется в настоящем документе термин “алкокси” относится к алкильной группе, связанной с кислородом, например метокси и этокси.

Как используется в настоящем документе термин “гало” относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Как используется в настоящем документе термин “галоген” относится к атому фтора, хлора, брома и йода.

Как используется в настоящем документе термин реактив Гриньяра относится к магнийорганическому галогениду.

Соединения формулы I, таким образом, являются полезными промежуточными соединениями для получения соединений, используемых для изготовления фармацевтических и сельскохозяйственных препаратов, таких как гербициды:

,

где

X₁ представляет собой галоген;

R₁ представляет собой углеводородную цепь; и

Q представляет собой C₁-C₂ алкокси.

Такие 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины могут включать пиримидиновое кольцо, содержащее галогены во 2 и 6 положениях, C₁-C₂ алкоксигруппу в 5 положении и углеводородную цепь в 4 положении. Галогены во 2 и 6 положениях могут представлять собой хлор, так что соединение может представлять собой 2,6-дихлор-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин. Алкоксигруппа в 5 положении может представлять собой метокси, так что соединение может представлять собой 2,6-дигалоген-5-метокси-4-замещенный-пиримидин. Углеводородной цепью в 4 положении является углеводородная группа, окисляемая до кислоты. Цепь может включать, например, и без ограничения, алкильную, винильную, арильную, алкенильную и фуранильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения углеводородной цепью в 4 положении может быть винильная группа, так что соединение представляет собой 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-винил-пиримидин. Соединение формулы I может представлять собой 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидин.

Соединения формулы II, таким образом, также являются полезными промежуточными соединениями для получения соединений, используемых для изготовления фармацевтических и сельскохозяйственных препаратов, таких как гербициды:

,

где

X₁ представляет собой галоген; и

Q представляет собой C₁-C₂ алкокси.

Такие 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегиды могут включать пиримидиновое кольцо, содержащее галогены во 2 и 6 положениях, C₁-C₂ алкоксигруппу в 5 положении и карбонильную группу в 4 положении. Галогены во 2 и 6 положениях могут представлять собой хлор, так что соединение может представлять собой 2,6-дихлор-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид. Алкоксигруппа в 5 положении может представлять собой метокси, так что соединение может представлять собой 2,6-дигалоген-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегид. Соединение формулы II может представлять собой 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбальдегид.

Один из вариантов получения соединения формулы II с использованием соединения формулы I показан на схеме 1, представленной далее:

Как показано на схеме 1, соединение формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид, может быть получено путем окисления соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 1 включает взаимодействие соединения формулы I с окислителем с образованием соединения формулы II.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; и R₁ представляет собой углеводородную цепь. Окислителем может быть озон (O₃).

Способ по схеме 1 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы II. Так, соединение формулы II может представлять собой карбальдегидное производное соединения формулы I.

Способ по схеме 1 может включать ведение окислителя вместе с растворителем. Растворителем может являться галогенированный растворитель, например, дихлорметан (DCM). Растворителем может являться метанол.

Способ по схеме 1 проиллюстрирован каждым из примеров 6 и 7.

Один из вариантов получения соединения формулы I показан на схеме 2, представленной далее:

Как показано на схеме 2, соединение формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин, может быть получено с использованием соединения формулы III, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидина. Способ по схеме 2 включает взаимодействие соединения формулы III с металлоорганическим реагентом формулы IV с образованием промежуточного соединения формулы V и взаимодействие промежуточного соединения формулы V с окислителем с образованием соединения формулы I.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₁ представляет собой углеводородную цепь, которая может быть окислена до кислоты, например, алкил, винил или арил. M₁ представляет собой магний; и X₂ представляет собой бром, йод или хлор; или M₁-X₂ и M₁X₂ вместе обозначают литий. “Окислитель₁” может представлять собой подходящий окислитель, например, органический окислитель, такой как 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ); неорганический окислитель, такой как диоксид марганца (MnO₂); окислитель на основе галогена; или катализируемую металлом реакцию окисления проводят в атмосферном кислороде.

Металлоорганическим реагентом формулы IV может быть реактив Гриньяра, такой, где M₁ представляет собой магний, и X₁ представляет собой галоген. Реактив Гриньяра может представлять собой реагент бромида магния. Например, без ограничения, реактив Гриньяра может представлять собой винилмагнийбромид. Использование магнийорганического бромида в качестве реактива Гриньяра может быть благоприятным для осуществления способа по схеме 2 при температурах в области комнатной температуры или, альтернативно, при температурах в области или выше чем 0°C. Металлоорганический реагент формулы IV, альтернативно, может представлять собой литийорганический реагент, такой, где M₁-X₂ и M₁X₂ обозначают литий. Использование литийорганического реагента, кроме того, может включать осуществление способа по схеме 2 при температурах равной или ниже -40°C.

Взаимодействие соединения формулы III с металлоорганическим реагентом формулы IV может приводить к получению промежуточного соединения формулы V, то есть анионного 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-3-(металл-галоген или металл)пиримидина. В таких вариантах осуществления изобретения, где металлоорганическим реагентом формулы IV является реактив Гриньяра, полученное промежуточное соединения формулы V представляет собой анионный 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенный-3-металл-галоген-пиримидин. В таких вариантах осуществления изобретения, где металлоорганический реагент формулы IV представляет собой литийорганический реагент, полученное промежуточное соединения формулы V является анионным 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенным-3-металл-пиримидином.

Металлоорганический реагент формулы IV может использоваться с растворителем, подходящим для реакции металлоорганического реагента, таким как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, диметилоксид или диметоксиэтан.

Взаимодействие соединения формулы III с реагентом металлоорганическим галогенидом формулы IV может приводить к образованию углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца и может приводить к образованию металл галогенидной или металлической группы, то есть группы металл (галогенид), в 3 положении пиримидинового кольца. Взаимодействие промежуточного соединения формулы V с подходящим окислителем может приводить к образованию соединения формулы I с углеводородной цепью в 4 положении пиримидинового кольца.

Способ по схеме 2 может дополнительно включать введение в реакцию источника протонов. Источником протонов может являться влажный ацетон, уксусная кислота или соединение с подобными функциональными группами.

Способ по схеме 2 может быть осуществлен без выделения промежуточного соединения формулы V. Таким образом, окисление с образованием соединения формулы I может быть осуществлено in situ. Полученное соединение формулы I перед его использованием может быть как выделено, так и не выделено.

Способ по схеме 2 проиллюстрирован в каждым из примеров 1-5.

Один из вариантов использования соединения формулы II для получения соединения формулы VII показан на схеме 3, представленной далее:

Как показано на схеме 3, соединение формулы VII, то есть алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы II, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; и R₂ представляет собой алкил. R₂ может представлять собой метил.

Способ по схеме 3 включает контактирование карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы II с бромом в спирте формулы VI с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы VII.

Соответственно, способ по схеме 3 относится к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы VII. Кроме того, объединенные способы по схемам 1 и 3 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы VII. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 2 и 3 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы VII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Способ по схеме 3 проиллюстрирован в каждом из примеров 8 и 9.

Один из вариантов использования соединения формулы VII для получения соединения формулы IX показан на схеме 4, представленной далее:

Как показано на схеме 4, соединение формулы IX, то есть алкил-6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы VII, то есть алкил-2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. Способ по схеме 4 включает взаимодействие соединения формулы VII с амином формулы VIII (или его солями) с образованием соединения формулы IX.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₂ представляет собой алкил; и R₃ и R₄ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ ацил, C₁-C₆ карбоалкокси, C₁-C₆ алкилкарбамил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ триалкилсилил или C₁-C₆ диалкилфосфонил, или R₃ и R₄, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.

Способ по схеме 4 может дополнительно включать использование растворителя. Например, без ограничения, используемый растворитель в способе может включать диметилсульфоксид.

Способ по схеме 4 включает контактирование галогена в 6 положении пиримидинового кольца соединения формулы VII с амином формулы VIII с образованием аминогруппы в 6 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы IX.

Соответственно, способ по схеме 4 относится к способу применения соединения формулы VII для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 3 и 4 относятся к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 3 и 4 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 1-4 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы IX. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Способ по схеме 4 проиллюстрирован каждым из примеров 10 и 11. Другие варианты и примеры этого способа описаны в патенте США №7642220 Epp et al. (“схема 2”, указана выше).

Один из вариантов использования соединения формулы IX для получения соединения формулы XI показан на схеме 5, представленной далее:

Как показано на схеме 5, соединение формулы XI, то есть алкил 2-(замещенный фенил)-6-амино-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы IX, то есть алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилата. Способ по схеме 5 включает взаимодействие соединения формулы IX с металлоорганическим соединением формулы X с образованием соединения формулы XI. Способ может включать инертный растворитель.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₂ представляет собой алкил; и R₃ и R₄ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ ацил, C₁-C₆ карбоалкокси, C₁-C₆ алкилкарбамил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ триалкилсилил или C₁-C₆ диалкилфосфонил, или R₃ и R₄, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.

Ar представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, формила, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₄ алкоксиалкила, C₂-C₆ алкилкарбонила, C₁-C₆ алкилтио, C₁-C₆ алкилсульфинила, C₁-C₆ алкилсульфонила, C₂-C₄ алкенилокси, C₂-C₄ алкинилокси, C₂-C₄ алкенилтио, C₂-C₄ алкинилтио, C₁-C₆ галогеналкила, C₂-C₆ галогеналкенила, C₂-C₆ галогеналкинила, C₁-C₆ галогеналкокси, C₂-C₄ галогеналкоксиалкила, C₂-C₆ галогеналкилкарбонила, C₁-C₆ галогеналкилтио, C₁-C₆ галогеналкилсульфинила, C₁-C₆ галогеналкилсульфонила, C₃-C₆ триалкилсилила, C₂-C₄ галогеналкенилокси, C₂-C₄ галогеналкинилокси, C₂-C₄ галогеналкенилтио, C₂-C₄ галогеналкинилтио, -OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂-, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, C(O)OR₆, -C(O)NR₅R₆, -CR₅NOR₆, -NR₅R₆, -NR₅OR₆, -NR₅SO₂R₆, -NR₅C(O)R₆, -NR₅C(O)OR₆, -NR₅C(O)NR₅R₆ или -NCR₅NR₅R₆. R₅ представляет собой H, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ галогеналкил. R₆ представляет собой C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ галогеналкил.

M₂ может представлять собой три-(C₁-C₄ алкил)олово или B(OR₇)(OR₈), где R₇ и R₈ представляют собой, независимо друг от друга, водород, C₁-C₆ алкил, или, взятые вместе, образуют этиленовую или пропиленовую группу. “Катализатор” может представлять собой катализатор переходного металла, в частности, палладиевый катализатор, такой как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II).

Способ по схеме 5 включает замену галогена во 2 положении пиримидинового кольца соединения формулы IX на замещенную фенильную группу во 2 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XI.

Соответственно, способ по схеме 5 относится к способу применения соединения формулы IX для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы VII для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 3, 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы II для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 1, 3, 4 и 5 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XI. Кроме того, объединенные способы по схемам 1-5 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XI. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Способ по схеме 5 проиллюстрирован в примерах, описанных в патенте США №7642220 Epp et al. (“схема 1”, указана выше).

Соединения формулы XI и их соответствующие карбоновые кислоты и/или соли известны как превосходные гербициды с широким спектром подавления сорняков в отношении широколиственных сорняков, а также травы и осоки сорняков и с отличной селективностью при низком расходе при использовании. Указанные соединения, кроме того, обладают отличными токсикологическими или экологическими профилями. Полагают, что карбоновые кислоты формулы XI представляют собой соединения, которые в действительности убивают или подавляют нежелательную растительность. Аналогами указанных соединений являются соединения, в которых кислотная группа или карбоалкоксигруппа пиримидинкарбоновой кислоты или сложного эфира изменена с образованием родственного заместителя, который в растениях или в окружающей среде может быть преобразован в кислотную группу или сложный эфир, обладающий по существу таким же гербицидным действием. Таким образом, используя способы по схемам 1-5, отдельно или в сочетании, можно применять соединения пиримидина формул I, II, III, V, VII и/или IX для получения гербицидного соединения формулы XI и/или его сельскохозяйственно приемлемых производных. Термин “сельскохозяйственно приемлемое производное”, когда он используется для описания функциональной группы карбоксилата или карбоновой кислоты в 4 положении, обозначает соль, сложный эфир, карбоновую кислоту, ацилгидразид, имидат, тиоимидат, амидин, амид, сложный ортоэфир, ацилцианид, ацилгалогенид, сложный тиоэфир, сложный тионоэфир, сложный дитиоловый эфир, нитрил или другое сложноэфирное или кислотное производное, хорошо известное в данной области, которое (a) по существу не воздействует на гербицидную активность активного ингредиента, то есть на 2-(замещенный фенил)-6-амино-5-алкокси-4-пиримидин-карбоновую кислоту, и (b) является или может быть гидролизовано, окислено или метаболизировано в растениях или в почве до 2-(замещенного фенил)-6-амино-5-алкокси-4-пиримидин карбоновой кислоты или сложного эфира, которые, в зависимости от pH, находятся в диссоциированной или недиссоциированной форме. Предпочтительными сельскохозяйственно приемлемыми производными карбоновой кислоты являются сельскохозяйственно приемлемые соли, кислоты, сложные эфиры и амиды.

Другой вариант применения соединения формулы I показан на схеме 6, представленной далее:

Как показано на схеме 6, соединение формулы XII, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоновая кислота, может быть получено с использованием соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; и R₁ представляет собой углеводородную цепь. Углеводородная цепь может быть окислена до кислоты. Например, без ограничения, углеводородной цепью может являться алкил, винил, арил, алкенил или фуранил. “Окислитель₂” представляет собой подходящий окислитель, например, перманганат калия или кислород в условиях каталитического окисления.

Способ по схеме 6 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с окислителем с образованием карбоксильной группы в 4 положении пиримидинового кольца полученного соединения формулы XII.

Соответственно, способ по схеме 6 относится к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XII. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 6 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Еще один вариант применения соединения формулы I показан на схеме 7, представленной далее:

Как показано на схеме 7, соединение формулы XIII, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенный-пиримидин, может быть получено с использованием соединения формулы I, то есть 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 7 включает взаимодействие соединения формулы I с амином формулы VIII с образованием соединения формулы XIII.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₁ представляет собой углеводородную цепь; и R₃ и R₄ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ ацил, C₁-C₆ карбоалкокси, C₁-C₆ алкилкарбамил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ триалкилсилил или C₁-C₆ диалкилфосфонил, или R₃ и R₄, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.

Способ по схеме 7 может дополнительно включать использование растворителя. Например, без ограничения, используемый растворитель в способе может включать диметилсульфоксид.

Способ по схеме 7 включает контактирование галогена в 6 положении пиримидинового кольца соединения формулы I с амином формулы VIII с образованием аминогруппы в 6 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XIII.

Соответственно, способ по схеме 7 относится к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XIII. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 7 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XIII. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Способ по схеме 7 проиллюстрирован в примере 12.

Один из вариантов использования соединения формулы XIII для получения соединения формулы XIV показан на схеме 8, представленной далее:

Как показано на схеме 8, соединение формулы XIV, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегид, может быть получено с использованием соединения формулы XIII, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-4-замещенного-пиримидина. Способ по схеме 8 включает взаимодействие соединения формулы XIII с окислителем с образованием соединения формулы XIV.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₁ представляет собой углеводородную цепь; и R₃ и R₄ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ ацил, C₁-C₆ карбоалкокси, C₁-C₆ алкилкарбамил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ триалкилсилил или C₁-C₆ диалкилфосфонил, или R₃ и R₄, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо. Окислителем может быть озон (O₃).

Способ по схеме 8 включает контактирование углеводородной цепи в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы XIII с окислителем с образованием карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы XIV. Так, соединение формулы XIV может представлять собой карбальдегидное производное соединения формулы XIII.

Способ по схеме 8 может включать введение окислителя с одним или несколькими растворителями. Растворителем может являться галогенированный растворитель, например дихлорметан (DCM). Растворителем может являться метанол.

Соответственно, способ по схеме 8 относится к способу применения соединения формулы XIII для получения соединения формулы XIV. Кроме того, объединенные способы по схемам 7 и 8 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы XIV. Кроме того, объединенные способы по схемам 2, 7 и 8 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы XIV. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Другой вариант получения соединения формулы IX показан на схеме 9, представленной далее:

Как показано на схеме 9, соединение формулы IX, то есть алкил 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбоксилат, может быть получено с использованием соединения формулы XIV, то есть 6-амино-2-галоген-5-алкокси-пиримидин-4-карбальдегида.

В этом случае X₁ представляет собой галоген; Q представляет собой C₁-C₂ алкокси; R₂ представляет собой алкил; и R₃ и R₄ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ алкенил, C₃-C₆ алкинил, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, амино, C₁-C₆ ацил, C₁-C₆ карбоалкокси, C₁-C₆ алкилкарбамил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ триалкилсилил или C₁-C₆ диалкилфосфонил, или R₃ и R₄, взятые вместе с N, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо.

Способ по схеме 9 включает контактирование карбонильной группы в 4 положении пиримидинового кольца соединения формулы XIV с бромом в спирте формулы VI с образованием карбалкоксигруппы в 4 положении пиримидинового кольца в полученном соединении формулы IX.

Соответственно, как и способ по схеме 4, способ по схеме 9 относится к способу получения соединения формулы IX. Кроме того, способ по схеме 9 относится к способу применения соединения формулы XIV для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 8 и 9 относятся к способу применения соединения формулы XIII для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 7-9 относятся к способу применения соединения формулы I для получения соединения формулы IX. Кроме того, объединенные способы по схемам 2 и 7-9 относятся к способу применения соединения формулы III для получения соединения формулы IX. Полученные соединения в промежутках объединенных схем могут быть как выделены, так и не выделены.

Следует учесть, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные здесь или в химической литературе, для получения соединений формул IX, XI, XII или их производных могут быть несовместимы с некоторыми функциональными группами, имеющимися в промежуточных соединениях. В этих случаях последовательное введение/удаление защитных групп или взаимные замены функциональных групп в синтезе могут помочь при получении желаемых продуктов. Использование и выбор защитных групп будут очевидны для специалиста в области химического синтеза.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в некоторых случаях после введения данного реагента, как описано в данном документе или в химической литературе, может быть необходимым осуществить обычные дополнительные стадии синтеза, не описанные подробно, чтобы завершить синтез соединений пиримидина, описанных выше. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что может быть необходимым осуществить комбинацию стадий, описанных в данном описании или в химической литературе, в том порядке, который отличается от конкретной последовательности, представленной для получения соединений пиримидина, описанных выше.

Наконец, специалисту в данной области техники также понятно, что соединения пиримидина, описанные выше, и их промежуточные соединения, описанные в данном документе или в химической литературе, могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, металлоорганическим, окислительным и восстановительным реакциям для дополнительного введения заместителей или для модификации имеющихся заместителей.

Было обнаружено, что соединения формулы XI могут быть использованы в качестве предвсходовых и послевсходовых гербицидов. Таким образом, описанные соединения пиримидина формул I, II, III, V, VII, IX, XIII или XIV или их сельскохозяйственно приемлемые производные, включая, например, соединения пиримидина формулы XII, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при производстве гербицидов, получаемых с соединениями формулы XI или тому подобное. Термин гербицид используется в данном документе для обозначения активного ингредиента, который убивает, подавляет или иным образом неблагоприятно влияет на рост растений.

Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации различных вариантов осуществления в соответствии с описанием настоящего изобретения. Данные примеры не должны быть истолкованы как исчерпывающие или исключительные в объеме настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина

2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. К раствору 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина (100 г, 0,55 моль) в растворителе сухом тетрагидрофуране (ТГФ) в течение одного часа при комнатной температуре добавляли по каплям 1M винилмагнийбромид в растворителе ТГФ (124 г, 0,94 моль). Смесь затем перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Избыток реактива Гриньяра гасили путем добавления ацетона (200 мл), при этом температуру смеси поддерживали ниже 20°C. После этого сразу добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) (151 г, 0,67 моль) и перемешивали в течение ночи. Желтое твердое вещество выпадало в осадок. Твердый продукт отфильтровывали и промывали этилацетатом (500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное сырое соединение разбавляли этилацетатом (2 л). Полученный нерастворившийся темный полутвердый продукт отделяли путем фильтрования, используя этилацетат. Затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения, которое очищали путем колоночной хроматографии. Соединение элюировали смесью от 5% до 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (70 г, 60%-ный выход): т. пл. 60-61°C; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,99 (с, 3H), 5,85 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H).

Пример 2: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина

2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. 2,6-Дихлор-5-метокси-пиримидин (12,5 г, 69,8 ммоль) объединяли в колбе с ТГФ (125 мл) и помещали на водяную баню при комнатной температуре. Тремя порциями добавляли винилмагнийбромид (78 мл, 76,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 час. Для гашения оставшегося реактива Гриньяра добавляли ацетон. К смеси добавляли DDQ (19 г, 83,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали для удаления ТГФ. Добавляли дихлорметан (DCM), растирали и оставляли стоять в течение уикенда, затем фильтровали, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-30% этилацетат/гексан. Это дает указанное в заголовке соединение (7,95 г), которое представляется твердым веществом светло-желтого цвета, становящимся на свету серым.

Пример 3: Получение 2,6-дихлор-5-метокси-4-винил-пиримидина

2,6-Дихлор-5-метокси-6-винил-пиримидин может быть получен с использованием 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидина, который является коммерчески доступным. 2,6-Дихлор-5-метокси-пиримидин (10 г, 56 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл). Раствор добавляли по каплям к винилмагнийбромиду (60 мл 1M, 60 ммоль) в течение приблизительно 15 минут, поддерживая температуру смеси ниже 30°C п