Фармацевтические композиции, содержащие олигомерную молочную кислоту

Фармацевтические композиции, содержащие олигомерную молочную кислоту

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, включающим олигомеры молочной кислоты. Эти композиции подходят для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, в которых желательно местное понижение значения pH до уровня 3,8-5. Такие заболевания или состояния включают бактериальные, вирусные или грибковые заболевания. В частности, композиции по настоящему изобретению подходят для лечения гинекологических заболеваний, например, гинекологических инфекций. Было показано, что композиции по настоящему изобретению подходят для лечения бактериального вагиноза. Композиции высвобождают действующий ингредиент, т.е. молочную кислоту, в течение продолжительного времени, что делает возможной частоту введения один или два раза в неделю с достижением желаемого терапевтического эффекта.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины "гинекологические инфекции" или "инфекции репродуктивных органов", как правило, относятся к трем различным типам инфекций, которые поражают половые пути. Эндогенные инфекции включают бактериальный вагиноз и кандидоз, и их причиной является избыточное размножение микроорганизмов, которые обычно присутствуют во влагалище. Эти эндогенные инфекции во всем мире являются наиболее обычной формой инфекций нижнего отдела гинекологического тракта (LGTI) и легко поддаются лечению. Однако, как правило, они появляются повторно, что является существенной проблемой для медицины. Второй группой являются ятрогенные инфекции, которые возникают, когда инфекционный агент (бактерии или другие микроорганизмы) различными путями заносят в репродуктивный тракт, например, при регулировании менструаций, искусственном прерывании беременности, введении внутриматочной спирали или во время родового акта. Наконец, инфекции, передающиеся половым путем (STI) вызваны микроорганизмами, например, вирусами, бактериями, или паразитическими микроорганизмами, которые передаются в результате половой активности от инфицированного партнера. Среди STI есть несколько тяжелых заболеваний, например, ВИЧ, хламидиоз, вызванный chlamydia trachomatis, кондилома остроконечная, сифилис и гонорея, вызванная гонококками Neisseria gonorrhea. STI могут поражать как мужчин, так и женщин, но, кроме того, может происходить передача инфекции от матери плоду во время беременности и родов.

Бактериальный вагиноз (BV) является наиболее распространенной эндогенной инфекцией, а также наиболее обычным медицинским состоянием женских половых путей. С BV связано усиление осложнений при беременности, кроме того BV может быть вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний тазовых органов и повышать опасность заболевания ВИЧ. До настоящего времени остается много вопросов относительно этиологии BV, что осложняет лечение рецидивирующих инфекций.

BV представляет собой чрезмерное размножение анаэробных бактерий при отсутствии нормальной микрофлоры, т.е. бактерий молочнокислых бактерий Lactobacilli, что приводит к нарушению нормального баланса вагинальной микрофлоры. При беременности BV связан с неблагоприятным исходом перинатального периода и вызывает преждевременные роды. Выявление и лечение BV может снизить риск таких последствий. Был протестирован ряд терапевтических методик для ослабления или предупреждения рецидивов BV.

К настоящему времени неизвестно, является ли частое повторение эпизодов BV следствием повторного инфицирования или рецидивом. Связь BV с сексуальным поведением позволяет предположить, что BV передается половым путем, и что последующие эпизоды заболевания могут быть вызваны повторным инфицированием. Однако существующие факты не подтверждают вывод о передаче BV половым путем и повторном инфицировании, и в ряде исследований, оценивающих факторы риска повторных эпизодов BV, делается предположение, что эти эпизоды являются рецидивами. Женщины с ранним развитием рецидива обычно жалуются на аномальные выделения в конце лечения. Кроме того, у женщин, не ощущающих симптомов, которые считают себя выздоровевшими после лечения, сохраняется аномальная вагинальная микрофлора. Более того, чем сильнее эти аномалии микрофлоры, тем раньше обычно наступает рецидив.

Эффективность бактериотерапии, в которой безвредные бактерии применяются для вытеснения патогенных микроорганизмов, остается невыясненной.

Некоторые женщины могут сообщать о психосексуальных симптомах, заключающихся в потере полового влечения и тревоге по поводу инфекции, вследствие повторяющихся эпизодов бактериального вагиноза и связанного с ним плохого запаха. Однако одновременное лечение полового партнера не уменьшает частоту рецидивов BV. Тем не менее, использование презерватива половым партнером может способствовать снижению риска рецидива бактериального вагиноза. Использование гормональной контрацепции не увеличивает заболеваемость бактериальным вагинозом, хотя у женщин, пользующихся внутриматочными противозачаточными устройствами или системами in situ, может иметься повышенный риск возникновения BV.

Вагинальные выделения

Вагинальные выделения являются распространенным присутствующим симптомом, который может быть физиологическим или патологическим. Хотя BV остается одним из самых частых диагнозов у женщин, посещающих гинекологические медицинские учреждения, вульвовагинальный кандидоз является другой распространенной причиной вагинальных выделений, и он поражает примерно 75% женщин в тот или иной момент в течение их репродуктивного возраста. Примерно в 50% случаев бактериальный вагиноз протекает бессимптомно, и реальная распространенность этого состояния среди населения составляет примерно 10-30%. Молочнокислые бактерии, населяющие вагинальный эпителий, могут играть определенную роль в защите от инфекции. Нормальная микрофлора влагалища (lactobacilli, т.е. молочнокислые бактерии) поддерживает pH в диапазоне от 3,8 до 4,4. Характер и количество вагинальных выделений у одной и той же женщины может меняться с течением времени. Существует широкий диапазон изменения вагинальных выделений, и у каждой женщины имеется собственное ощущение нормы, а также того, что является приемлемым или избыточным.

Основной проблемой патогенных вагинальных выделений является неприятный запах. Этот запах напоминает запах гнилой рыбы, что характерно для бактериального вагиноза, и его причиной являются амины, главным образом, триметиламин. Другими клиническими проявлениями BV могут являться избыточные выделения и ощущение несвежести.

Настоящее изобретение является дальнейшим развитием изобретения, раскрытого в WO 2008/119518, опубликованной 9 Октября 2008. В WO 2008/119518 описаны олигомеры молочной кислоты и их терапевтическое и профилактическое применение. Однако составы, описанные в указанной заявке, характеризуются проблемами, выявленными в ходе первоначальных клинических исследований, например, слишком быстрым вытеканием и т.д., и, соответственно, существует потребность в разработке композиций, которые удобны для потребителя и остаются на месте введения в течение такого периода времени, который позволяет вводить их только один или два раза в неделю.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как видно из изложенного выше, существует необходимость в разработке составов, которые подходят для применения в лечении гинекологических инфекций, в частности, бактериального вагиноза, и дают возможность осуществлять менее частое введение по сравнению со схемами введения известного уровня техники, в которых требуется ежедневное или более частое введение.

Авторы настоящего изобретения выяснили, что для решения этой проблемы подходят олигомеры молочной кислоты, сравните WO 2008/119518. С одной стороны эти олигомеры высвобождают молочную кислоту при контакте с водной средой, и с другой стороны эти олигомеры служат в качестве депо молочной кислоты, т.е. не вся молочная кислота высвобождается немедленно, причем высвобождение молочной кислоты зависит от применяемого олигомера.

Однако олигомеры молочной кислоты обладают различными физическими свойствами в зависимости от средней молекулярной массы и коэффициента полидисперсности и, соответственно, производителю легче вводить в композиции некоторые из этих олигомеров. Определенную роль играет также степень полимеризации, т.е. PDn.

Кроме того, важно выбрать олигомер молочной кислоты, который обеспечивает желаемый эффект в течение желаемого периода времени и, в то же время, позволяет получить композицию, удобную для применения конечным пользователем.

Настоящее изобретение решает эти проблемы, причем были проведены предварительные клинические исследования для выяснения того, обеспечивают ли композиции олигомерной молочной кислоты желаемые результаты.

В заявке WO 2008/119518 упоминаются различные композиции. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что для достижения желаемого пролонгированного действия, которое дает возможность введения один раз в неделю, олигомерная молочная кислота должна иметь расширенное распределение молекулярной массы, т.е. индекс полидисперсности, который превышает предусмотренный в WO 2008/119518. Кроме того, степень полимеризации, т.е. PDn не должна превышать 4,1. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что важно выбрать олигомерную молочную кислоту с такими физическим свойствами, чтобы ее состояние было примерно промежуточным между полутвердым и твердым, и примерно промежуточным между липким и не липким. Это важно для превращения олигомерной молочной кислоты в композицию, которая удобна для применения. Имеется в виду, что среднечисловая молекулярная масса, а также коэффициент полидисперсности являются важными параметрами для получения желаемой продолжительности терапевтического действия, а также для достижения физических свойств, которые облегчают или делают возможным производство фармацевтической композиции.

В настоящей заявке критерии Амселя используются для диагностики BV, а также как средство оценки эффективности той или иной методики лечения BV. Критерии Амселя включают:

i) однородные выделения (водянистые, белые, желтые);

ii) наличие ключевых клеток;

iii) появление рыбного запаха при действии гидроксида калия на выделения;

iv) pH более 4,5.

Если выполняются три из четырех критериев, у пациента имеется BV.

Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что значение pH во влагалище после или во время лечения (в сочетании с другими упомянутыми выше критериями) не является решающим критерием оценки успешности лечения. По-видимому, наиболее важным параметром является наличие определенного снижения значения pH, а не существующее значение pH. Так, например, при рассмотрении приведенных в заявке данных клинических исследований, кажется, что если происходит снижение значения pH на 0,5 единицы или более, и не выполняется только один или ни одного из других критериев Амселя, то лечение оказалось эффективным.

Соответственно, для оценки результата лечения BV следует выявить:

i) наличие однородных выделений (водянистых, белых, желтых);

ii) наличие ключевых клеток;

iii) появление рыбного запаха при действии гидроксида калия на выделения;

iv) изменение pH (ΔpH) менее 0,5 (т.е. не включая 0,5), где ΔpH означает разность pH во влагалище до и после лечения.

Если выполняются три из четырех приведенных критериев, лечение от BV оказалось неэффективным.

Цель настоящего изобретения заключается в разработке композиции, включающей олигомерную молочную кислоту в форме, с которой легко обращаться конечному пользователю, которую легко помещать во влагалище, причем продолжительность действия композиции настолько велика, что достаточно вводить ее раз в неделю или раз в месяц (для профилактики рецидива) (хотя могут возникнуть ситуации, когда может потребоваться введение чаще, чем раз в месяц или раз в неделю, например, два раза в неделю). Кроме того, цель изобретения заключается в разработке композиции, которую легко производить, и которая повторяемо соответствует общим требованиям к допустимым отклонениям, например, отклонениям массы, способности к разрушению, растворимости, стабильности и т.д.

Принцип действия олигомерной молочной кислоты в композициях по настоящему изобретению заключается в постепенном высвобождении молочной кислоты, которая в свою очередь обеспечивает наличие слабокислой среды на участке введения. По сути дела это означает, что такие композиции могут применяться для лечения любого заболевания или состояния, при которых было бы полезно наличие слабокислой среды. Примерами являются:

i) гинекологические инфекции;

ii) поражения слизистой оболочки полости рта вследствие бактериальных, вирусных или грибковых инфекций или других медицинских причин, например, лейкоплакии или "синдрома жжения рта";

iii) заболевания или расстройства прямой кишки, такие как геморрой, анальные трещины, анальный зуд или проктит;

iv) кожные заболевания или расстройства, такие как раны, экзема, атопический дерматит, псориаз, акне, розацеа, крапивница, зуд, световой дерматоз, потливость (гипергидроз), облысение, а также бактериальные инфекции, вирусные инфекции, грибковые инфекции и эктопаразиты;

v) лечение или профилактика кариеса и/или парадонтита, и/или запаха изо рта (галитоза); или

vi) в гастроэнтерологии, когда полезный эффект может наблюдаться при нарушении выработки кислоты, например, при ахилии.

Композиции по настоящему изобретению особенно подходят для применения в профилактике и/или лечении гинекологических инфекций. Гинекологические инфекции могут являться бактериальными инфекциями, например, бактериальным вагинозом, неспецифическим кольпитом, старческим кольпитом, цервицитом и уретритом. Кроме того, гинекологические инфекции могут являться грибковыми инфекциями, например, кандидозом (возбудитель candida albicans), криптококкозом, актиномикозом, или вирусными инфекциями, например, вирусом иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ), вирусом простого герпеса (HSV), вирусом папилломы человека (HPV).

Высвобождение молочной кислоты происходит по следующему механизму:

Бактериальный вагиноз (BV); его характеристики и эпидемиология

BV характеризуется вагинальными выделениями с плохим запахом, значением pH во влагалище более 4,5, положительным тестом на амины и водянистыми однородными белыми выделениями, а также наличием ключевых клеток в микроскопических образцах и проявлениями вагинального жжения или зуда.

Вагинальная микрофлора подвергается изменениям, т.е. вместо преобладания нормальных молочнокислых бактерий (LB) возникает микрофлора с пониженным числом LB и избыточным количеством Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и анаэробных бактерий, таких как streptococci, Prevotella spp. и Mobiluncus spp.

Бактериальный вагиноз обычно диагностируют с использованием критериев Амселя, в случае, если выполняются 3 критерия из 4-х: 1) значение pH во влагалище превышает 4,5; 2) в вагинальной жидкости присутствуют ключевые клетки (эпителия влагалища); 3) водянистые серые или белые однородные выделения; 4) положительный результат теста на неприятный запах (появление рыбного запаха при добавлении к вагинальной жидкости 10% гидроксида калия).

Было показано, что некоторые провоцирующие факторы повышают риск BV, например, молодой возраст, принадлежность к негроидной расе, спринцевание, курение и контрацепция с применением IUD. В некоторых сообщениях BV связывали с половым поведением, недавней сменой полового партнера, а также наличие нескольких партнеров.

Терапия бактериального вагиноза

При использовании пероральных или вагинальных препаратов метронидазола и клиндамицина, у женщин первоначально будет наблюдаться реакция на лечение в 80-90% случаев, но в течение 3 месяцев будет происходить 15-30% рецидивов. Если рассматривать взаимосвязь между молочнокислыми бактериями, продуцированием пероксида водорода, вагинальным pH и избыточным размножением бактерий, связанных с BV, корректировка только одного из этих параметров может помочь некоторым женщинам с рецидивирующим BV, но она может оказаться недостаточной для лечения всех случаев заболевания.

Хотя имеется хорошо известная взаимосвязь между молочнокислыми бактериями, выработкой пероксида водорода, вагинальным pH и избыточным размножением бактерий, связанных с BV, фактор, инициирующий BV, остается неизвестным.

Лечение, сфокусированное только на одном аспекте приведенной комбинации, может принести пользу некоторым женщинам с рецидивирующим BV, но более предпочтительным является комбинированный подход. Поскольку бактериальный вагиноз может также протекать бессимптомно, рецидивы часто нельзя отличить от неудачного лечения. Поэтому рецидивирующий бактериальный вагиноз можно предотвратить с помощью эффективного лечения во время первого эпизода.

Параметры кислотности

Низкое значение pH во влагалище возникает благодаря выработке молочной кислоты в результате жизнедеятельности молочных бактерий, а также за счет превращения гликогена в молочную кислоту клетками эпителия влагалища под действием эстрогенов. В культуре молочнокислые бактерии подкисляют ростовую среду до значения pH 3,2-4,8. При этих значениях pH устанавливается состояние стационарного равновесия, при котором кислотность начинает оказывать автоингибирующее действие. Анаэробные микроорганизмы плохо растут при значениях pH 4,5 или ниже. Исследования in vitro показали, что концентрации бактерий, связанных с BV, возрастают с увеличением значения вагинального pH. Однако было обнаружено, что молочная кислота и низкие значения pH оказывали более слабое ингибирующее действие на эти бактерии, чем пероксид водорода. Тем не менее, когда значение pH во влагалище возрастает, например, после полового акта и во время менструации, может иметь место избыточное размножение бактерий, связанных с BV. Интересно, что низкие значения pH, по-видимому, имеют важное значение для прикрепления молочнокислых бактерий к эпителиальным клеткам. BV может также быть вызван внесением бактерий, связанных с BV, в здоровое влагалище, как было показано в ранних работах Gardner и Dukes (Gardner HL, Dukes CD. Haemophilus vaginalis vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1955; 69:962-76).

Таким образом, точный механизм возникновения BV остается неизвестным. BV связан с уменьшением числа молочнокислых бактерий (LB) и пониженной выработкой пероксида водорода. Это приводит к росту вагинального pH и избыточному размножению микроорганизмов, связанных с BV. В настоящее время неизвестно, что вызывает уменьшение выработки пероксида водорода соответствующими штаммами молочнокислых бактерий при BV.

Другими словами, к настоящему времени общепризнано, что основная цель профилактики или лечения BV заключается в поддержании вагинального pH на уровне 4,5 или ниже. Это позволяет предотвратить избыточное размножение патогенных бактерий до тех пор пока нормальные LB не восстановятся и не будут способны поддерживать необходимые уровни pH. Однако, как можно видеть из примеров настоящей заявки, важным фактором в подавлении BV является снижение pH от исходного значения, но эти результаты, также демонстрируют, что не так важно достичь значения pH 4,5 или менее; наиболее очевидный эффект дает само по себе снижение pH. В примерах было продемонстрировано, что уменьшение pH от исходного значения на 0,5 единицы pH или более (например, на 1,0) является показателем эффективного лечения. Таким образом, модифицированные критерии для оценки конкретного способа лечения BV после одного курса лечения можно было бы сформулировать следующим образом:

i) однородные выделения (водянистые, белые, желтые);

ii) наличие ключевых клеток;

iii) появление рыбного запаха при действии гидроксида калия на выделения;

iv) понижение вагинального pH менее, чем на 0,5 единицы pH при измерении через 3 или 4 дня после окончания лечения,

где, как минимум, 3 из 4-х критериев должны быть выполнены, если пациент по-прежнему страдает BV, что указывает на неэффективность лечения.

Периодическая pH-понижающая терапия, во время эпизода заболевания или на профилактической основе, может считаться способом предупреждения рецидива BV.

Композиции, включающие олигомерную молочную кислоту

Настоящее изобретение относится к композициям, включающим олигомерную молочную кислоту, способам получения таких композиций, а также к применению таких композиций для лечения или профилактики состояний, при которых желательно местное понижение значения pH. Значение pH должно быть понижено до величины в диапазоне от примерно 3,5 до примерно 5. Эти состояния описаны выше и включают профилактику и/или лечение бактериального вагиноза.

Как указано выше, настоящее изобретение представляет собой дальнейшее развитие идей, изложенных в WO 2008/119518. Хотя описаны многие олигомеры молочной кислоты и содержащие их композиции, авторы настоящего изобретения обнаружили, что по-прежнему имеется необходимость в подборе олигомерной молочной кислоты, которая обладает наиболее подходящими свойствами для i) превращения в фармацевтическую композицию; ii) проявления желаемого эффекта; iii) наличия желаемой продолжительности действия и iv) удобства введения пациентом. Кроме того, поскольку основной целью является разработка композиции, которая сохраняется на месте введения в течение желаемого периода времени, авторы настоящего изобретения столкнулись с техническими проблемами, относящимися к достижению подходящих мукоадгезивных свойств итоговой композиции.

Эти проблемы удалось решить путем разработки композиции, включающей:

i) олигомерную молочную кислоту приведенной ниже формулы

,

где n является целым числом от 2 до 20, от 2 до 19, от 2 до 18, и где содержание олигомерной молочной кислоты, представляющей собой тример, т.е. HL₃, для которого n=2, составляет от примерно 10 до примерно 20 масс.% общей массы олигомерной молочной кислоты; и

ii) мукоадгезивный агент.

Как видно из примеров настоящей заявки и в противоположность предусмотренному в WO 2008/119518, авторы настоящего изобретения обнаружили, что олигомерная молочная кислота должна обладать определенными свойствами для достижения продолжительного действия, которого достаточно, чтобы избежать более чем одного или двух введений (если проблема заключается в рецидиве заболевания, как указано в тексте заявки). Так, например, среднечисловая молекулярная масса должна находиться в диапазоне от примерно 200 до примерно 500, степень полимеризации pDn должна составлять максимум 4,1, и распределение молекулярной массы не должно быть слишком узким, т.е. конкретная олигомерная кислота содержит ряд олигомеров, для которых коэффициент n находится в диапазоне от 1 до 13. Коэффициент полидисперсности должен составлять 1,45 или более.

В частности, среднечисловая молекулярная масса должна находиться в диапазоне от примерно 200 до примерно 240, среднемассовая молекулярная масса должна находиться в диапазоне от примерно 290 до примерно 500, коэффициент полидисперсности должен находиться в диапазоне от 1,45 до 2,5. Степень полимеризации обычно должна составлять от 2,5 до 3,8.

Среднечисловая молекулярная масса может также находиться в диапазоне от примерно 255 до примерно 425, при этом среднемассовая молекулярная масса находится в диапазоне от примерно 370 до примерно 580, коэффициент полидисперсности находится в диапазоне от 1,45 до 2,5. Степень полимеризации должна составлять от 3 до 4,1.

Кроме того, как упомянуто выше, олигомерные молочные кислоты имеют различные физические свойства в зависимости от средней молекулярной массы и полидисперсности. Физическая форма олигомерной молочной кислоты может изменяться от жидкой (низкая средняя молекулярная масса) через полутвердую до твердой формы (высокая средняя молекулярная масса). Некоторые из олигомерных молочных кислот обладают способностью к адгезии, которой достаточно для того, придать композиции необходимые мукоадгезивные свойства. Однако даже если выбранные олигомерные молочные кислоты обладают определенной мукоадгезивностью, авторы настоящего изобретения обнаружили, что комбинация олигомерной молочной кислоты с мукоадгезивным агентом необходима для гарантии того, что композиция останется в месте введения в течение желательного периода времени.

Среднечисловая молекулярная масса M_n олигомерной молочной кислоты составляет от примерно 200 до примерно 500. Как можно видеть из примеров настоящей заявки, удовлетворительные результаты были получены при использовании олигомерных молочных кислот со среднечисловой молекулярной массой от примерно 200 до примерно 350.

Как было упомянуто выше, коэффициент полидисперсности также играет важную роль как для обеспечения относительно быстрого начала действия, так и для пролонгированного эффекта. Не ограничиваясь каким-либо объяснением, считается, что олигомерные кислоты с низкой молекулярной массой, содержащиеся в олигомерной молочной кислоте, включенной в композицию, позволяют добиться быстрого начала действия, а также короткой-средней продолжительности действия, тогда как олигомерные кислоты "высокой" молекулярной массы, содержащиеся в олигомерной молочной кислоте, включенной в композицию, отвечают за продолжительное действие.

Так, например, композиция по настоящему изобретению содержит олигомерную молочную кислоту с коэффициентом полидисперсности от примерно 1,45 до примерно 6. Как видно из примеров настоящей заявки, удовлетворительные результаты достигаются, если степень полимеризации (PDn) олигомерной кислоты составляет от примерно 2,5 до примерно 4,1, в том числе, если степень полимеризации олигомерной кислоты составляет от 3 до 3,6.

Как показано в примерах настоящей заявки, композиция по настоящему изобретению содержит олигомерную молочную кислоту, которая включает:

от 10 до 20 масс.% HL₂ (т.е. n=1);

от 10 до 20 масс.% HL₄ (т.е. n=3);

от 10 до 15 масс.% HL₅ (т.е. n=4);

от 5 до 15 масс.% HL₆ (т.е. n=5).

Олигомерная молочная кислота может также включать от 1 до 5 масс.% каждой из следующих кислот: HL₁₀ и HL₁₁; HL₁₀, HL₁₁ и HL₁₂; HL₁₀, HL₁₁, HL₁₂ и HL₁₃; HL₁₀, HL₁₁, HL₁₂, HL₁₃ и HL₁₄.

Конкретный интерес представляет композиция, в которой олигомерная молочная кислота представляет собой OMLA 3, 6 или OMLA 22, имеющие следующий состав:

от 7 до 10% HL₁;

от 12 до 15 масс.% HL₂ (т.е. n=1);

от 14 до 16 масс.% HL₃ (т.е. n=2);

от 11 до 15 масс.% HL₄ (т.е. n=3);

от 10 до 14 масс.% HL₅ (т.е. n=4);

от 8 до 10 масс.% HL₆ (т.е. n=5); и

уменьшающиеся массовые процентные доли HL₇-HL₁₈.

Эта олигомерная молочная кислота также подробно описана на фиг.3 (OMLA 3 и OMLA 6) и на фиг.5 (OMLA 22) настоящей заявки, где приведены среднечисловые молекулярные массы и степени полимеризации (OMLA 3: Mn=258, PI=1,48 и PDn=3,33; OMLA 6: Mn=313, PI=1,5 и PDn=4,1; и OMLA 22: Mn=255 и PDn=3,29 или Mn=265, PI=1,46 и PDn=3,43).

Как указано выше, важным компонентом композиции по настоящему изобретению является средство для придания мукоадгезивных свойств (мукоадгезивный агент). Комбинированный эффект мукоадгезивности олигомерной молочной кислоты и мукоадгезивного агента дает возможность получить композицию, которая после попадания в место введения, (например, во влагалище) при наличии в месте введения относительно небольшого количества жидкой среды организма, приобретает мукоадгезивные свойства и прикрепляется к слизистой оболочке на период времени, которого достаточно для результативного лечения.

Мукоадгезия (или биоадгезия) определяется, как процесс, в результате которого синтетические или природные макромолекулы прикрепляются к поверхности различных слизистых оболочек организма. Если молекула обладает мукоадгезивными свойствами, или если мукоадгезивные материалы включены в качестве компонентов в фармацевтические составы или композиции, местное действие или абсорбция лекарственного препарата клетками слизистой оболочки может быть усилена или продлена по времени. Более того, если молекула обладает мукоадгезивными свойствами, или если состав содержит мукоадгезивные компоненты, высвобождение и действие лекарственного вещества в месте нанесения может быть сильнее и продолжаться дольше. Кроме того, важно, чтобы композиция оставалась в месте введения так долго, как это желательно.

Мукоадгезивный агент может представлять собой производное целлюлозы, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), этил гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, включающей натрий карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллической целлюлозы, а также их смесей.

Конкретными производными целлюлозы являются:

Гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC):

Metolose-60-SH-15, Metolose-60-SH-50, Metolose-60-SH-10000, Metolose-65-SH-50, Metolose-65-SH-400, Metolose-65-SH-1500, Metolose-90-SH-400, Metolose-90-SH-4000, Metolose-90-SH-15000, Metolose-90-SH-100000, Pharmacoat 606, Shin-Etsu, Tokyo, Japan; однако, как показано ниже, предпочтительной является HPMC с вязкостью в диапазоне от 10 до 20 сП.

Метилцеллюлозы (MC):

Metolose SM-4 (MC1), Metolose SM-15 (MC2), Metolose SM-100 (MC3), Metolose SM-400 (MC4), Metolose SM-1500 (MC5), Metolose SM-4000 (MC6), Shin-Etsu; причем предпочтительными являются первые три марки метилцеллюлозы из перечисленных.

Натрий кросскармелоза (CMC):

CMC низкой вязкости (CMC1), CMC средней вязкости (CMC2), CMC высокой вязкости (CMC3), Sigma-Aldrich, St.Louis, USA.

Гидроксиэтилцеллюлоза (HEC):

Natrosol 250 HX, Hercules, Wilmington, USA.

Мукоадгезивный агент может представлять собой:

производное крахмала, включая крахмал с умеренной степенью поперечного сшивания;

акриловый полимер;

карбомер и его производные (Polycarbophyl, Carbopol® и т.д.);

хитозан (поли-(D-глюкозамин);

природный полимер, в т.ч. желатин, альгинат натрия, пектин, склероглюкан, трагакант, геллан, ксантановую камедь или гуаровую камедь;

сополимер (метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид), и

их смеси, а также смеси перечисленных веществ с одним или несколькими из упомянутых выше производных целлюлозы.

Как видно из примеров настоящей заявки, удовлетворительные результаты достигаются, если мукоадгезивный агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), которую также именуют гипромеллозой (USP) или hypromellosum (Ph.Eur.). Химическое наименование этого продукта 2-гидроксипропил метиловый эфир целлюлозы (CAS 9004-65-3). В зависимости от модели замещения, HPMC подразделяют также на несколько различных типов:

Тип	Содержание метоксигрупп JP 2001	Содержание метоксигрупп USP 25	Содержание гидрокси-пропоксигрупп JP 2001	Содержание гидрокси-пропоксигрупп USP 25
Тип 1828		16,5-20,0%		23,0-32,0%
Тип 2208	19,0-24,0%	19,0-24,0%	4,0-12,0%	4,0-12,0%
Тип 2906	27,0-30,0%	27,0-30,0%	4,0-7,5%	4,0-7,5%
Тип 2910	28,0-30,0%	28,0-30,0%	7,0-12,0%	7,0-12,0%

Кроме того, в рамках индивидуальных типов доступны продукты с различными типами вязкости (см., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, PhP Press, 2003). Так, например, тип 2910 доступен в виде сортов, имеющих вязкости в диапазоне от 3 до 15 сП (можно приобрести, например, у ShinEtsu, Japan), более конкретно, следующие значения вязкости: 3, 4, 5, 6 и 15 сП. В данном случае, вязкость представляет собой кажущуюся вязкость. Дополнительные сведения относительно измерения вязкости HPMC приведены в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Edition, PhP Press, 2003, т.е. измерения 2% масса/объем водного раствора при 20°C.

Интересный результат, описанный в примерах настоящей заявки, достигается при применении HPMC типа 2910 с вязкостью 15 cP. Специалист в данной области техники, исходя из приведенных в заявке примеров, способен внести изменения, необходимые для применения других комбинаций мукоадгезивных агентов, а именно HPMC и олигомерной молочной кислоты, с учетом приведенных в заявке результатов.

Так, например, композиция по настоящему изобретению может содержать HPMC в качестве мукоадгезивного агента, где вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от примерно 10 до примерно 20 сП.

Концентрация мукоадгезивного агента в композиции может находиться в диапазоне от 10 до 65 масс.%, от 20 до 60 масс.%, от 30 до 50 масс.% или от 35 до 45 масс.%. В особенно интересных примерах, концентрация мукоадгезивного агента в композиции составляет 39-42 масс.% (пример 9).

Если применяется гидроксипропилметилцеллюлоза, ее содержание, обычно, находится в диапазоне от 5 до 65 масс.%, от 20 до 60 масс.%, от 30 до 50 масс.% или от 35 до 45 масс.%.

Как продемонстрировано в примерах настоящей заявки, при применении композиции по настоящему изобретению в клинических исследованиях достигался достаточный эффект снижения pH. Кроме того, композиция оставалась в месте введения (не выпадала или не вытекала). Кроме того, эти клинические исследования подтвердили, что эффективное лечение женщин, страдающих BV, композицией по настоящему изобретению достигалось только после одного курса лечения, т.е. только одного введения. В некоторых случаях, введение могло осуществляться один или два раза в неделю, как правило, только один раз. В некоторых случаях, если ожидается рецидив, рекомендуется повторять лечение ежемесячно.

Композиция по настоящему изобретению может также содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать из группы, состоящей из носителей, разбавителей, связующих веществ, дезинтегрирующих агентов, агентов для улучшения текучести, pH- регулирующих агентов, стабилизаторов, агентов для регулирования вязкости, консервантов, агентов, способствующих гелеобразованию или набуханию, ПАВ, эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов, основ суппозиториев, вагинальных свечей или пессариев, основ кремов, мазей, гелей, лосьонов, шампуней, пен, спреев и т.п. Конкретный выбор фармацевтически приемлемых эксципиентов зависит от конкретной формы состава, например, дозированной лекарственной формы. Специалист в данной области техники может обнаружить соответствующие указания, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Alfonso R., ed., 18.ed., 1990, xvi, Mack, ISBN: 0-912734-04-3).

Конечный состав может также включать одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, например, лактат, фосфат, сукцинат, лизинат, ацетат, ципионат, валерат, гемисукцинат, бутират или соль трометамола, индивидуально или в комбинации. Количество олигомерной молочной кислоты, включенной в каждую дозу препарата, может находиться в пределах от 0,01 мг до 50 г на единицу дозированной формы, но, преимущественно, от 0,5 мг до 5 г. Как видно из примеров настоящей заявки, подходящая доза составляет от примерно 250 мг до примерно 1 г, например, 600 мг. Вся эта доза обычно содержится в композиции. Композиция по настоящему изобретению может восстанавливать нормальное физиологическое значение pH во влагалище, хотя, как обсуждалось выше, важно именно само понижение pH, причем необязательно, чтобы композиция эффективно восстанавливала нормальное физиологическое значение pH. Понижение pH сократит количество анаэробных бактерий, которые вызывают характерный для вагиноза неприятный запах за счет продуцирования триметиламина.

Композиция по настоящему изобретению включает как минимум 5 масс.% олигомерной молочной кислоты. Как видно из приведенных примеров, содержание олигомерной молочной кислоты, как правило, находится в диапазоне от 20 до 80 масс.%, в том числе от 20 до 50 масс.%. В некоторых примерах, концентрация в конечной композиции составляет от 30 до 45 масс.%. В примере, представляющем особый интерес, концентрация