Производные хинолина, визуализирующий белок тау

Производные хинолина, визуализирующий белок тау

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к зонду для визуализации белка β-листовой структуры, который может использоваться для диагностики конформационных заболеваний, в частности, заболеваний (тауопатии), имеющих такой кардинальный симптом, как внутримозговое накопление белка tau (тау), например, болезни Альцгеймера.

Уровень техники

[0002]

Известно, что при болезни Альцгеймера накопление сенильных бляшек, содержащих амилоидный бета-белок (далее совместно именуемый Aβ), как основной компонент, и нейроволоконных сплетений, содержащих гиперфосфорилированный белок тау (далее совместно именуемый тау) в качестве основного компонента продолжается до такой степени, что ее невозможно излечить, когда люди, окружающие пациента, или врач замечают специфические клинические симптомы заболевания. Другими словами, если текущий диагноз болезни Альцгеймера сравнить с диагнозом рака, то она выявляется только при достижении ею конечной стадии.

[0003]

Недавно было выявлено, что даже в случаях крайне ранней стадии очень легкой болезни Альцгеймера, которая соответствует легкому когнитивному нарушению (MCI), которое считается частично предшествующим болезни Альцгеймера состоянием, полученные при аутопсии образцы показывают накопление множества Aβ и тау, и патологоанатомически состояние представляет собой почти развившуюся болезнь Альцгеймера. Поэтому при болезни Альцгеймера патогистология проявляется задолго до появления симптома потери памяти. Другими словами, существует достаточно большое различие между патогистологией и клинической картиной болезни Альцгеймера (так называемое различие между патоморфологической болезнью Альцгеймера и клинической болезнью Альцгеймера).

[0004]

Как показано на фиг. 1, считается, что накопление Aβ начинается на 10 и более лет раньше, чем накопление тау в мозге при болезни Альцгеймера. Как очевидно из фиг. 1, поскольку прослеживание Aβ считалось наиболее целесообразным для диагностики болезни Альцгеймера на самой ранней стадии или до ее развития, то почти все зонды PET (позитронно-эмиссионной томографии) для диагностики болезни Альцгеймера представляли собой так называемые зонды для визуализации амилоида для прослеживания Aβ с 20-го по 21-ый век. Сначала, главным образом использовали зонды, меченные [11C], но затем предпринимались попытки разработки зондов, меченных [¹⁸F], который имеет длительный период полувыведения и легко используется в клинических условиях. На фиг. 2 иллюстрируются примеры зондов для визуализации амилоида, которые были разработаны до настоящего времени.

[0005]

В начале 2002 г. были впервые в мире представлены изображения, показывающие введение PET зондов для визуализации амилоида у пациентов с болезнью Альцгеймера (см. непатентный документ 1). Этой чести была удостоена команда Barrio et al., UCLA (Калифорнийский Университет, Лос-Анджелес), и использованные зонды представляли собой [¹⁸F] FDDNP (2-(1-{6-[(2-[фтор-18]фторэтил)(метил)амино]-2-нафтил}-этилиден)малононитрил). Однако затем основным направлением зондов для визуализации амилоида стал [11C] PIB (полиизобутилен), разработанный компанией General Electric в Питтсбургском Университете, который возможно используется в настоящее время более чем для 1000 клинических случаев, стал основным направлением разработки зондов для визуализации амилоида (см. непатентный документ 2).

[0006]

Многие исследователи предполагали, что визуализация амилоида при диагностике болезни Альцгеймера станет так называемым методом широкого назначения, который обеспечивает возможность диагностики с высокой чувствительностью и специфичностью, а также ранней диагностики, дифференциальной диагностики, диагностики тяжести (или прогрессирования) и преклинической диагностики (так называемого выявления пациентов с пресимптоматическим высоким риском).

[0007]

Однако по мере продвижения клинических исследований, постепенно появлялись проблемы при визуализации амилоида, которую считали методом диагностики широкого назначения. Эти проблемы объясняются приведением [11C] PIB в качестве примера следующим образом:

[0008]

Во-первых, диагностика тяжести (или прогрессирования) невозможна. Другими словами, через 2 года после диагностики у пациента болезни Альцгеймера с использованием [11C] PIB, не было изменения накопления зонда, независимо от прогрессирования клинических симптомов (см. непатентный документ 3). Причиной считается то, что накопление Aβ, с которым связывается [11C] PIB, достигает плато задолго до выявления MCI перед развитием болезни Альцгеймера. Поэтому тяжесть или прогрессирование болезни Альцгеймера невозможно диагностировать с использованием [11C] PIB.

[0009]

Во-вторых, существует проблема в том, что наблюдается значительное количество ложноположительных результатов. К удивлению, на ADNI (Инициативе Визуализации при Болезни Альцгеймера), проведенной перед Международной Конференцией по Болезни Альцгеймера в Чикаго в июле 2008 г., сообщалось, что у 53% здоровых пожилых лиц отмечены положительные результаты при использовании [11C] PIB (см. непатентный документ 4). Хотя считается, что заболеваемость болезнью Альцгеймера составляет от 4 до 6% среди населения в возрасте 65 или более лет, по данным ADNI, у 53% пожилых людей, кроме пациентов с болезнью Альцгеймера, были положительные результаты при использовании [11C] PIB. Хотя заявители настоящего изобретения считают цифру 53% переоценкой, сами разработчики [11C] PIB признают возможность значительного количества ложноположительных результатов (см. непатентный документ 5).

[0010]

Считают, что причиной этих многих ложноположительных результатов является значительная дисперсия при накоплении Aβ у всех нормальных здоровых пациентов, пациентов с MCI и пациентов с болезнью Альцгеймера.

[0011]

Кроме того, с июня по июль 2008 г. последовательно сообщалось, что эффекты групп терапевтических лекарственных средств (вакцин и ингибиторов секретазы), которые, как ожидали, обеспечат основные лекарственные средства на основании гипотезы болезни Альцгеймера/амилоида (или Aβ), были далеки от ожидания. Самым шокирующим было сообщение Holmes et al. в журнале Lancet, что вакцины Aβ вообще не могут остановить прогрессирование клинических симптомов, хотя Aβ был удален из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (см. непатентный документ 6).

[0012]

Однако в сообщении в журнале Lancet была представлена другая важная информация; все накопление белка тау у пациентов в статье в Lancet прогрессировало до конечной стадии. На фиг. 3 иллюстрируется стадия Braak накопления Aβ и тау при болезни Альцгеймера. Для стадии Braak случая вскрытия 7 и 8 из сообщения в журнале Lancet, считалось, что Aβ не накапливался (или стадия A), хотя степень накопления тау составляла стадию VI. Это подразумевает, что в обоих случаях накопление Aβ было легким или меньшим по степени, хотя накопление тау имело самый высокий уровень стадии VI.

[0013]

Было несколько сообщений, что в начале 1990-х г.г. патогистология коррелировалась с клиническими симптомами болезни Альцгеймера, что было связано скорее с тау, чем с Aβ (непатентный документ 7). Это было неожиданно снова подтверждено сообщением Holmes et al.

[0014]

Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что вакцины Aβ были менее эффективны в качестве терапевтических лекарственных средств после развития болезни Альцгеймера, и что степень накопления Aβ не всегда отражает тяжесть болезни Альцгеймера, а также, что более целесообразно прослеживать тау, чем Aβ, для диагностики тяжести болезни Альцгеймера.

[0015]

Заявители настоящего изобретения считают, что с учетом клинических исходов применения вакцин, других терапевтических лекарственных средств и зондов для визуализации амилоида, связь между амилоидом (или Aβ) и тау при болезни Альцгеймера следует пересмотреть в соответствии с фиг. 4. Как показано на фиг. 4, когда имеется низкое накопление амилоида, MCI и болезнь Альцгеймера развиваются, когда накопление тау достигает пороговой величины, и когда накопление амилоида очень высокое, MCI и болезнь Альцгеймера не развиваются, когда накопление тау не достигает порогового уровня. То есть, количественное накопление амилоида не связано с развитием MCI и болезни Альцгеймера, хотя накопление тау определяет это развитие. Предложено говорить, что «амилоид (или Aβ) не имеет порога, но тау имеет порог».

[0016]

Как описано выше, визуализация тау, вероятно, превосходит визуализацию амилоида для диагностики тяжести (или прогрессирования) болезни Альцгеймера, или для правильного выявления пресимптоматических пациентов с высоким риском болезни Альцгеймера.

[0017]

Заявители настоящего изобретения считают вероятным, что «визуализация тау будет играть ведущую роль в диагностике болезни Альцгеймера, в будущем с добавлением визуализации амилоида».

[0018]

Документ в релевантной области техники включает, например, (i) публикацию Okamura et al., J. Neurosci., 25 (4&), 10857-10862 (2005), (ii) европейский патент EP 1574500 A1, (iii) заявку на патент США от компании Siemens US 2010/0239496 A1, и (iv) патент Кореи KR 2010-0112423 A.

Документы уровня техники

Патентный документ

[0019]

Непатентный документ 1: Shoghi-Jadid K, Small GW, Agdeppa ED, Kepe V, Ercoli LM, Siddarth P, Read S, Satyamurthy N, Petric A, Huang SC, Barrio JR: Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry 10, 24-35. 2002.

Непатентный документ 2: Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, Holt DP, Bergstrom M, Savitcheva I, Huang GF, Estrada S, Ausen B, Debnath МЛ, Barletta J, Price JC, Sandell J, Lopresti BJ, Wall A, Koivisto P, Antoni G, Mathis CA and Langstrom B.: Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Ann. Neurol. 55. 306-319 (2004).

Непатентный документ 3: Engler H, Forsberg A, Almkvist O, Blomquist G, Larsson E, Savitcheva I, Wall A, Ringheim A, Långström B, Nordberg A: Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer's disease. Brain. 129. 2856-2866. 2006.

Непатентный документ 4: Weiner: International Conference on Alzheimer disease (ICAD) meeting, Chicago, 2008. Jul 19.

Непатентный документ 5: Aizenstein HJ, Aizenstein HJ, Nebes RD, Saxton JA, Price JC, Mathis CA, Tsopelas ND, Ziolko SK, James JA, Snitz BE, Houck PR, Bi W, Cohen AD, Lopresti BJ, DeKosky ST, Halligan EM, Klunk WE.: Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly. Arch Neurol. 65. 1509-1517. 2008.

Непатентный документ 6: Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA : Long-term effects of Abeta42 immunisation in Alzheimer's disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial. Lancet. 372. 2132-2142. 2008.

Непатентный документ 7: Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT: Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer''s disease. Neurology. 42. 631-639. 1992.

Описание изобретения

Проблемы, подлежащие решению изобретением

[0020]

Целью настоящего изобретения является получение соединения, которое является высокоспецифичным для тау и может визуализировать тау с удовлетворительной чувствительностью, а также имеет высокий мозговую транзицию, низкую или не выявленную остеотропность и низкую или не выявленную токсичность.

Средства для решения проблем

[0021]

В свете указанных выше проблем, заявители настоящего изобретения провели обширные исследования и обнаружили, что соединение формулы (I), его соль или сольват представляет собой соединение, которое является высокоспецифичным в отношении тау и может визуализировать тау с удовлетворительной чувствительностью, а также имеет высокую мозговую транзицию, низкую или не выявленную остеотропность и низкую или не выявленную токсичность. Заявители также обнаружили, что соединение формулы (I') может использоваться в качестве предшественника соединения формулы (I), его соли или сольвата. Таким образом, заявители завершили создание настоящего изобретения.

[0022]

То есть, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.

(1) Соединение формулы (I):

,

где

A обозначает

,

R1 обозначает галоген, a -C(=O)-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из NRaRb, галогена и гидрокси группы), низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы), -O-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы) или

,

в которой

R4 и R5 каждый независимо представляет водород, низшую алкильную группу или циклоалкильную группу, или R4, R5 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-8-членное азотсодержащее алифатическоое кольцо (один или более атомов углерода, составляющие азотсодержащее алифатическое кольцо могут быть замещены атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и когда атом углерода замещен атомом азота, то атом азота может быть замещен низшей алкильной группой),

или R4 и атом азота, к которому он присоединен, вместе с кольцом A образуют 8-16-членное азотсодержащее конденсированного бициклического кольца (один или более атомов углерода, составляющих азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо, могут быть замещены атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и когда атом углерода замещен атомом азота, то атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), и R5 представляет водород, низшую алкильную группу или циклоалкильную группу,

в которой линия, которую пересекает пунктирная линия, означает связь указанной выше общей формулы с другой структурной составляющей,

R2 или R3 каждый независимо представляет галоген, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы) или -O-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси группы и -O-низшей алкильной-O-низшей алкильной группы (каждая алкильная группа независимо может быть замещена галогеном)),

кольцо A является незамещенным или замещено R6 (в которой R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, низшей алкильной группы (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы) и -O-низшей алкильной группы (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы),

Ra и Rb каждый независимо представляет водород или низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы),

m обозначает целое число от 0 до 4, и

n обозначает целое число от 0 до 4, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0023]

(2) Соединение по п. (1), где R1 обозначает галоген, -C(=O)-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может независимо быть замещена NH2), низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена гидрокси группой), -O-низшую алкильную группу или

в которой

R4 и R5 каждый независимо представляет водород или низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(3) Соединение по п. (1) или (2), где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает -O-низшую алкильную группу, замещенную одной гидрокси группой и одним галогеном, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(4) Соединение по п. (3), где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 представлен

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(5) Соединение по п. (1) или (2), где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает NRaRb, и Ra и Rb каждый независимо представляет водород или незамещенную низшую алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0024]

(6) Соединение по п. (1), где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

2-(4-аминофенил)-8-(1―фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-6-(1-фторметил-2-гидрокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-7-(2-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-8-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-7-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-5-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-3-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-8-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

2-(4-фторметил-2-гидроксиэтокси)-2-(4-диметиламинофенил)хинолина,

7-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)-2-(4-метиламинофенил)хинолина,

2-(4-этилметиламинофенил)-7-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-диметиламинофенил)хинолина,

7-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-метиламинофенил)хинолина,

7-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-диметиламинофенил)хинолина,

2-(4-этилметиламинофенил)-7-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

2-(4-аминофенил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-метиламинофенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-диэтиламинофенил)хинолина,

7-амино-2-(4-фторфенил)хинолина,

2-(4-фторфенил)-7-диметиламинохинолина,

5-амино-2-(4-фторфенил)хинолина,

2-(4-фторфенил)-5-диметиламинохинолин оксалата,

8-амино-2-(4-фторфенил)хинолина,

2-(4-фторфенил)-8-диметиламинохинолина,

6-амино-2-(4-фторфенил)хинолина,

2-(4-фторфенил)-6-диметиламинохинолина,

2-(2-аминопирид-5-ил)-7-(1-фторметил-2-гидроксиэтокси)хинолина,

6-этилметиламино-2-(4-фторфенил)хинолина,

6-диэтиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

8-этилметиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

5-этиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

5-диэтиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

7-диэтиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

7-этилметиламино-2-(2-фторпирид-5-ил)хинолина,

2-(4-этиламинофенил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

2-(2-аминопирид-5-ил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

2-(2-метиламинопирид-5-ил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(2-диметиламинопирид-5-ил)хинолина,

2-(2-диэтиламинопирид-5-ил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

2-(2-этиламинопирид-5-ил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина,

1-фтор-3-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]хинолин-6-илокси)пропан-2-ола,

1-фтор-3-{2-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]хинолин-6-илокси)пропан-2-ола,

1-фтор-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]хинолин-6-илокси)пропан-2-ола,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси-1,1-диметил)пропокси]-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)хинолина,

2-(4-амино-3-фторфенил)-6-диметиламинохинолина,

2-[4-(амино)-3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]фенил]-6-метиламинохинолина,

2-[3-(3-фтор-2-гидрокси-1,1-диметил)пропокси]-4-(диметиламино)фенил]-6-диметиламинохинолина,

6-амино-2-[4-(амино)-3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]фенил]хинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(диметиламино)фенил]-6-диметиламинохинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(метиламино)фенил]-6-метиламинохинолина,

2-[4-(амино)-3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]фенил]-6-диметиламинохинолина,

6-амино-2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(диметиламино)фенил]хинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(диметиламино)фенил]-6-метиламинохинолина,

2-[3-[2-[2-(2-фторэтокси)этокси]этокси-4-(метиламино)фенил]-6-диметиламинохинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(метиламино)фенил]-6-диметиламинохинолина,

6-амино-2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-4-(метиламино)фенил]хинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(диметиламино)пирид-5-ил]-6-диметиламинохинолина,

2-[3-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(диметиламино)пирид-5-ил]хинолина,

6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)тозилокси]пропокси]-2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(6-фторпиридин-3-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-метоксифенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-[4-(гидроксиметил)фенил]хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-этанонфенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(6-метоксипиридин-3-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-этоксифенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-амино-3-метоксифенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(бензамидо-4-ил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(3-аминофенил)хинолина и

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(1-метил-пиразол-4-ил)хинолина, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0025]

(7) Соединение по любому из пп. (1)-(6), где соединение является меченым, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(8) Соединение по п. (7), где метка представляет собой радиоактивный нуклид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(9) Соединение по п. (8), где радиоактивный нуклид представляет собой нуклид, испускающий рентгеновское излучение, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(10) Соединение по п. (7), где метка представляет собой нуклид, испускающий позитроны, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(11) Соединение по п. (10), где испускающий позитроны нуклид выбран из группы, состоящей из 11C, 13N, 15O, ¹⁸F, 35mCl, 76Br, 45Ti, 48V, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 66Ga, 89Zr, 94mTc и 124I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

(12) Соединение по п. (11), где испускающий позитроны нуклид представляет собой 11C или ¹⁸F, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0026]

(13) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(14) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и солюбилизирующий агент.

(15) Фармацевтическая композиция по п. (14), где солюбилизирующий агент выбран из группы, состоящей из Полисорбата 80, полиэтиленгликоля, этанола, пропиленгликоля и комбинации двух или более их видов.

(16) Фармацевтическая композиция по любому из пп. (13)-(15), которая представляет собой раствор для инъекций.

(17) Композиция для диагностики конформационного заболевания, содержащая соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(18) Фармацевтическая композиция для лечения/или профилактики конформационного заболевания, содержащая соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(19) Набор для диагностики конформационного заболевания, включающий соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

(20) Композиция или набор для выявления или окрашивания белка β-листовой структуры, содержащий соединение по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

(21) Набор по п. (19) или (20) для визуализирующей диагностики.

[0027]

(22) Способ лечения и/или профилактики конформационного заболевания у пациента, который включает введение пациенту соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(23) Способ диагностики конформационного заболевания у пациента, который включает введение пациенту соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(24) Применение соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения композиции или набора для диагностики конформационного заболевания у пациента.

(25) Применение соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики конформационного заболевания у пациента.

(26) Способ выявления или окрашивания белка β-листовой структуры в образце, который включает окрашивание образца с использованием соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(27) Применение соединения по любому из пп. (1)-(12) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения композиции или набора для выявления или окрашивания белка β-листовой структуры.

(28) Композиция, набор, способ или применение по любому из пп. (17)-(27), где конформационное заболевание представляет собой тауопатию, в частности, болезнь Альцгеймера, и белок β-листовой структуры представляет собой белок тау.

[0028]

(29) Способ получения соединения формулы (I), который включает следующие стадии:

(i) взаимодействие соединения формулы (II):

,

в которой R2 и m обозначают, как определено в формуле (I), и R7 представляет NH2 или NO2, с соединением формулы (III):

,

в которой A и R1 обозначают, как определено в формуле (I), с получением соединения формулы (IV):

,

и выделение этого соединения в виде соединения формулы (I), или

(ii) необязательно, превращение соединения формулы (IV) в другое соединение формулы (I) и выделение соединения.

[0029]

(30) Способ получения соединения формулы (I), который включает следующие стадии:

(i) взаимодействие соединения формулы (V):

,

в которой R2, R3, m и n обозначают, как определено в формуле (I), и R8 обозначает гидроксильную группу или галоген, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R3 обозначает гидрокси группу, с соединением формулы: OH-Ark (Ark каждая независимо представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси группы), с получением соединения формулы (V'):

,

в которой R2, R3, m и n обозначают, как определено в формуле (I), и R8 обозначает гидроксильную группу или галоген, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R3 обозначает -O-Ark (Ark обозначает, как определено выше), и

(ii) взаимодействие соединения формулы (V') с соединением формулы (VI) или (VII):

,

в которой A и R1 обозначают, как определено в формуле (I), с получением соединения формулы (I), в которой по меньшей мере один из R2 и R3 обозначает -O-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси группы), или выделение соединения, или

(iii) необязательно, превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и выделение соединения.

[0030]

(31) Способ получения соединения формулы (I), в которой по меньшей мере один из R2 и R3 обозначает -O-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси группы), который включает следующие стадии:

(i) взаимодействие соединения формулы (V):

,

в которой R2, R3, m и n обозначают, как определено в формуле (I), и R8 обозначает гидроксильную группу или галоген, при условии, что по меньшей мере один из R2 или R3 обозначает гидрокси группу, с соединением формулы (VI) или (VII):

,

в которой A и R1 обозначают, как определено в формуле (I), с получением соединения формулы (V”):

,

в которой R1, R2, R3, A, m и n обозначают, как определено в формуле (I), при условии, что по меньшей мере один из R2 или R3 обозначает гидрокси группу, и

(ii) взаимодействие соединения формулы (V”) с соединением формулы: OH-Ark (Ark каждая независимо представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси группы), с получением соединения формулы (I), в которой по меньшей мере один из R2 и R3 обозначает -O-низшую алкильную группу (каждая алкильная группа может быть независимо замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси группы), и выделение соединения, или

(iii) необязательно, превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и выделения соединения.

[0031]

(32) Способ по п. (31), где соединение формулы (I) выбрано из:

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-диметиламинофенил)хинолина,

6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]-2-(4-метиламинофенил)хинолина и

2-(4-этиламинофенил)-6-[(3-фтор-2-гидрокси)пропокси]хинолина.

[0032]

(33) Соединение формулы (I'):

,

в которой

A обозначает

,

R1 обозначает галоген, -C(=O)-низшую алкильную группу (алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из NRaRb, галогена и гидрокси группы), низшую алкильную группу (алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы), -O-низшую алкильную группу (алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы) или

,

в которой

R4 и R5 каждый независимо представляет водород, низшую алкильную группу или циклоалкильную группу, или R4, R5 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-8-членное азотсодержащее алифатическое кольцо (один или более атомов углерода, составляющие азотсодержащее алифатическое кольцо, могут быть замещены атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и когда атом углерода замещен атомом азота, то атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), или R4 и атом азота, к которому он присоединен, вместе с кольцом A образуют 8-16-членное азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо (один или более атомов углерода, составляющие азотсодержащее конденсированное бициклическое кольцо, могут быть замещены атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и когда атом углерода замещен атомом азота, то атом азота может быть замещен низшей алкильной группой), R5 обозначает водород, низшую алкильную группу или циклоалкильную группу,

в которой линия, которую пересекает пунктирная линия, означает связь представленной выше общей формулы с другой структурной составляющей,

R2 или R3 каждый независимо может быть замещен галогеном, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, низшей алкильной группой (низшая алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из п-толуолсульфонилокси группы (тозилокси группы, TsO), метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), галогена и гидрокси группы) или -O-низшей алкильной группой (низшая алкильная группа замещена п-толуолсульфонилокси группой (тозилокси группой, TsO), метансульфонилокси группой, трифторметансульфонилокси группой или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), а также может быть замещена гидрокси группой),

кольцо A является незамещенным или замещено R6 (в которой R6 обозначает один или более заместителей, выбранных независимо из галогена, OH, COOH, SO3H, NO2, SH, NRaRb, низшей алкильной группы (низшая алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из п-толуолсульфонилокси группы (тозилокси группы, TsO), метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), галогена и гидрокси группы) и -O-низшей алкильной группы (алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из п-толуолсульфонилокси группы (тозилокси группы, TsO), метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), галогена, гидрокси группы, и -O-низшей алкильной группы-O-низшей алкильной группы (алкильная группа каждая независимо может быть замещена галогеном))),

Ra и Rb независимо представляют водород или низшую алкильную группу (алкильная группа и низшая алкильная группа каждая независимо может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из п-толуолсульфонилокси группы (тозилокси группы, TsO), метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), галогена и гидрокси группы),

m обозначает целое число от 0 до 4, и

n обозначает целое число от 0 до 4,

при условии, что по меньшей мере один из R2, R3 и R6 представляет -O-низшую алкильную группу (низшая алкильная группа замещена п-толуолсульфонилокси группой (тозилокси группой, TsO), метансульфонилокси группой, трифторметансульфонилокси группой или 2-тетрагидропиранилокси (OTHP), и может быть также замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена и гидрокси группы), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0033]

(34) Соединение по п. (33), где по меньшей мере один из R2, R3 и R6 обозначает группу формулы:

.

[0034]

(35) Соединение по п. (33), где соединение формулы (I') представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

2-(4-диэтиламинофенил)-6-[(2-гидрокси-1-тозилоксиметил)этокси]хинолина,

2-(4-аминофенил)-8-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-8-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-8-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-7-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-7-[[(2-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

7-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)-2-(4-диметиламинофенил)хинолина,

7-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)-2-(4-метиламинофенил)хинолина,

2-(4-этилметиламинофенил)-7-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-5-(2-гидрокси-1-тозилоксиметилэтокси)хинолина,

2-(4-этилметиламинофенил)-7-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-метиламинофенил)-7-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-диметиламинофенил)-7-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-метиламинофенил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-диэтиламинофенил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-диметиламинофенил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-аминофенил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(4-этиламинофенил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(2-аминопирид-5-ил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(2-метиламинопирид-5-ил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(2-диметиламинопирид-5-ил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(2-диэтиламинопирид-5-ил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-(2-этиламинопирид-5-ил)-6-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]хинолина,

2-[4-(метиламино)-3-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]фенил]-6-диметиламинохинолина и

2-[4-(диметиламино)-3-[[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-3-тозилокси]пропокси]фенил]-6-диметиламинохинолина.

[0035]

(36) Набор для получения меченого соединения по любому из пп. (33)-(35) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий:

соединение по любому из пп. (33)-(35) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

метящий агент и,

необязательно, инструкции по проведению мечения.

(37) Набор по п. (36), где метящий агент представляет собой радиоактивный нуклид.

(38) Набор по п. (37), где радиоактивный нуклид представляет собой нуклид, испускающий γ-лучи.

(39) Набор по п. (36), где метящий агент представляет собой нуклид, испускающий позитроны.

(40) Набор по п. (39), где испускающий позитроны нуклид выбран из группы, состоящей из 11C, 13N, 15O, ¹⁸F, 35mCl, 76Br, 45Ti, 48V, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 66Ga, 89Zr, 94mTc и 124I.

(41) Набор по п. (40), где испускающий позитроны нуклид представляет собой 11C или ¹⁸F.

(42) Способ получения соединения по п. (7), который включает стадию взаимодействия соединения по п. (34) с метящим агентом.

(43) Способ по п. (42), где метящий агент представляет собой радиоактивный нуклид.

Эффекты изобретения

[0036]

Настоящее из