Пролекарственные композиции с высокой степенью проникновения на основе пептидов и родственных пептидам соединений

Пролекарственные композиции с высокой степенью проникновения на основе пептидов и родственных пептидам соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРИОРИТЕТЕ

[0001] Настоящая заявка представляет собой заявку, частично продолжающую и испрашивающую приоритет на основании заявки на патент США 12/463374, поданной 8 мая 2009 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Настоящая заявка также испрашивает приоритет на основании заявки на патент Китая №200910135997.0, поданной 8 мая 2009 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций, способных проникать через один или более биологических барьеров, и способам применения указанных фармацевтических композиций для предупреждения, диагностирования и/или лечения состояния или заболевания у человека и животных, поддающегося лечению пептидами или родственными пептидам соединениями. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных фармацевтических композиций для скрининга новых потенциальных лекарственных средств и способам применения фармацевтических композиций для диагностирования состояния у биологического субъекта. Был разработан способ синтеза НРР/НРС (пролекарств с высокой степенью проникновения/композиций с высокой степенью проникновения) на основе пептидов от N-конца к С-концу.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Пептиды представляют собой полимеры, образуемые путем соединения аминокислот амидными связями. Пептиды играют различные роли в биологической системе. Например, пептидный гормон представляет собой самую большую группу гормонов, модулирующих различные биологические процессы у биологических субъектов. Один нанограмм тиреотропин-высвобождающего гормона, введенный мыши путем инъекции, увеличивает поглощение йодида из крови щитовидной железой (R.L. Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry, 4^th Ed., W.O. Foye, et al. Eds., Williams & Wilkins, 4^th Ed. 1995, p.606). Тафтсин (Thr-Lys-Pro-Arg) стимулирует фагоцитоз и способствует антителозависимой клеточной цитотоксичности (V.A. Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41, 1, 1981). Met-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), выделяемый головным мозгом и тонким кишечником, действует аналогично морфию в том отношении, что он связывается с тем же рецептором и обладает анальгетической активностью (J.R.Jaffe and W.R. Martin, в Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Oilman, et al., Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.481). Другие примеры пептидных гормонов включают, без ограничения, окситоцин (Pierce et al., J. Biol. Chem. 199. 929, 1952), вазопрессин (Kamm et al., J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928), ангиотензин (J.C. Garrison and M.J. Peach в Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilman, et al., Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.749), гастрин (P.C. Emson and B.E.B. Sandberg, Annu, Rep.Med. Chem., 18, 31, 1983), соматостатин (A.V. Schally, et al., Annu. Rev. Biochem., 47, 89, 1978), динорфин (M.G. Weisskopf, et al., Nature, 362. 423, 1993), эндотелии (A.M. Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493, 1992), секретин (Е. Jorper, Gastroenterology, 55, 157, 1968), кальцитонин (M.V.L. Ray, et al.. Biotechnology, Ц, 64, 1993), инсулин (F. Sanger, Br. Med. Bull., 16, 183, 1960) и стимулирующий компетентность пептид (CSP).

[0004] Другая группа пептидов представляет собой противомикробные пептиды, которые, как было обнаружено, участвуют во врожденном иммунитете у широкого круга организмов (Reddy et al. 2004). Данные и другие пептиды привлекли большой интерес вследствие их потенциальной пригодности для лечения инфекций, особенно из-за того, что они зачастую эффективны против бактериальных штаммов, которые стали устойчивыми к традиционным антибиотикам. Один из хорошо известных классов противомикробных пептидов представляет собой тахиплезины (tachyplesins). Другой класс противомикробных пептидов представляет собой гистатиновые пептиды и производные. Другой класс противомикробных пептидов представляет собой гепсидин, который также называют LEAP-1, в случае экспрессируемого печенью противомикробного пептида.

[0005] Другая группа пептидов представляет собой связывающие кальций пептиды, которые специфично связываются с кальцинированными поверхностями. Один из примеров связывающего кальций пептида содержит повторяющуюся последовательность из трех аминокислот (X-Y-Z)n, где×представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, аланин или глутамин, Y и Z представляют собой аланин, серин, треонин, фосфосерин или фосфотреонин, и n представляет собой число от 1 до 40.

[0006] К сожалению, пептиды и родственные пептидам соединения быстро протеолизируются протеолитическими ферментами. При пероральном приеме пептидов и родственных пептидам соединений они будут протеолизированы в течение нескольких минут. Другие виды системного введения пептидов и родственных пептидам соединений являются болезненными и во многих случаях требуют частых и дорогостоящих посещений клиники для лечения хронических состояний.

[0007] Следовательно, в данной области техники существует необходимость в разработке новых композиций, которые могут быть эффективно и действенно доставлены к эпицентру состояния (например, заболевания) для предупреждения, уменьшения или лечения состояний, а также минимизации нежелательных побочных эффектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Один аспект настоящего изобретения относится к пролекарству с высокой степенью проникновения (НРР) или композиции с высокой степенью проникновения (НРС), содержащей функциональную единицу, ковалентно связанную с транспортной единицей посредством линкера. В настоящем описании термины «НРР» и «НРС» используются по отдельности или вместе и являются взаимозаменяемыми, если специально не указано.

[0009] В некоторых вариантах реализации функциональная единица НРР или НРС содержит фрагмент агента, причем необходима эффективная и действенная доставка указанного агента биологическому субъекту и/или перенос указанного агента через один или более биологических барьеров.

[0010] В некоторых вариантах реализации функциональная единица может быть гидрофильной, липофильной или амфифильной (т.е. как гидрофильной, так и липофильной). Например, липофильная природа функциональной единицы может быть присущей соединению или достигнутой путем превращения гидрофильных фрагментов функциональной единицы в липофильные фрагменты.

[0011] В некоторых вариантах реализации функциональная единица НРР или НРС содержит фрагмент пептида или родственного пептиду соединения. Родственное пептиду соединение представляет собой соединение, содержащее пептидную структуру, пептидный метаболит или агент, который может быть метаболизирован в пептид или пептидный метаболит после проникновения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Родственное пептиду соединение также включает соединение, представляющее собой аналог или миметик пептида или пептидного метаболита, или агент, который может быть метаболизирован в аналог или миметик пептида или пептидного метаболита после проникновения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Примеры пептидов включают, но не ограничиваются ими, пептидные гормоны (например,

тиреотропин-высвобождающий гормон, тафтсин (Thr-Lys-Pro-Arg), met-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), окситоцин, ангиотензин, гастрин, соматостатин, динорфин, эндотелин, секретин, кальцитонин и инсулин), энтеростатины (например, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), Меланокортин II (цикло(l,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Тrp-Lys-OH), опиоидные пептиды (например, Met-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-энкефалин (Н-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), нейропептиды, алкалоиды, противовоспалительные пептиды, противомикробные пептиды (например, стимулирующие компетентность пептиды, тахиплезины, гистатиновые пептиды и производные), связывающие кальций пептиды, регуляторные пептиды, пептидные вакцины и миметики пептидов (например, имитаторы α-спирали и имитаторы β-слоя).

[0012] В некоторых вариантах реализации транспортная единица НРР или НРС содержит способную к протонированию аминогруппу, которая способна облегчать или усиливать перенос или переход НРР или НРС через один или более биологических барьеров. В некоторых вариантах реализации указанная способная к протонированию аминогруппа по существу протонируется при рН биологических барьеров, через которые проникает НРР или НРС. В некоторых вариантах реализации аминогруппа может обратимо протонироваться или депротонироваться.

[0013] В некоторых вариантах реализации линкер ковалентно связывает функциональную единицу с транспортной единицей НРР или НРС и содержит связь, способную к расщеплению после прохождения НРР или НРС через один или более биологических барьеров. Указанная расщепляемая связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, сложнотиоэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь. [0014] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно НРР или НРС пептида или родственного пептиду соединения и фармацевтически приемлемый носитель. [0015] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу проникновения через биологический барьер с применением НРР или НРС пептида или родственного пептиду соединения.

[0016] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу диагностирования начала, развития или ремиссии состояния у биологического субъекта путем применения НРР или НРС пептида или родственного пептиду соединения. В некоторых вариантах реализации может быть детектировано НРР (или НРС) или его функциональная единица. В некоторых вариантах реализации НРР/НРС или функциональная единица НРР/НРС является изначально детектируемой, меченой или конъюгированной с детектируемым маркером.

[0017] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга функциональных единиц, линкеров или транспортных единиц на предмет требуемых характеристик.

[0018] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения, облегчения или лечения состояния у биологического субъекта путем введения указанному субъекту композиции согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации указанный способ относится к лечению состояния у субъекта, поддающегося лечению пептидами или родственными пептидам соединениями, путем введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества пептидного НРР/НРС или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации состояния, поддающиеся лечению указанным способом, включают, без ограничения, боль, травмы, связанные с воспалением состояния, связанные с микроорганизмами состояния, связанные с нейропептидами состояния, связанные с гормонами состояния, опухоль, аномальное кровяное давление, ожирение, травмы головного мозга, аллергию, мужскую и женскую половую дисфункцию, метастазирование и другие состояния, связанные с: тафтсином, дородовым, послеродовым периодом, видами активности против AD, видами антидиуретической активности, гомеостазом кальция, меланоцитом, высвобождением гормонов, агрегацией тромбоцитов, активностью ЦНС и фагоцитозом.

[0019] В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию НРР/НРС вводят биологическому субъекту различными способами, включающими, но не ограничивающимися ими, пероральный, энтеральный, трансбуккальный, назальный, топический, ректальный, вагинальный, аэрозольный, трансмукозальный, эпидермальный, трансдермальный, дермальный, офтальмологический способ, способ введения через легкие, подкожный и/или парентеральный способ. В некоторых предпочтительных вариантах реализации фармацевтическую композицию НРР вводят перорально, трансдермально, местно, подкожно и/или парентерально.

[0020] В соответствии с преимуществами настоящего изобретения, не желая быть ограниченными рамками какого-либо конкретного механизма, терапевтически эффективное количество НРР или НРС может быть введено местно в эпицентр с меньшей дозой при более высокой концентрации. Преимущества настоящего изобретения также включают, например, избежание системного введения, уменьшение нежелательных эффектов (например, боли при инъекции, действий на желудочно-кишечный тракт/почки и другого побочного эффекта) и возможные новые виды лечения вследствие высокой местной концентрации НРР, НРС или активного агента. Преимущества также включают, например, системное введение НРР или НРС биологическому субъекту с достижением более быстрой и более эффективной биодоступности, проникновение через биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), через которые было трудно проходить, и новые показания благодаря прохождению через биологические барьеры.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0021] Фиг.1: Структуры: Структура 2, Структура 3, Структура 4, Структура 5, Структура 6, Структура 7, Структура 8, Структура 9, Структура 10, Структура 11, Структура 12, Структура 13, Структура 14, Структура 15, Структура 16, Структура 17, Структура 18, Структура 19, Структура 20, Структура 21, Структура 22, Структура 23, Структура 24, Структура 25, Структура 26, Структура 27, Структура 28, Структура 29, Структура 30, Структура 31, Структура 32, Структура 33, Структура 34, Структура 35, Структура 36, Структура 37, Структура 38, Структура 39, Структура 40, Структура 41, Структура 42, Структура 43, Структура 44, Структура 45, Структура 46, Структура 47, Структура 48, Структура 49, Структура 50, Структура 51, Структура 52, Структура 53, Структура 54, Структура 55, Структура 56, Структура 57, Структура 58, Структура 59, Структура 60, Структура 61, Структура 62, Структура 63, Структура 64, Структура 65, Структура 66, Структура 67, Структура 68, Структура 69, Структура 70, Структура 71, Структура 72, Структура 73, Структура 74, Структура 75, Структура 76, Структура 77, Структура 78, Структура 79, Структура 80, Структура 81, Структура 82, Структура 83, Структура 84, Структура 85, Структура 86, Структура 87, Структура 88, Структура 89, Структура 90, Структура 91, Структура 92, Структура 93, Структура 94, Структура 95, Структура 96, Структура 97, Структура 98, Структура 99, Структура 100, Структура 101, Структура 102, Структура 103, Структура 104, Структура 105, Структура 106, Структура 107, Структура 108, Структура 109, Структура 110, Структура 111, Структура 112, Структура 113, Структура 114, Структура 115, Структура 116, Структура 117, Структура 118, Структура 119, Структура 120, Структура 121, Структура 122, Структура 123, Структура 124, Структура 125, Структура 126, Структура 127, Структура 128, Структура 129, Структура 130, Структура 131, Структура 132, Структура 133, Структура 134, Структура 135, Структура 136, Структура 137, Структура 138, Структура 139, Структура 140, Структура 141, Структура 142, Структура 143, Структура 144, Структура 145, Структура 146, Структура 147, Структура 148, Структура 149, Структура 150, Структура 151, Структура 152, Структура 153, Структура 154, Структура 155, Структура 156, Структура 157, Структура 158, Структура 159, Структура 160, Структура 161, Структура 162, Структура 163, Структура 164, Структура 165, Структура 166, Структура 167, Структура 168, Структура 169, Структура 170, Структура 171, Структура 172, Структура 173, Структура 174, Структура 175, Структура 176, Структура 177, Структура 178, Структура 179, Структура 180, Структура 181, Структура 182, Структура 183, Структура 184, Структура 185, Структура 186, Структура 187, Структура 188, Структура 189, Структура 190, Структура 191, Структура 192, Структура 193, Структура 194, Структура 195, Структура 196, Структура 197, Структура 198, Структура 199, Структура 200, Структура 201, Структура 202, Структура 203, Структура 204, Структура 205, Структура 206, Структура 207, Структура 208, Структура 209, Структура 210, Структура 211, Структура 212, Структура 213, Структура 214, Структура 215, Структура 216, Структура 217, Структура 218, Структура 219, Структура 220, Структура 221, Структура 222, Структура 223, Структура 224, Структура 225, Структура 226, Структура 227, Структура 228, Структура 229, Структура 230, Структура 231, Структура 232, Структура 233, Структура 234, Структура 235, Структура 236, Структура 237, Структура 238, Структура 239, Структура 240, Структура 241, Структура 242, Структура 243, Структура 244, Структура 245, Структура 246, Структура 247, Структура 248, Структура 249, Структура 250, Структура 251, Структура 252, Структура 253, Структура 254, Структура 255, Структура 256, Структура 257, Структура 258, Структура 259, Структура 260, Структура 261, Структура 262, Структура 263, Структура 264, Структура 265, Структура 266, Структура 267, Структура 268, Структура 269, Структура 270, Структура 271, Структура 272, Структура 273, Структура 274, Структура 275, Структура 276, Структура 277, Структура 278, Структура 279, Структура 280, Структура 281, Структура 282, Структура 283, Структура 284, Структура 285, Структура 286, Структура 287, Структура 288, Структура 289, Структура 290, Структура 291, Структура 292, Структура 293, Структура 294, Структура 295, Структура 296, Структура 297, Структура 298, Структура 299, Структура 300, Структура 301, Структура 302, Структура 303, Структура 304, Структура 305, Структура 306, Структура 307, Структура 308, Структура 309, Структура 310, Структура 311, Структура 312, Структура 313, Структура 314, Структура 315, Структура 316, Структура 317, Структура 318, Структура 319, Структура 320, Структура 321, Структура 322, Структура 323, Структура 324, Структура 325, Структура 326, Структура 327, Структура 328, Структура 329, Структура 330, Структура 331, Структура 332, Структура 333, Структура 334, Структура 335, Структура 336, Структура 337, Структура 338, Структура 339, Структура 340, Структура 341, Структура 342, Структура 343, Структура 344 и Структура 345.

[0022] Фиг.2: Суммарные количества Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH₂CH₂N(СН₂СН₃)₂⋅HCl, HCl⋅(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-ОСН₂СН₂СН₂СН₃, цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-ArgOwAc)-Trp-Lys-OCH₂CH₂N(СН₂СН₃)₂⋅HCl, цикло(1,6)-H-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH₂⋅HCl, цикло(116)-H-Nle-Asp-His-D-Ala(2-нафтил)-Arg(NO₂)-Trp-Lys-NH₂⋅HCl, Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(диАс)-OCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂⋅HCl, Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH, цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-1)-Arg-Trp-Lys-NH₂ и H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH, проходящие через выделенную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае носитель представлял собой фосфатный буфер рН 7,4 (0,2 М).

[0023] ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Структуры пролекарства с высокой степенью проникновения (НРР) или композиции с высокой степенью проникновения (НРС) на основе пептида или родственного пептиду соединения.

[0024] Один аспект настоящего изобретения относится к пролекарству с высокой степенью проникновения (НРР) или композиции с высокой степенью проникновения (НРС). В настоящем описании термин «пролекарство с высокой степенью проникновения» или «НРР», или «композиция с высокой степенью проникновения» или «НРС» относится к композиции, содержащей функциональную единицу, ковалентно связанную с транспортной единицей посредством линкера.

[0025] Функциональная единица НРР/НРС, содержащая фрагмент исходного лекарственного средства, обладает следующими свойствами: 1) требуется доставка указанного исходного лекарственного средства или НРР/НРС биологическому субъекту и/или перенос исходного лекарственного средства через биологический барьер, 2) НРР/НРС способна проникать или проходить через биологический барьер и 3) НРР/НРС способна к расщеплению таким образом, что фрагмент исходного лекарственного средства превращается в исходное лекарственное средство или метаболит исходного лекарственного средства.

[0026] В некоторых вариантах реализации функциональная единица может быть гидрофильной, липофильной или амфифильной (гидрофильной и липофильной). Липофильный фрагмент указанной функциональной единицы может быть присущим соединению или достигнутым путем превращения одного или более гидрофильного фрагмента функциональной единицы в липофильный фрагмент. Например, липофильный фрагмент функциональной единицы получают путем превращения одной или более гидрофильных групп указанной функциональной единицы в липофильные группы посредством органического синтеза. Примеры гидрофильных групп включают, без ограничения, карбоксильные, гидроксильные, тиольные группы, аминогруппы, фосфатные/фосфонатные и карбонильные группы. Липофильные фрагменты, получаемые посредством модификации данных гидрофильных групп, включают, без ограничения, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды, фосфаты и оксимы. В некоторых вариантах реализации функциональную единицу липофилизируют путем ацетилирования. В некоторых вариантах реализации функциональную единицу липофилизируют путем этерификации.

[0027] В некоторых вариантах реализации исходное лекарственно средство НРР или НРС выбрано из группы, состоящей из пептида и родственного пептиду соединения. Группа пептида или родственного пептиду соединения также может быть превращена в липофильный фрагмент, как описано выше. В настоящем описании термин «пептидное НРР/НРС» относится к НРР или НРС пептида или родственного пептиду соединения. В настоящем описании термин «пептидные НРР/НРС» относится к НРР или НРС пептидов или родственных пептидам соединений.

[0028] Пептиды хорошо известны в данной области техники и их применяют для различных состояний. В настоящем описании термин «пептид» относится к последовательности аминокислот, причем длина указанной последовательности составляет от примерно 2 до примерно 50 аминокислот. Например, пептид может содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более аминокислот. Пептид может содержать как D-аминокислоты, так/или L-аминокислоты.

[0029] Аминокислота представляет собой соединение, содержащее как функциональные аминогруппы, так и карбоксильные группы. Атом углерода рядом с карбонильной группой функциональной карбоксильной группы называют альфа-углеродным атомом. Аминокислоты с боковой цепью, связанной с альфа-углеродным атомом, называют альфа-аминокислотами. В аминокислотах, содержащих аминогруппу и углеродную цепь, присоединенную к альфа-углеродному атому, атомы углерода обозначают по порядку альфа, бета, гамма и т.д. от карбонильного атома углерода. Аминокислота, содержащая аминогруппу, присоединенную к бета- или гамма-углеродному атому, называют бета- или гамма-аминокислотой соответственно и т.д.

[0030] Альфа-аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую амино- и карбоксилатные группы, связанные с одним и тем же атомом углерода (альфа-углеродным атомом). Альфа-углеродный атом представляет собой первый атом от карбоксилатной группы. Альфа-аминокислота обладает структурой, соответствующей Структуре 1:

H₂NCHR'COOH

Структура 1

включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R' выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных имидазолильных, замещенных и незамещенных гуанидино-, замещенных и незамещенных карбоксильных, замещенных и незамещенных карбоксамидных, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных алкилкарбонильных, замещенных и незамещенных перфторалкильных, замещенных и незамещенных алкилгалогенидных, замещенных и незамещенных арильных, и замещенных и незамещенных гетероарильных групп.

[0031] В некоторых вариантах реализации аминокислота имеет Структуру 1, включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R' выбран из группы, состоящей из Н-, СН₃, HN=C(NH₂)-NH-(CH₂)₃-, H₂N-CO-CH₂-, НООС-СН₂-, HS-CH₂-, H₂N-CO-(CH₂)₂-, HS-(CH₂)₂-, HOOC-(CH₂)₂-, СН₃-СН₂-СН(СН₃)-, (СН₃)₂СН-СН₂-, H₂N-(CH₂)₄-, СН₃-S-(СН₂)₂-, фенил-СН₂-, НО-СН₂-, СН₃-СН(ОН)-, 4-ОН-фенил-CH₂-, СН₃-СН(СН₃)-, , , и производных указанных групп.

[0032] Примеры альфа-аминокислоты включают, без ограничения, аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновую кислоту (Asp), цистеин (Cys), глутаминовую кислоту (Glu), глутамин (Gin), глицин (Gly), гистидин (His), гомоцистеин (Нсу), гомосерин (Hse), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), норлейцин (Nie), норвалин (Nva), орнитин (Orn), пеницилламин (Pen), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серии (Ser), тирозин (Thr), треонин (Trp), триптофан (Tyr), валин (Val), пироглутаминовую кислоту (pGLU), динитробензилированный лизин (dnp-LYS}, фосфорилированный треонин (pTHR), фосфорилированный серин (pSER), фосфорилированный тирозин (pTYR), цитруллин (CIT), N-метилированный аланин (nme-ALA), N-метилированный изолейцин (nme-ILE), N-метилированный лейцин (nme-LEU), N-метилированный фенилаланин (nme-PHE), N-метилированный валин (nme-VAL), N-метилированный серин (nme-SER), N- метилированный треонин (nme-THR), N-метилированный тирозин (nme-TYR), альфа-аминомасляную кислоту (альфа-АВА), изоаспарагиновую кислоту (изо-ASP), ацетилированный лизин (Ac-LYS), 2-метилаланин (2-Me-ALA) и оксаминовую кислоту (ОХА).

[0033] Бета-аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую аминогруппу, связанную с бета-углеродным атомом, который представляет собой второй атом углерода от карбоксилатной группы. Примеры бета-аминокислоты включают, без ограничения, бета-аланин (β-Ala), бета-аргинин (β-Arg), бета-аспарагин (β-Asn), бета-аспарагиновую кислоту (β-Asp), бета-цистеин (β-Cys), бета-глутаминовую кислоту (β-Glu), бета-глутамин (β-Gln), бета-гистидин (β-His), бета-изолейцин (β-Ile), бета-лейцин (β-Leu), бета-лизин (β-Lys), бета-метионин (β-Met), бета-фенилаланин (β-Phe), бета-пролин (β-Pro), бета-серин (β-Ser), бета-тирозин (β-Thr), бета-треонин (β-Тrp), бета-триптофан (β-Tyr) и бета-валин (β-Val).

[0034] Гамма-аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую аминогруппу, связанную с гамма-углеродным атомом, который представляет собой третий атом углерода от карбоксилатной группы. Примеры гаммы-аминокислоты включают, без ограничения, гамма-глутаминовую кислоту (γ-GLU).

[0035] Родственное пептиду соединение представляет собой соединение, содержащее пептидную структуру, пептидный метаболит или агент, который может быть метаболизирован в пептид или пептидный метаболит после проникновения НРР/НРС через один или более биологических барьеров. Родственное пептиду соединение также включает соединение, представляющее собой аналог или миметик пептида или пептидного метаболита, или агент, который может быть метаболизирован в аналог или миметик пептида или пептидного метаболита после проникновения НРР/НРС через один или более биологических барьеров.

[0036] Примеры пептидов и родственных пептидам соединений включают, но не ограничиваются ими, пептидные гормоны, нейропептиды, алкалоиды, противомикробные пептиды, противовоспалительные пептиды, пептидные токсины, регуляторные пептиды, связывающие кальций пептиды, пептидные вакцины и миметики пептидов.

[0037] Пептидные гормоны представляют собой класс пептидов, обладающих эндокринными функциями у животных. Пептидные гормоны также идентифицируют в растениях и они играют важную роль во взаимодействии клеток и защите растений. Пептидные гормоны вырабатываются различными органами и тканями, например, сердцем (предсердный натрийуретический пептид (ANP), предсердный натрийуретический фактор (ANF)), поджелудочной железой (например, инсулин, энтеростатин, соматостатин), желудочно-кишечным трактом (холецистокинин, гастрин (например, гастрин-34, гастрин-17 и гастрин-14), опиоидные пептиды (например, Met-энкефалин, Leu-энкефалин, H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), холецистокинин, секретин, мотилин, вазоактивный кишечный пептид и энтероглюкагон), запасами жировой ткани (например, лептин), гипофизом (например, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), гормон роста, антидиуретический гормон окситоцин, Меланокортин (например Меланокортин II)), щитовидной железой (например, кальцитонин), селезенкой (например, тафтсин), головным мозгом (например, окситоцин, динорфин), печенью (например, ангиотензин, ангиотензин I и ангиотензин II), эндотелием (например, эндотелии). Другие примеры пептидного гормона включают, без ограничения, тиреотропин-высвобождающий гормон (TRH) и брадикинин.

[0038] Нейропептиды представляют собой пептиды, обнаруживаемые в нервных тканях, которые включены в регуляторные процессы и процессы передачи сигнала. Примеры нейропептидов включают, без ограничения, нейромедиаторы (например, N-ацетиласпартилглутаминовая кислота, гастрин, холецистокинин, нейропептид Y, вазопрессин, окситоцин, секретин, Вещество Р, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид (VIP), опиоиды (например, энкефалин, динорфин, эндорфин), галанин, нейротензин, TRH, предсердный натрийуретический пептид.

[0039] Алкалоиды представляют собой пептиды, как правило, получаемые из растений, грибов и некоторых животных, таких как моллюски. Алкалоиды вовлечены в защиту одного организма от поглощения другими организмами. Примеры алкалоидов включают, без ограничения, эрготамин, пандамин (pandamine), динорфин А-(1-8)-октапептид, N бета-(D-Leu-D-Arg-D-Arg-D-Leu-D-Phe)-налтрексамин (naltrexamine).

[0040] Противомикробные пептиды представляют собой пептиды, ингибирующие рост микроорганизмов, таких как клетки бактерий, грибки и простейшие. Примеры противомикробных пептидов включают, без ограничения, бацитрацин, грамицидин, валиномицин, стимулирующие компетентность пептиды, тахиплезины, гистатиновые пептиды и их производные.

[0041] Примерами противовоспалительных пептидов являются пептиды, обладающие последовательностями Seq ID: 47, Seq ID: 48 и Seq ID: 49. (Таблица А)

[0042] Пептидные токсины представляют собой пептиды, которые являются ядовитыми. Примерами пептидных токсинов являются палутоксины, агатоксины и куртатоксины.

[0043] Регуляторные пептиды представляют собой пептиды, регулирующие один или более процессов у биологического субъекта. Примеры регуляторных пептидов включают, без ограничения, ан серии и карнозин.

[0044] Другие примеры пептидов и родственных пептидам соединений включают связывающие кальций пептиды, пептидные вакцины [например, p45(IEIGLEGKGFEPTLEALFGK) и Р210 (KTTKQSFDLS VKAQY KKNKH)] и миметики пептидов (например, имитаторы α-спирали и имитаторы β-слоя).

[0045] В некоторых вариантах реализации функциональная единица пептидного НРР/НРС содержит фрагмент, который обладает структурой, соответствующей Структуре F-1:

Структура F-1 включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

каждый из A₁-A_m независимо выбран из группы, состоящей из 2-нафтилаланина, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкенильных, замещенных и незамещенных алкинильных, замещенных и незамещенных арильных, замещенных и незамещенных гетероарильных остатков и Структуры А:

p в каждом A₁-A_m представляет собой независимо выбранное целое число;

Z_A-1 при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, Z_A-2 для каждого из A₁-A_m, Z_NT, Z_CT-1 и Z_CT-2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, C₂H₅, С₃Н₇, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного перфторалкила, и замещенного и незамещенного алкилгалогенида;

R_A при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, R_NT и R_CT выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных имидазолильных, замещенных и незамещенных гуанидино-, замещенных и незамещенных карбоксильных, замещенных и незамещенных карбоксамидных, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино, замещенных и незамещенных алкилкарбонильных, замещенных и незамещенных перфторалкильных, замещенных и незамещенных алкилгалогенидных, замещенных и незамещенных арильных, и замещенных и незамещенных гетероарильных групп;

в случае, когда р группы A₁-A_m представляет собой целое число не меньше 2, R_A при каждом атоме углерода может быть одинаковым или разным, Z_A-1 при каждом атоме углерода может быть одинаковьм или разным;

функциональная амино- и карбоксильная группа в пептидной цепи может дополнительно образовывать лактамные мостики; и

тиольная группа может дополнительно образовывать дисульфидные мостики.

[0046] В некоторых вариантах реализации функциональная единица пептидного НРР/НРС содержит фрагмент, обладающий структурой, выбранной из группы, состоящей из Структуры F-1, определенной выше, включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где R_A группы A₁-A_m может быть дополнительно липофилизирован путем ацетилирования или этерификации.

[0047] В некоторых вариантах реализации функциональная единица пептидного НРР/НРС содержит фрагмент, обладающий структурой, соответствующей Структуре F-1, определенной выше, включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 100.

[0048] В некоторых вариантах реализации функциональная единица пептидного НРР/НРС содержит фрагмент, обладающий структурой, соответствующей Структуре F-1, определенной выше, включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где р представляет собой 1, 2 или 3.

[0049] В некоторых вариантах реализации функциональная единица пептидного НРР/НРС содержит фрагмент, обладающий структурой, соответствующей Структуре F-1, определенной выше, включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

р представляет собой 1, 2 или 3;

Z_A-1 при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, Z_A-2, для каждого из A₁-A_m, Z_NT, Z_CN-1 и Z_CT-2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного перфторалкила, и замещенного и незамещенного алкилгалогенида;

R_A при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, Z_NT и R_CT выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных имидазолильных, замещенных и незамещенных гуанидино-, замещенных и незамещенных карбоксильных, замещенных и незамещенных карбоксамидных, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкоксильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных групп, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных алкилкарбонильных, замещенных и незамещенных перфторалкильных, замещенных и незамещенных алкилгалогенидных, замещенных и незамещенных арильных, и замещенных и незамещенных гетероарильных групп;

в случае, когда р группы A₁-A_m представляет собой целое число не меньше 2, R_A при каждом атоме углерода может быть одинаковым или разным, Z_A-1 при каждом атоме углерода может быть одинаковым или разным;

функциональная амино- и карбоксильная группа в пептидной цепи может дополнительно образовывать лактамные мостики; и

тиольная группа может дополнительно образовывать дисульфидные мостики.

[0050] В настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» означает те соли соединений согласно настоящему изобретению, которые безопасны для применения у субъекта. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислых или основных групп, присутствующих в соединениях согласно настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают, но не ограничиваются ими, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, тартратные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкаронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,11-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)) соли. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными