Агонисты gpr40

Агонисты gpr40

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, способным модулировать активность GPR40, которые, таким образом, подходят для лечения связанных с GPR40 нарушений. Кроме того, изобретение относится к соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения определенных нарушений, связанных с активностью GPR40.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рецептор, сопряженный с G-белками, GPR40, функционирует в качестве рецептора длинноцепочечных свободных жирных кислот (СЖК) в организме и, соответственно, задействован в большом числе метаболических состояний в организме. Например, существуют доказательства того, что агонисты GPR40 способствуют секреции инсулина, в то же время антагонисты GPR40 ингибируют секрецию инсулина, и, таким образом, в зависимости от конкретного случая, указанные агонисты и антагонисты могут подходящими терапевтическими агентами для ряда связанных с инсулином нарушений, таких как диабет 2 типа, ожирение, нарушение переносимости глюкозы, инсулинорезистентность, нейродегенеративные заболевания и т.д.

Диабет, как правило, представляет собой хроническое заболевание, которое возникает в тех случаях, когда поджелудочная железа не производит достаточного количества инсулина, или когда организм не может эффективно использовать инсулин, который в нем производится, для регуляции уровня глюкозы в крови. Гипергликемия, или повышенное содержание сахара в крови, является общим результатом неконтролируемого диабета и со временем приводит к нежелательным физиологическим изменениям у субъектов, страдающих от указанного заболевания, особенно к изменениям в нервной системе и сердечно-сосудистой системе.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила, что более 220 миллионов человек по всему миру страдают от диабета. По оценкам в 2005 году от диабета умерло более 1,1 миллиона человек (хотя, вероятно, общее число должно быть еще выше, так как в это количество не включены люди, которые умерли в результате осложнений диабета, таких как заболевания сердца или почечная недостаточность). Из всех случаев смерти от диабета почти 80% происходят в странах с низким и средним уровнем доходов, почти 50% составляют люди, не достигшие 70-летнего возраста, и примерно 55% - женщины. ВОЗ также прогнозирует, что число смертей от диабета удвоится в период с 2005 по 2030 годы, если не предпринимать срочные предупредительные меры для сдерживания или обращения развития этой эпидемий. Несмотря на то, что по меньшей мере часть общего числа заболеваний диабетом может быть связана с генетическими факторами, основной причиной является быстрый эпидемиологический переход, связанный с изменениями режима питания и сниженной физической активностью, что является очевидным с учетом того факта, что диабет наиболее распространен среди городского населения.

Несмотря на то, что правильное питание, регулярная физическая активность, поддержание нормальной массы тела и избегание потребления табака могут предотвращать или задерживать возникновение заболевания, в настоящее время отсутствуют эффективные терапевтические стратегии для профилактики или лечения диабета.

Патогенез диабета 2 типа характеризуется дисфункцией бета-клеток и прогрессирующей инсулинорезистентностью с компенсаторной гиперинсулинемией и с последующим снижением секреции инсулина и повышающейся гипергликемией. Продолжительная адаптация основной массы бета-клеток к повышению концентрации глюкозы происходит, главным образом, за счет увеличения числа бета-клеток в результате гиперплазии и неогенеза (Bonner-Weir S, 2002; Rhodes CJ, 2005).

Диабет 2 типа также характеризуется повышенным уровнем длинноцепочечных СЖК в плазме, что приводит к дополнительному нарушению секреции инсулина в бета-клетках. В норме СЖК являются незаменимым топливом для бета-клеток, но становятся токсичными, когда их содержание хронически находится на повышенном уровне. В эндокринной части поджелудочной железы краткосрочное воздействие бета-клеток на потребляемые жирные кислоты усиливает индуцируемое глюкозой высвобождение инсулина (Haber EP et al., 2003, Yaney GC and Crokey BE, 2003), в то же время продолжительное воздействие нарушает секрецию инсулина и индуцирует недостаточность секреторной функции (липотоксичность; Lee Y et al., 1994, Unger RH, 2002) и апоптоз бета-клеток (липоапоптоз; Shimabukuro М et al., 1998, Lupi R et al., 2002).

Появляется все больше доказательств того, что липиды также могут служить в качестве внеклеточных лигандов для конкретного класса рецепторов и, таким образом, действовать в качестве «датчиков правильного питания» (Nolan CJ et al., 2006). Открытие этих рецепторов позволило сделать предположение о том, что липиды, в частности. свободные жирные кислоты (СЖК) могут регулировать клеточную функцию. Недавно было показано, что свободные жирные кислоты (СЖК) могут действовать в качестве лигандов орфанных рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR), и было выдвинуто предположение, что СЖК играют важную роль в физиологическом гомеостазе глюкозы (Rayasam GV et al., 2007).

GPR40, GPR120, GPR41 и GPR43 являются примерами растущего числа GPRC, для которых подтверждена активация свободными жирными кислотами (Kotarsky К et al., 2003, Brown AJ et al., 2003). GPR40 и GPR120 активируются средне- и длинноцепочечными свободными жирными кислотами, в то же время короткоцепочечные жирные кислоты активируют GPR41 и GPR43 (Kotarsky К et al., 2003, Nilsson NE et al., 2003, Brown AJ et al., 2003).

Каждый GPR имеет характеристическое распределение в тканях. GPR40, главным образом, экспрессируется в бета-клетках поджелудочной железы (Salehi A et al., 2005). Ген, кодирующий GPR40, расположен ниже CD22 на хромосоме 19q13.1 (Sawzdargo M et al., 1997) вблизи области, которая связана с повышенным содержанием триглицеридов в сыворотке у семей с диабетом 2 типа (Elbein SC and Hasstedt SJ, 2002). В гене GPR40 было идентифицировано два типа полиморфизма, замещение Arg211His и редкая мутация Asp175Asn (Haga Н et al., 2002). Позднее экспрессию GPR40 также наблюдали в жировых тканях сальника и в альфа-клетках поджелудочной железы (Fodgren E et al., 2007).

Точно установлено, что жирные кислоты обладают выраженным действием при поддержании секреции инсулина базальными клетками и «подготовке» островковых β-клеток к ответу на глюкозу после длительного голодания (Gravena С et al., 2002). Кроме того, тот факт, что активация рецептора приводила к повышению внутриклеточного содержания Са²⁺ в результате связывания с Gα_q/11, а впоследствии к активации протеинкиназы С (РКС), указал на возможную роль GPR40 в секреции инсулина (Poitout V 2003, Fujiwara К et al., 2005, Schnell S et al., 2007). Понижающая регуляция экспрессии GPR40 в клеточных линиях инсулиномы мышей приводила к снижению способности жирных кислот усиливать секрецию инсулина (Itoh Y et al., 2003, Shapiro H et al., 2005). Было показано, что GPR40 имеет значение не только при модуляции секреции инсулина жирными кислотами, но также при стимулируемой глюкозой секреции инсулина (GSIS) после потребления пищи с высоким содержанием жиров (Kebede M et al., 2008).

Для исследования роли GPR40 в метаболизме несколько групп исследовали фенотип нокаута GPR40 или сверхэкспрессию GPR40 на различных моделях грызунов. Мыши GPR40 -/-, которым давали пищу с высоким содержанием жиров (HFD), страдали от ожирения в той же степени, что и мыши дикого типа (WT), но были защищены от вызванной ожирением гиперинсулинемии, непереносимости глюкозы, гепатического стеатоза, гипертриглицеридемии и повышенного продуцирования глюкозы в печени (Steneberg P et al., 2005). Другая группа при исследовании влияния кормления на мышей GPR40-/- показала недостаточное снижение острой стимулируемой пальмитатом GSIS (50% снижение) в выделенных островках. С другой стороны в этих островках отсутствовало ингибирование GSIS через 72 часа воздействия пальмитата или олеата по сравнению с WT (Latour MG et al., 2007). В другом исследовании, когда GPR40 специфически сверхэкспрессировался в бета-клетках поджелудочной железы, трансгенные мыши обретали непереносимость глюкозы, у них стала отсутствовать первая фаза секреции инсулина, и, наконец, мыши заболевали диабетом. У указанных мышей также изменялась морфология бета-клеток (Steneberg Р et al., 2005).

Несмотря на то, что приведенные выше данные исследований указывают на положительное действие антагонизма GPR40 для контроля диабета, ряд других исследований доказывает обратное. Комплексное исследование с использованием серий высокоактивных и селективных агонистов GPR40 показало, что указанные соединения значительно усиливали GSIS у мышей дикого типа, но не у мышей GPR40-/-. В этом исследовании также было показано снижение содержания глюкозы в крови у мышей, страдающих диабетом, вызванным стрептозотоцином, и у мышей, страдающих ожирением, вызванным приемом пищи с высоким содержанием жиров. Было высказано предположение, что указанные соединения не способствуют хроническому токсическому действию свободных жирных кислот на островковые клетки (Tan CP et al., 2008). В другом недавнем исследовании было показано, что, несмотря на то, что GPR40 необходим для секреции инсулина в ответ на СЖК, мыши GPR40 -/- не были защищены от инсулинорезистентности, вызванной приемом пищи с высоким содержанием жиров, от или гепатического стеатоза (Lan H et al., 2008).

Поскольку жирные кислоты усиливают секрецию инсулина в зависимости от содержания глюкозы, можно предположить, что если действие жирных кислот на секрецию инсулина опосредовано по меньшей мере отчасти GPR40, то агонист GPR40, представляющий собой малую молекулу, может действовать в качестве чувствительного к глюкозе стимулятора секреции (Briscoe CP et al., 2006).

Недавно было показано, что GPR40 экспрессируется в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, включая клетки, экспрессирующие инкретиновые гормоны: глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), а также что GPR40 способствует стимулируемой СЖК секреции инсулина (Edfalk S et al., 2008, Parker HE et al., 2009).

Хорошо известно, что кратковременное воздействие СЖК стимулирует секрецию инсулина, в то же время хроническое воздействие нарушает функцию бета-клеток и индуцирует апоптоз. Было обнаружено, что олеиновая кислота, действие которой по меньшей мере отчасти опосредовано GPR40, может защищать клетки NIT-1 от индуцированного пальмитатами липоапоптоза. Более того, было обнаружено, что олеиновая кислота способствовала активации внеклеточного сигнального пути протеинкиназы-МАРК, главным образом, посредством GPR40, который увеличивал экспрессию гена 1 раннего ответа роста, что приводило к антилипоапоптотическому действию на клетки NIT-1. Было сделано предположение, что GPR40 может быть задействован в контроле пластичности массы бета-клеток (Zhang Y et al., 2007).

Клинические исследования показали, что общее содержание жира в организме связано как с плотностью кости, так и с риском переломов, а также что потребление жира уменьшает обновление костной ткани. Эти явления по меньшей мере отчасти опосредованы эндокринными механизмами, но существует возможность того, что липиды могут действовать непосредственно на кость. Было показано, что рецепторы, связывающие жирные кислоты, экспрессируются в остеобластных (GPR120) и остеокластных (GPR40, 41, 43, 120) клетках. Синтетический агонист GPR40/120 имитировал ингибирующее действие жирных кислот на остеокластогенез (Cornish J et al., 2008).

GPR40 был недавно обнаружен в нейронах мозга. Последние исследования показали, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) способны улучшать долговременную потенциацию гиппокампа, обучаемость взрослых крыс и когнитивную функцию людей с дефицитом памяти. Возможно, определенные ПНЖК могут действовать в качестве эндогенных лигандов GPR40 на поверхности нейронных клеток (Yamashima Т, 2008).

В другом исследовании, проведенном для взрослых обезьян, было показано, что содержание белка GPR40 значительно повышалось на второй неделе после глобальной ишемии головного мозга по сравнению с контролем. С учетом этих данных полагают, что GPR40 может участвовать в регуляции гиппокампального нейрогенеза у взрослых приматов (Ма D et al., 2007; 2008).

Соответственно, ожидается, что соединения, которые модулируют GPR40, имеют подходящие терапевтические свойства, в частности, в отношении метаболических состояний, таких как диабет, ожирение, гипергликемия, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия, метаболический синдром X, атеросклероз, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия и гипогликемия.

Соединения этого типа также могут быть подходящими для лечения когнитивных нарушений, остеопороза, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, сексуальной дисфункции, дерматопатии, диспепсии, рака и эдемы. Таким образом, существует значительный интерес к разработке соединений с указанным типом действия.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Основная задача изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, которые представляют собой модуляторы активности рецептора GPR40. Можно ожидать, что указанные соединения подходят для лечения состояний, связанных с GPR40.

Другая задача состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую соединение, которое представляет собой модулятор активности рецептора GPR40, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель или носитель.

Другая задача состоит в том, чтобы предложить способ предотвращения или лечения состояния, связанного с функцией рецептора GPR40 у млекопитающего.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I):

где:

кольцо А выбрано из группы, состоящей из возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₆-С₁₀ арилконденсированного С₃-С₆ циклоалкила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилконденсированного С₃-С₆ циклоалкила, возможно замещенного С₆-С₁₀ арилконденсированного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилконденсированного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила;

кольцо B представляет собой возможно замещенную С₆-C₁₈ арильную группу, возможно замещенную С₆-С₁₀ арилконденсированную C₂-C₁₂ гетероциклоалкильную или возможно замещенную C₁-C₁₈ гетероарильную группу;

Х представляет собой связь или линкерный фрагмент, содержащий от 1 до 8 атомов в линейной цепи;

Y представляет собой связь или линкерный фрагмент, содержащий от 1 до 8 атомов в линейной цепи;

Z представляет собой связь или выбран из группы, состоящей из возможно; замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, -С(=O)-, -C(=NR¹)-, -(CR⁵R⁶)-, -(CR⁵R⁶)O-, -(CR⁵R⁶)S-, -(CR⁵R⁶)NR'-, или представляет собой гетероатомную группу, выбранную из группы, состоящей из S, О, Р и NR’’, где R’’ выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C₁-С₁₂ алкила, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила;

L представляет собой группу, способную высвобождать катион, или ее соль;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, OR⁷, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкинила, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкилокси, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкилокси, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкенила, возможно замещенного C₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила;

R² представляет собой Н или кольцо, выбранное из группы, состоящей из возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₆-С₁₀ арилконденсированного С₃-С₆ циклоалкила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилконденсированного С₃-С₆ циклоалкила, возможно замещенного С₆-С₁₀ арилконденсированного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилконденсированного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила;

каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, -NO₂, SH, CF₃, ОН, CO₂H, CONH₂, OCF₃, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкинила, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкилокси, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкилокси, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкенила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, или

любые два из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный циклический фрагмент или двойную или тройную связь между атомами, к которым они присоединены;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкила, возможно замещенного C₂-C₁₀ галогеналкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ циклоалкила; возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила;

r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или пролекарства.

Так же, как и в случае любой группы соединений со схожей структурой, которая имеет определенное применение, конкретные варианты значений переменных в соединениях формулы (I) особенно подходят для целевого назначения указанные соединений.

Фрагмент L может представлять собой любой фрагмент или группу, которые способны высвобождать катион, или его соль. Существует множество групп этого типа, что очевидно специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах реализации L выбран из группы, состоящей из -СО₂Н, -SO₃H, -PO₃H, -SO₂NH₂, -CONHSO₂CH₃ и тетразол-5-ила. В некоторых вариантах реализации L представляет собой СО₂Н или его соль.

В соединениях согласно настоящему изобретению r представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2. В некоторых вариантах реализации r равен 0. В некоторых вариантах реализации r равен 1. В некоторых вариантах реализации r равен 2.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, а r равен 1, т.е. предложены соединения формулы (II)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R³, R⁴, А, В, X, Y и Z такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации каждый R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, -NO₂, SH, CF₃, OCF₃, СН₃ и СН₂СН₃. В некоторых вариантах реализации R³ и R⁴ представляют собой Н.

В некоторых вариантах реализации Z представляет собой -С(=O)-. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой -C(=NR¹)-. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой -(CR⁵R⁵)-. В некоторых вариантах реализации Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, где R⁵ представляет собой Н, т.е. Z представляет собой CHR⁶.

В некоторых вариантах реализации каждый R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, -NO₂, SH, CF₃, OCF₃, СН₃ и СН₂СН₃. В некоторых вариантах реализации каждый R представляет собой H, а R⁶ представляет собой циано.

В некоторых вариантах реализации R⁵ или R⁶ совместно с одним из R³ и R⁴ и атомами, к которым они присоединены, образуют циклический фрагмент. В некоторых вариантах реализации циклический фрагмент представляет собой циклопропильную группу.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, а каждый из R³, R⁴ и R⁵ представляет собой Н, т.е. предложены соединения формулы (III)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁶, А, В, Х и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, а каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой Н, т.е. предложены соединения формулы (IIIa)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², А, В, Х и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации кольцо А и кольцо В независимо выбраны из группы, состоящей из возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, и могут представлять собой моноциклические, бициклические или полициклические фрагменты. В конкретных вариантах реализации каждый из А и В представляет собой моноциклический или бициклический фрагмент. В конкретных вариантах реализации каждый из А и В представляет собой моноциклический фрагмент.

В конкретных вариантах реализации кольцо В выбрано из группы, состоящей из:

,

или

где каждый V¹, V², V³ и V⁴ независимо выбран из группы, состоящей из N и C(R⁸);

W выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁸;

каждый W¹ и W² независимо выбран из группы, состоящей из N и CR⁸;

где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенного С₂-C₁₂ алкинила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкенила, возможно замещенного C₆-C₁₈ арила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкилокси, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенилокси, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкинилокси, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкилокси, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкилокси, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенилокси, возможно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкилокси, возможно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкенилокси, возможно замещенного С₆-C₁₈ арилокси, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилокси, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкиламино, SR⁷, SO₃H, SO₂NR⁷R⁷, SO₂R¹⁰, SONR⁷R⁷, SOR⁷, COR⁷, COOH, COOR⁷, CONR⁷R⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷COOR⁷, NR⁷SO₂R⁷, NR⁷CONR⁷R⁷, NR⁷R⁷ и ацила.

В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу. Указанная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более возможными заместителями. Широкий ряд возможных заместителей, определенных выше, можно применять. Примеры особенно подходящих возможных заместителей включают, но не ограничиваются ими, OH, F, Br, Cl, метил, CN, трифторметил, этил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, пропил, 2-этилпропил, 3,3-диметилпропил, бутил, изобутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, пентил, 2-метилпентил, пент-4-енил, гексил, гептил, октил, фенил, NH₂, фенокси, гидрокси, метокси, этокси, пиррол-1-ил и 3,5-диметилпиразол-1-ил.

В некоторых вариантах реализации кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NH₂, NO₂, CN, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ галогеналкила, C₁-C₁₂ алкоксила и C₁-C₁₂ галогеналкоксила,

где p представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4.

В соединениях согласно настоящему изобретению p представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. В некоторых вариантах реализации p равен 0. В некоторых вариантах реализации p равен 1. В некоторых вариантах реализации p равен 2. В некоторых вариантах реализации р равен 3. В некоторых вариантах реализации p равен 4.

R⁸ может быть выбран из широкого ряда возможных заместителей, обсуждаемых выше. В некоторых вариантах реализации каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NO₂, CN, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ галогеналкила, C₁-C₁₂ алкоксила и C₁-C₁₂ галогеналкоксила. Типичные заместители R⁸ включают F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂CH₃, OH, OCH₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂ и CN.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой СО₂Н, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ представляет собой Н, а кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), т.е. предложены соединения формулы (IVa)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁶, R⁸, А, p, X и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой H, а кольцо B представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), т.е. предложены соединения формулы (IVb)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁸, A, p, X и Y такие, как определено выше.

В конкретных вариантах реализации кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

,

или

где каждый V⁵, V⁶, V⁷ и V⁸ независимо выбран из группы, состоящей из N и C(R⁹);

W³ выбран из группы, состоящей из О, S и NR⁹;

каждый W⁴ и W⁵ независимо выбран из группы, состоящей из N и CR⁹;

где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, OH, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенного С₂-C₁₂ алкинила, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенила, возможно замещенного С₂-C₁₂ гетероциклоалкила, возможно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкенила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкилокси, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенилокси, возможно замещенного С₂-С₁₂ алкинилокси, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкилокси, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкилокси, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкенилокси, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкилокси, возможно замещенного C₂-C₁₂ гетероциклоалкенилокси, возможно замещенного С₆-C₁₈ арилокси, возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарилокси, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкиламино, SR⁷, SO₃H, SO₂NR⁷R⁷, SO₂R⁷, SONR⁷R⁷, SOR⁷, COR⁷, COOH, COOR⁷, CONR⁷R⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷COOR⁷, NR⁷SO₂R⁷, NR⁷CONR⁷R⁷, NR⁷R⁷ и ацила.

В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу. Указанная группа может быть незамещенной или может быть замещена одним или более возможными заместителями. Широкий ряд возможных заместителей, определенных выше, можно применять. Примеры особенно подходящих возможных заместителей включают, но не ограничиваются ими, ОН, F, Br, Cl, метил, CN, трифторметил, этил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, пропил, 2-этилпропил, 3,3-диметилпропил, бутил, изобутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, пентил, 2-метилпентил, пент-4-енил, гексил, гептил, октил, фенил, NH₂, фенокси, гидрокси, метокси, этокси, пиррол-1-ил и 3,5-диметилпиразол-1-ил.

В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу. В некоторых вариантах реализации кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу, выбранную из группы, состоящей из формулы (Va) и формулы (Vb):

и

где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, OH, NH₂, NO₂, CN, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ галогеналкила, C₁-C₁₂ алкоксила и C₁-C₁₂ галогеналкоксила;

где q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4.

В конкретных вариантах реализации кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы:

где R⁹ и q такие, как определено выше.

В соединениях согласно настоящему изобретению q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. В некоторых вариантах реализации q равен 0. В некоторых вариантах реализации q равен 1. В некоторых вариантах реализации q равен 2. В некоторых вариантах реализации q равен 3. В некоторых вариантах реализации q равен 4.

R⁹ может быть выбран из широкого диапазона возможных заместителей, обсуждаемых выше. В некоторых вариантах реализации R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, C₁-C₁₂ алкила, C₁-C₁₂ галогеналкила, C₁-C₁₂ алкоксила и C₁-C₁₂ галогеналкоксила. Типичные заместители R⁹ включают F, Cl, Br, I, СН₃, CH₂CH₃, OH, OCH₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂ и CN.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ представляет собой Н, кольцо B представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), а кольцо A представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (Va), т.е. предложены соединения формулы (Vc)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, q, p, X и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой H, кольцо B представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), а кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (Va), т.е. предложены соединения формулы (Vd)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁸, R⁹, q, p, X и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ представляет собой H, кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), а кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (Vb), т.е. предложены соединения формулы (Ve)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁶, R⁸, R⁹, q, p, Х и Y такие, как определено выше.

В некоторых вариантах реализации L представляет собой CO₂H, r равен 1, Z представляет собой -(CR⁵R⁶)-, каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой H, кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (IV), а кольцо A представляет собой возможно замещенную фенильную группу формулы (Vb), т.е. предложены соединения формулы (Vf)

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где R¹, R², R⁸, R⁹, q, p, Х и Y такие, как определено выше.

В соединениях согласно настоящему изобретению Х и Y независимо выбраны таким образом, что они представляют собой связь или содержат от 1 до 8 атомов в линейной цепи.

В некоторых вариантах реализации Y выбран из группы, состоящей из:

(a) связи,

(b) -O-,

(c) -S-,

(d) -S(=O)-,

(e) -S(=O)₂-,

(f) -N(R¹⁰)-,

(g) -C(R¹⁰)₂-,

(h) -C(R¹⁰)₂O-,

(i) -C(R¹⁰)₂N(R¹⁰)-,

(j) -C(=R¹¹),

(k) -OC_1-5 алкила-,

(l) -C_1-5 алкил-O-,

(m) -С_1-5 алкил-OC_1-5 алкила,

(n) -N(R¹⁰)C_1-5 алкила-,

(о) -C_1-5 алкил-N(R¹⁰)-;

(p) -C_1-5 алкил-N(R¹⁰)C_1-5 алкила-,

(q) -N(R¹⁰)CO-,

(r) -N(R¹⁰)COC_1-5 алкил-,

(s) -C_1-5 алкил-N(R¹⁰)СО-,

(t) -C_1-5 алкил-N(R¹⁰)COC_1-5 алкил-,

(u) -CON(R¹⁰)-,

(v) -C_1-5 алкил-CON(R¹⁰)-,

(w) -CON(R¹⁰)C_1-5 алкил-,

(x) -C_1-5 алкил-CON(R¹⁰)С_1-5 алкил-,

(y) -SO₂N(R¹⁰)-,

(z) -N(R¹⁰)SO₂-,

(aa) -С_1-5 алкил-,

где каждый из алкильных фрагментов может быть дополнительно замещен,

где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из H, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного С₂-С₁₀ гетероалкила, возможно замещенного С₃-С₁₂ циклоалкила, возможно замещенного С₆-C₁₈ арила и возможно замещенного C₁-C₁₈ гетероарила, или два R¹⁰ совместно могут образовывать циклический фрагмент;

где R¹¹ выбран из группы, состоящей из: О, S, NR¹² и C(R¹³R¹⁴);

каждый R¹² выбран из группы, состоящей из Н, OR¹⁵, возможно замещенного C₁-C₁₂ алкила, возможно замещенного C₁-C₁₂ галогеналкила, возможно замещенного C₂-C₁₂ алкенила, возможно замещенног