Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение

Бициклические гетероциклические производные, их получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим производным, а также к их получению и терапевтическому применению.

mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), также известна как FRAP (FKBP12 и рапамицин-связанный белок), представляет собой 289-кДа серин/треониновую киназу семейства PIKK (фосфоинозитид 3-киназа-подобные киназы), хотя mTOR не фосфорилирует фосфолипиды.

Белок содержит несколько доменов, включая C-концевой киназный домен, FKBP12-рапамицин связывающий домен, 20 N-концевых повторов HEAT, вовлеченных во взаимодействия «белок-белок», домен FAT (FRAP-ATM-TRRAP) и C-концевой домен FAT, который также присутствует в других PIKK (Wullschleger et al. (2006) Cell, 124, 471-484).

Киназа mTOR является основным регулятором клеточного роста и пролиферации, а также играет важную роль в клеточном метаболизме и ангиогенезе. mTOR активируется с помощью оси PI3K/Akt и по очереди фосфорилирует нижерасположенные эффекторы сигнального пути PI3K/Akt, в частности, рибосомальный белок киназы S6 (S6K1) и связывающий белок эукариотического инициирующего фактора 4E (4E-BP1), которые являются двумя главными регуляторами механизма трансляции клеточных белков (сигнальный путь mTOR описан в статье Zoncu et al. (2011) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 12, 21-35).

Мутация и нарушение регуляции сигнального пути mTOR возникает при различных злокачественных образованиях. Мутации протеинкиназы Akt, липидкиназы PI3K и/или инактивация опухолевых супрессоров PTEN и TSC2, а также амплификации и/или мутации, затрагивающие рецепторы фактора роста, представляет собой лишь часть событий, происходящих выше по пути mTOR, которые приводят к существенной инактивации пути PI3K/Akt/mTOR и бесконтролируемой клеточной пролиферации (обзор роли белка mTOR в развитии злокачественных опухолях приведен в статье Guertin and Sabatini (2007), Cancer Cell 12, 9-22).

Генетические мутации и амплификации, влияющие на путь mTOR, были идентифицированы при формировании глиобластомы, различных типах рака предстательной железы, туберозном склерозе, различных типах рака легких (NSCLC), раке молочной железы, раке яичника, раке эндометрия, раке пищеварительного тракта, раке поджелудочной железы, раке головы и шеи, при раке кожи и печеночноклеточной карциноме (Yuan and Cantley (2008) 27 Oncogene 5497-5510; Whittaker et al. (2010) Oncogene 29, 4989-5005).

mTOR вовлекает несколько партнеров для образования двух мультибелковых комплексов, которые являются необходимыми для роста опухоли. При фосфорилировании белков s6K и 4E-BP1 комплекс mTORC1 создает связь между сигнальным онкогенным путем и белковым синтезом, гликолизом и биосинтезом липидов (Yecies and Manning (2011) J. Mol. Med. 89, 221-228). Комплекс mTORC2 недавно был идентифицирован как киназа, которая фосфолирирует Akt на остатке Ser-473, таким образом, действуя в качестве необходимого активатора киназы Akt. Роль комплекса mTORC2 недавно специфически связали с клеточной трансформацией (Sparks and Guertin (2010) Oncogene 29 3733-3744).

Рапамицин и его аналоги, рапалоги, благодаря ассоциации с белком FKBP12, представляют собой аллостерические ингибиторы комплекса mTORC1. Некоторые из них находятся на стадии разработки для лечения некоторых типов злокачественных опухолей. Эверолимус (Novartis) и темсиролимус (Wyeth) недавно были разрешены для лечения рака почек (почечноклеточная карцинома или RCC). Однако эффективность рапалогов в лечении злокачественных опухолей остается ниже ожидаемой, несмотря на некоторые многообещающие результаты, и их применение ограничено подтипами злокачественных опухолей. Эти ограничения связаны с тем фактом, что рапалоги не взаимодействуют с комплексом mTORC2, а также с тем, что некоторые аспекты активности комплекса mTORC1, и в частности фосфорилирование 4E-BP1, устойчивы к действию рапамицина и его аналогов (Benjamin et al. (2011) Nature Reviews Drug Discovery 10, 868-880).

С другой стороны ингибиторы киназного сайта mTOR не страдают этим недостатком (Feldman et al. (2009) PLoS Biology 7, 371-383) и, как предполагается, являются новым поколением модуляторов пути mTOR со значительным усилением противоопухолевой активности, а также с большей широтой терапевтического применения, что является их преимуществом. Некоторые из них в настоящий момент входят в фазу клинических испытаний (Garcia-Echeverria (2011) Biochem. Soc. Trans. 39, 451-455; Richard et al. (2010) Curr. Drug Opinion Disc. Dev. 13, 428-440).

Для ингибиторов mTOR были предложены другие возможные терапевтические указания (Tsang et al. (2007) Drug Discovery Today 12, 112-124). Ингибиторы mTOR могут играть нейропротективную роль при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона (Bové et al. (2011) Nature Reviews Neuroscience 12, 437-452). Кроме того, гиперактивность mTOR коррелирует с возрастными патологиями (Harrison et al. (2009) Nature 460, 392). Другие применения включают фиброз почек, легких и печени (Mehrad et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1708-1718; Lieberthal and Levine (2009); Shouval (2011)), воспаление и аутоиммунные заболевания (Bhonde et al. (2008) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G1237-G1245; Young and Nickerson-Nutter (2005) Curr. Opinion Pharmacol. 5, 418-423), диабет, ожирение (Dann et al. (2007) Trends Mol. Medicine 13, 252-259), заболевание Помпе (Ashe et al. (2010) Molecular Genetics and Metabolism 100, 309-315), сердечно-сосудистые заболевания (Hagenmueller et al. (2010). FEBS Lett. 584, 74-80), глазные заболевания (Blumenkranz (2007) Retina Today 24-26), эпилепсию (Huang et al. (2010) Neurobiology of Disease 40, 193-199) и паразитические заболевания (Wang et al. (2010) 240th ACS National Meeting Boston, MEDI-152).

Ингибирование mTOR также активирует аутофагоцитоз и некоторое число заболеваний должны быть чувствительны к такому ингибированию, в частности, протеинопатии, бактериальные и вирусные инфекции и злокачественная опухоль (обзор дан в статье Rubinsztein et al. (2007) Nature 6, 304-312).

Таким образом, важно создать соединения, нацеленные на сайт киназы mTOR и ингибирующие активность двух соединений mTORC1 и mTORC2.

[СОЕДИНЕНИЯ]

В соответствии с первым аспектом объект по настоящему изобретению представляет собой соединения, соответствующие формуле (I):

в которой:

- каждый радикал R₁ независимо представляет собой группу (C₁-C₆)-алкил, при этом понятно, что две группы R₁, которые несут два различных атома углерода морфолинилового кольца, могут быть связаны вместе с образованием с морфолиниловым кольцом бициклической гетероциклической структуры,

- R₂ и R₃ независимо представляют собой:

- H или

- группу (C₁-C₆)-алкил,

R₄ представляет собой:

- H,

- группу (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенную гидроксильной группой,

- группу (C₁-C₆)-алкокси,

- группу -L₁-R₁₀, в которой:

- L₁ представляет собой группу (C₁-C₆)-алкилен,

- R10 представляет собой группу, выбранную из -COOR₁₁, -CO-R₁₂, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅ и 5- или 6-атомный гетероцикл, необязательно замещенный группой -R₁₆, -COOR₁₇, -CO-R₁₈, -OR₁₉ или -NR₂₀R₂₁, или

- 5- или 6-атомный гетероцикл, необязательно замещенный группой -R₂₂, -COOR₂₃, -CO-R₂₄, -OR₂₅ или -CONR₂₆R₂₇,

- G₁ представляет собой двухвалентный фенил или 5-6-атомный гетероарильный радикал, необязательно замещенный 1-4 группами R₅, независимо выбранными из атома галогена, группы -OR₃₀ и группы -(C₁-C₆)-алкила, необязательно замещенной гидроксилом,

- X₁ представляет собой группу -O- или -NR₄₀-,

- X₂ представляет собой одинарную связь или группу -CONR₅₀-, -CONR₅₁-O-, -COO-, -CO- или -SO₂-,

- R₆ представляет собой:

- H,

- группу -L₂-R₇, в которой:

-L₂- представляет собой группу (C₁-C₆)-алкилен или (C₃-C₆)-циклоалкилен,

- R₇ представляет собой группу, выбранную из:

- H,

- OR₆₀,

- атома галогена,

- группы (C₁-C₆)-галогеналкила,

- 5-6-атомного гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими группами, выбранными из группы (C₁-C₆)-алкил, группы (C₁-C₆)-алкокси и группы =O, или

- группы -G₂-X₃-G₃, в которой:

- X₃ представляет собой одинарную связь или группу -O-, -CO- или -CH₂-,

- G₂ представляет собой одинарную связь или 5-6-атомый двухвалентный циклический радикал, необязательно замещенный одной или несколькими группами R₈₀,

- G₃ представляет собой 4-8-атомное кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами R₈₁,

- или -G₂-X₃-G₃ вместе образуют 7-10-атомный конденсированный бицикл,

- каждый радикал R₈₀ и каждый радикал R₈₁ независимо выбраны из:

- атома галогена,

- группы -COOR₇₀, -CO-R₇₁, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN или -S(O)_p-R₇₇,

- группы (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенного одной или несколькими группами R₁₀₀ и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,

- группы (C₁-C₆)-алкокси, необязательно замещенного одной или несколькими группами R₁₀₁ и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,

- n равно 0, 1 или 2,

- m равно 0 или 1,

- p равно 0, 1 или 2,

- R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₃₀, R₄₀, R₅₀, R₅₁, R₆₀, R₇₀, R₇₁, R₇₂, R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ и R₇₇ независимо представляют собой H или группу (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный группой R₉₀ и/или необязательно прерванный одним или несколькими атомами кислорода,

- R₉₀ представляет собой группу -OR₉₁ или -NR₉₂R₉₃,

- R₉₁, R₉₂ и R₉₃ независимо представляют собой H или группу (C₁-C₆)-алкил,

- R₁₀₀ и R₁₀₁ независимо выбраны из атома галогена и гидроксила

в форме основания или соли присоединения кислоты.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они, таким образом, могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, входят в рамки изобретения.

Чистые энантиомеры соединений по изобретению могут быть получены из энантиомерно чистых предшественников или, альтернативно, с помощью хроматографии на хиральных фазах или, альтернативно, если соединения содержат функциональные группы кислот или амина, путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей, полученных путем взаимодействия соединений (I), соответственно, с хиральными аминами или кислотами.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме таутомеров. Эти таутомерные формы входят в рамки изобретения.

В силу структуры соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме энантиомеров роматмерного или атропоизомерного типа.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей добавления оснований или кислот. Такие соли добавления входят в рамки изобретения.

Эти соли могут быть удобным образом получены вместе с фармацевтически приемлемыми кислотами, при этом соли других используемых кислот, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также входят в рамки изобретения.

В контексте настоящего изобретения используются следующие определения:

- атомы галогенов: атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, главным образом, атом фтора;

- алкильная группа: насыщенная линейная или разветвленная углеводород-основанная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 1 до 6, главным образом, от 1 до 4 и, в частности, от 1 до 2 атомов углерода, или циклическая углеводород-основанная алифатическая группа, также обозначается как циклоалкил и определена ниже. Примеры, которые можно указать, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и тому подобные группы;

- циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа содержащая, если не указано иного, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры, которые можно указать, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные группы;

- алкиленовые группы: линейная или разветвленная насыщенная углеводород-основанная двухвалентная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 1 до 6 атомов углерода;

- циклоалкиленовая группа: циклическая или карбоциклическая углеводород-основанная двухвалентная алифатическая группа, содержащая, если не указано иного, от 3 до 6 атомов углерода;

- алкокси группа: радикал -O-алкил, в котором алкильная группа такая, как определена ранее. Примеры, которые можно указать, включают группы -O-(C₁-C₆)алкил или -(C₁-C₆)-алкокси, и в частности, такие как (i) группа -O-C₁алкил, группа -O-метил, такие как (ii) группа -O-C₂алкил, группа -O-этил, такие как (iii) группа -O-C₃алкил, группа -O-пропил, -O-изопропил, такие как (iv) группа -O-C₄алкил, группа -O-бутил, -O-изобутил, -O-трет-бутил, такие как (v) группа -O-C₅алкил, группа -O-пентил, -O-изопентил; такие как (vi) группа -O-C₆алкил, группа -O-гексил;

- кольцо: насыщенный, ненасыщенный или ароматический (арильный или гетероарильный) углеродный цикл или гетероцикл;

- карбоцикл: кольцо, состоящее из атомов углерода, которые являются насыщенными (насыщенные углеродные циклы, главным образом, циклоалкил, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил или адамантил (пример мостикового трицикла)), ненасыщенными (например, циклогексен) или ароматическими (т.е. арил). Если углеродный цикл содержит несколько заместителей, то они могут нести одинаковые атомы или различные атомы,

- арил: моноциклическая или бициклическая ароматическая углеводород-основанная группа, содержащая, если не указано иного, от 5 до 10 атомы углерода. Примеры арильных групп, которые можно указать, включают фенил и нафтил, в частности фенил,

- гетероцикл: моноциклическая или бициклическая группа, содержащая, если не указано иного, от 3 до 10 атомов, и содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и/или S. Указанный гетероцикл может быть насыщенным или, частично ненасыщенным и может содержать один или несколько двойных связей. Он в этом случае обозначается как гетероциклоалкильная группа. Также гетероцикл может быть ароматическим, содержащим, если не указано иного, от 5 до 10 атомов, и тогда он представляет собой гетероарильную группу. Если гетероцикл является замещенным, то заместитель(и) могут быть на одном (или более) атоме углерода(ах) и/или на гетероатоме(ах). Если гетероцикл содержит несколько заместителей, то он может нести одинаковые атомы или различные атомы.

Неароматические гетероциклы или гетероциклоалкилы, которые можно указать, включают группы эпоксиэтил, оксиранил, азиридинил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил, дигидрофурил, 2-имидазолинил, 2,-3-пирролинил, пиразолинил, дигидротиофенил, дигидропиранил, пиранил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, дигидротиопиранил, изоксазолидинил и соответствующие группы, полученые в результате конденсирования с фенильным ядром, и более конкретно, кольца морфолинил, диоксаланил, бензотиазолидинил, пирролидинил и бензопирролидинил.

Связанные мостиками гетероциклы, которые можно указать, включают кольца морфолинилового типа, связанных мостиками, такие как:

Гетероарилы, которые могут быть в частности упомянуты, включают следующие примеры групп: бензимидазолил, бензотиазолил, фуранил, фуразанил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил;

- конденсированный бицикл содержит два кольца, как определено выше, конденсирование двух колец возможно происходит в результате разделения последовательности атомов (ветви и начала мостика) (например, норборнан) или путем обмена связи между двумя атомами (например, изохинолин или хинолин);

- кольцо циклического двухвалентного радикала такое, как определено выше. Кольцо циклического двухвалентного радикала может быть карбоциклом или гетероциклом и может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, главным образом, ароматическим. В частности, кольцо циклического двухвалентного радикала может быть арилом, таким как фенил, или гетероарилом, в котором гетероатомом(ы) является, в частности, атом азота. Примером циклического двухвалентного радикала из 5 атомов, который может быть упомянут, является двухвалентный триазольный радикал, и примеры циклических двухвалентных радикалов из 6 атомов, которые могут быть упомянуты, являются двухвалентные радикалы фенила (фенилен), пиридина и пиразина. Например, циклический двухвалентный радикал из 5 или 6 атомов могут иметь один из следующих формул, при этом понятно, что атомы колец могут быть замещены (одной или несколькими группами R₈₀):

.

В одном из вариантов осуществления индивидуум по настоящему изобретению представляет собой соединения соответствующие формуле (I), в которой:

- каждый из радикалов R₁ независимо представляет собой группу (C₁-C₆)-алкил, предпочтительно, группу (C₁-C₃)-алкил, при этом понятно, что две группы R₁, которые несут два различных атома углерода морфолинилового кольца, могут быть связаны вместе с образованием, вместе с морфолиниловым кольцом, бициклической гетероциклической структуры,

- R₂ и R₃ независимо представляют собой H или группу (C₁-C₂)-алкил,

- R₄ представляет собой:

- H,

- группу (C₁-C₆)-алкил, предпочтительно, группу (C₁-C₃)-алкил, необязательно замещенную гидроксильной группой,

- группу -L₁-R₁₀, в которой:

- L₁ представляет собой группу (C₁-C₂)-алкилен,

- R₁₀ представляет собой группу, выбранную из -COOR₁₁, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅ или гетероцикла из 5 атомов, необязательно замещенную группой -COOR₁₇, -CO-R₁₈ или

- гетероцикл из 6 атомов, необязательно замещенный группой -R₂₂,

- G₁ представляет собой двухвалентный фенил или гетероарильный радикал из от 5 до 6 атомов, необязательно замещенного от 1 до 4 группами R₅, независимо выбранными из атома галогена и группы -(C₁-C₆)-алкила, необязательно замещенного гидроксилом,

- X₁ представляет собой группу -O- или -NR₄₀-,

- X₂ представляет собой одинарную связь или группу -CONR₅₀-, -CONR₅₁-O-, -COO-, -CO- или -SO₂-,

- R₆ представляет собой:

- H,

- группу -L₂-R₇, в которой:

- -L₂- представляет собой (C₁-C₄)-алкиленовую группу или (C₃-C₆)-циклоалкиленовую группу,

- -R₇ представляет собой группу, выбранную из:

- H,

- OR₆₀,

- атом галогена,

- гетероцикла из 5-6-атомов, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из группы (C₁-C₆)-алкила и группы =O, или

- группу -G₂-X₃-G₃, в которой:

- X₃ представляет собой одинарную связь или группу -O-, -CO- или -CH₂-,

- G₂ представляет собой одинарную связь или циклический двухвалентный радикал из от 5 до 6 атомов,

- G₃ представляет собой кольцо из 4-8-атомов, необязательно замещенное одной или несколькими группами R₈₁,

- или -G₂-X₃-G₃ вместе образуют конденсированный бицикл из 7-10-атомов,

- каждый радикал R₈₁ независимо выбран из:

- атома галогена,

- группы -COOR₇₀, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN или -S(O)_p-R₇₇,

- группы (C₁-C₂)-алкил, необязательно замещенной одной или несколькими группами R₁₀₀,

- группы (C₁-C₂)-алкокси, необязательно замещенной одной или несколькими группами R₁₀₁,

- n равно 0, 1 или 2,

- m равно 0 или 1,

- p представляет собой 2,

- R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₃₀, R₄₀, R₅₀, R₅₁, R₆₀, R₇₀, R₇₁, R₇₂, R₇₃, R₇₄, R₇₅, R₇₆ и R₇₇ независимо представляют собой H или группу (C₁-C₂)алкил, необязательно замещенную группой R₉₀,

- R₉₀ представляет собой группу -OR₉₁ или -NR₉₂R₉₃,

- R₉₁, R₉₂ и R₉₃ представляют собой группу (C₁-C₂)-алкил,

- R₁₀₀ и R₁₀₁ представляют собой атом галогена,

в форме основания или соль присоединения кислоты.

В одном из вариантов осуществления в формуле (I), выше, m равно 0, R₂ и R₃ представляют собой метил, такие соединения поэтому имеют формулу (II), ниже:

в которой n, R₁, R₄, G₁, X₁, X₂ и R₆ такие, как определено выше, в форме основания или соли добавления кислот.

В одном из вариантов осуществления в формуле (II), выше, G₁ представляет собой необязательно замещенную группу фенил, X₁ представляет собой -NH- и соединения имеют формулу (III), ниже:

в которой:

- R₄ представляет собой группу (C₁-C₆)-алкил, в частности, группу этил или группу метил,

- R'₅ и R''₅ представляют собой -H или -F, при этом понятно, что если один из радикалов R'₅ и R''₅ представляет собой -F, то другой представляет собой -H,

- X₂ представляет собой -CONR₅₀- или -COO-, главным образом, -CONH- или -COO-, в частности, -CONH-,

- R₆ представляет собой:

- группу -L₂-R₇, в которой:

- -L₂- представляет собой группу (C₁-C₆)-алкилен или (C₃-C₆)-циклоалкилен,

- R₇ представляет собой группу, выбранную из:

- H или

- OR₆₀,

- группу -G₂-X₃-G₃, в которой:

- X₃ представляет собой одинарную связь или группу -O-,

- G₂ представляет собой одинарную связь или циклический двувалентный радикал из 6 атомов,

- G₃ представляет собой кольцо из 4-8-атомов, необязательно замещенное одним или несколькими (главным образом, 1 или 2) группами R₈₁,

- n, R₁, R₅₀, R₆₀ и R₈₁ такие, как определено выше, в форме основания или соли добаления кислоты.

В вышеуказанных формулах следующие варианты осуществления могут быть использованы и независимо объединять друг с другом:

- m представляет собой 0,

- группа может быть, в частности, выбрана из следующих групп:

- R₂ и R₃ представляют собой группу метил,

- R₄ представляет собой:

- H,

- группу (C₁-C₆)-алкил (главным образом, (C₁-C₂)-алкил), необязательно замещенную гидроксильной группой,

- группу -L₁-R₁₀, в которой:

- L₁ представляет собой группу (C₁-C₆)-алкилен,

- R₁₀ представляет собой группу, выбранную из -COOR₁₁, -OR₁₃, -CONR₁₄R₁₅ и гетероцикла из 5- или 6-атомов, необязательно замещенного группой -COOR₁₇ или -CO-R₁₈, или

- гетероцикл из 5- или 6-атомов, необязательно замещенный группой -R₂₂,

- R₄, главным образом, представляет собой группу (C₁-C₆)-алкил, такую как группа метил или группа этил,

- G₁ представляет собой двухвалентный радикал фенил или пиридил, необязательно замещенный группой R₅, выбранной из атомов галогена, в частности, фтора,

- G₁ представляет собой двухвалентный радикал пиридил или двухвалентный радикал фенил, необязательно замещенный группой R₅, выбранной из атомов галогена, главным образом, фтора,

- G₁, главным образом, представляет собой двухвалентный радикал фенил, необязательно замещенный группой фтора,

- если X₁ представляет собой O, X₂ представляет собой одинарную связь и R₆ представляет собой группу (C₁-C₆)-алкил (т.е. группу -L₂-R_7, в которой -L₂- представляет собой (C₁-C₆)-алкилен и R₇ представляет собой -H),

- X₁ представляет собой группу -NR₄₀-, главным образом, -NH-,

- X₂ представляет собой одинарную связь или группу -CONH-, -COO-, -CO- или -SO₂-, главным образом, -CONH- или -COO-,

- X₂ представляет собой -CONR₅₀- или -COO-, главным образом, -CONH- или -COO-,

- если R₇ представляет собой гетероцикл из 5-6-атомов, необязательно замещенный одной или несколькими группами =O, то указанный гетероцикл, как правило, представляет собой гетероцикл, несущий окисленный атом серы, такой как тетраметилен сульфон,

- если-G₂-X₃-G₃ вместе образуют 7-10-атомный конденсированный бицикл, то указанное кольцо представляет собой бензимидазолил или 7-азаиндолил,

- G₂ представляет собой 6-атомный циклический двухвалентный радикал,

- G₂ представляет собой 6-атомный циклический двухвалентный радикал и группы X₂ и X₃ находятся в пара- положении на этом кольце,

- G₂ необязательно замещен группой R₈₀,

- G₃ необязательно замещен 1, 2 или 3, главным образом, 1 или 2, группами R₈₀,

- G₂ представляет собой ароматическое кольцо,

- G₂ представляет собой ароматическое кольцо, и G₃ представляет собой насыщенное кольцо,

- каждый радикал R₈₀ и каждый радикал R₈₁ независимо выбран из:

- атома галогена, главным образом, фтора,

- группы -COOR₇₀, -OR₇₂, -NR₇₃R₇₄, -CONR₇₅R₇₆, -CN или -S(O)_p-R₇₇,

- группы (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенной одной или несколькими группами R₁₀₀,

- группы (C₁-C₆)-алкокси, необязательно замещенной одной или несколькими группами R₁₀₁ и/или необязательно разделенным одним или несколькими атомами кислорода,

в форме основания или соли присоединения кислоты.

Среди соединений формулы (I), которые являются объектами изобретения, можно указать, главным образом, соединения таблицы 1, ниже:

Таблица 1Соединения по изобретению - номенклатура IUPAC
1	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевина
2	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-метилмочевина
3	1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}мочевина
4	1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(S)-1-пирролидин-2-илметил-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевина
5	этиловый эфир (S)-2-[4-[4-(3-этилуреидо)-3-фторфенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
6	1-{4-[6-((S)-1-ацетилпирролидин-2-илметил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-этилмочевина
7	3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]пропионовая кислота
8	3-[4-[4-(3-этилуреидо)фенил]-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-5H-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-6-ил]-N,N-диметилпропионамид
9	1-этил-3-{4-[6-(3-гидроксипропил)-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина
10	1-этил-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-окса-1,3,6-триазабензоциклооктен-4-ил]фенил}мочевина
11	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-метилмочевина
12	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-3-фторфенил}-3-пиридин-4-илмочевина
13	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]мочевина
14	1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-этилмочевина
15	1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевина
16	1-{4-[8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-6-(тетрагидропиран-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)мочевина
17	1-этил-3-{5-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]пиридин-2-ил}мочевина
18	1-(3-дифторметоксифенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина
19	1-(2,4-дифторфенил)-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина
20	(S)-2-гидроксипропиловый эфир {4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}карбаминовой кислоты
21	1-(4-метоксипиридин-2-ил)-3-{4-[6,8,8-триметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина
22	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]мочевина
23	1-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)фенил]-3-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}мочевина
24	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)мочевина
25	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)мочевина
26	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-метилфенил}-3-изоксазол-3-илмочевина
27	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-((R)-2-гидрокси-1-метилэтил)мочевина
28	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(6-метоксипиразин-2-ил)мочевина
29	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина
30	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-[6-((R)-3-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]мочевина
31	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)мочевина
32	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]-2-фторфенил}-3-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)мочевина
33	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-пиридин-2-илмочевина
34	1-{4-[6-этил-8,8-диметил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-9-окса-1,3,6-триазабензоциклогептен-4-ил]фенил}-3-(5-метилпиридин-2-