Новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, способ его получения и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения метаболического заболевания, включающая его в качестве эффективного ингредиента

Новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, способ его получения и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения метаболического заболевания, включающая его в качестве эффективного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет заявки на патент Кореи № 10-2013-0043100, поданной 18 апреля 2013, и №10-2014-0045343, поданной 16 апреля 2014, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, способу его получения и к фармацевтической композиции для профилактики и лечения метаболического заболевания, включающая его в качестве активного ингредиента.

2. Описание связанной области техники

Диабет представляет собой серьезное заболевание, которое постоянно угрожает нашему здоровью, и которым страдают по меньшей мере сто миллионов человек по миру. Диабет может быть классифицирован на две категории клинических симптомов, которые составляют диабет типа I и диабет типа II. Диабет типа I, называемый инсулинзависимым сахарным диабетом (IDDM), вызывается аутоиммунной деструкцией бета-клеток поджелудочной железы, которые продуцируют инсулин, так, что при этом состоянии требуется регулярное введение экзогенного инсулина. Диабет типа II, называемый инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), развивается в результате нарушения регуляции сахара в крови. Так, люди, которые имеют диабет типа II, характеристически демонстрируют нарушение секреции инсулина или инсулинорезистентность, что позволяет предположить, что они с трудом секретируют инсулин in vivo или не могут использовать инсулин эффективно.

Диабет характеризуется высокой концентрацией глюкозы в крови и моче, в результате чего это заболевание является причиной полиурии, жажды, голода и других связанных с метаболизмом липидов и белков проблем. Диабет может вызывать такие угрожающие жизни осложнения как потеря зрения, отказ почек и болезнь сердца. Диабет также является причиной повреждений сетчатки и увеличивает риск катаракты и глаукомы. Диабет также понижает реакцию на боль, связанную с повреждением нерва в ногах и ступнях и может быть причиной обширной инфекции.

Лекарственными средствами для лечения диабета, разработанными в последнее время, являются инсулин, средство, усиливающее секрецию инсулина, глюкозопонижающий эффектор, активатор активируемого пролифератором пероксисомы рецептора и т.д. Однако разработанные в последнее время способы лечения имеют проблемы, связанные со стимуляцией низкого уровня сахара в крови, увеличением массы тела, уменьшением ответа на лекарственное средство в течение времени, возникновение проблем желудочно-кишечного тракта и отеков и т.д. Поэтому были предприняты исследования для поиска более эффективного способа лечения. Одна из тех попыток состоит в том, чтобы использовать рецептор, связанный с G-белком (GPCR).

GPR40 был недавно идентифицирован как один из рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он известен как рецептор свободной жирной кислоты I, который суперэкспрессируется в β-клетках в поджелудочной железе. Внутриклеточная концентрация кальция повышается таким соединением, которое активирует GPR40 (FFAR¹), и соответственно промотируется стимулируемая глюкозой секреция инсулина (GSIS) (Current Drug Targets, 2008, 9, 899-910). Когда активатор GPR40 вводили нормальной мыши или трансгенной мыши, пригодным для наблюдения в тесте диабетом и переносимости глюкозы, он показал увеличенную переносимость глюкозы. Подвергнутая лечению мышь продемонстрировала кратковременное увеличение инсулина в плазме крови. В исследовании функций GPR40 было подтверждено, что жирная кислота в свободном состоянии, которая является лигандом GPR40, действовала в панкреатических β-клетках, и в результате β-клетки секретировали инсулин зависимым от концентрации глюкозы образом. В результате анализа с использованием мыши с нокаутом по GPR было подтверждено, что GPR40 участвует в развитии ожирения и диабета (Can J Diabetes 2012, 36, 275-280). Поэтому GPR40 расценивается как новая мишень исследований диабета.

В ходе исследования активатора GPR40 авторы настоящего изобретения подтвердили, что новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, его фармацевтически приемлемая соль или оптический изомер имеет родственную GPR40 активность, что привело к подтверждению превосходных in vivo эффектов, таких как увеличение внутриклеточной концентрации кальция и эффект снижения глюкозы крови, в результате чего было осуществлено настоящее изобретение.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение нового производного 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения указанного производного 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты.

Также целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, включающей указанное производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения метаболического заболевания.

Для достижения вышеупомянутых целей, настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное ниже формулой 1, его оптический изомер или фармацевтически приемлемую соль.

[Формула 1]

(В формуле 1,

обозначает простую связь или двойную связь;

A и E независимо обозначают C, N или O;

n означает целое число 0-5;

X обозначает простую связь или C_1-10 прямой или разветвленный алкилен;

R¹ обозначает -H, -ОН, галоген, C_1-10 прямой или разветвленный алкил, C_1-10 прямой или разветвленный алкокси, C_5-10 циклоалкил или C_5-10 циклоалкенил;

R², R³ и R⁵ независимо обозначают -H, -ОН, галоген, C_1-10 прямой или разветвленный алкил или C_1-10 прямой или разветвленный алкокси;

причем R² и R³ могут образовывать C_5-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил вместе с атомами, которые к ним присоединены. 5-10-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-10-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

R^4A обозначает -H, -ОН, =O, незамещенный или замещенный C_6-10 арил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

В упомянутом замещенном C_6-10 ариле и замещенном 5-10-членном гетероариле один или более заместителей, выбраных из группы, состоящей из -ОН, галогена, нитрила, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкила, в котором один или более галогенов замещены, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкокси, в котором один или более галогенов замещены, C_1-10 прямого или разветвленного алкилсульфонила, и могут быть замещены. Причем, m и q независимо означают целые числа 1-10,

В упомянутом незамещенном или замещенном 5-10-членном гетероариле фенил может быть конденсирован;

причем, R³ и R^4A могут образовывать C_5-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил вместе с атомами, которые к нему присоединены. 5-10-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-10-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

В упомянутом C_5-10 циклоалкиле, C_6-10 ариле, 5-10-членном гетероциклоалкиле и 5-10-членном гетероариле, C_1-5 прямой или разветвленный алкокси может быть замещен;

R^4B отсутствует или может образовывать 5-10-членный гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, вместе с атомами, которые к нему присоединены, и R^4A).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой 1, включающему следующие стадии, как показано в приведенной ниже схеме реакции 1:

получение соединения, представленного формулой 4, реакцией конденсации соединения, представленного формулой 2, и соединения, представленного формулой 3 (стадия 1); и

получение соединения, представленного формулой 1, реакцией восстановления соединения, представленного формулой 4, полученного на стадии 1) (стадия 2).

[Схема реакции 1]

(В схеме реакции 1,

R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, A, E, n и X имеют значения, определенные в формуле 1; и Y обозначает C_1-10 прямой или разветвленный алкил).

Далее, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой 1 по п.1 формулы изобретения, включающему следующие стадии как показано в представленной ниже схеме реакции 3;

получение соединения, представленного формулой 6, реакцией сочетания соединения, представленного формулой 5, и соединения, представленного формулой 3 (стадия 1);

получение соединения, представленного формулой 7, мезилатной реакцией соединения, представленного формулой 6, полученного на стадии 1) (стадия 2);

получение соединения, представленного формулой 4, заменой мезилатной части соединения, представленного формулой 7, полученного на стадии 2), соединением, представленным формулой 13 (стадия 3); и

получение соединения, представленного формулой 1, реакцией восстановления соединения, представленного формулой 4, полученного на стадии 3) (стадия 4).

[Схема реакции 3]

(В схеме реакции 3,

R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, A, E, n и X имеют значения, определенные в формуле 1; и Y обозначает C_1-10 прямой или разветвленный алкил).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой 1, включающему стадию получения соединения, представленного формулой 1b, реакцией размыкания кольца соединения, представленного формулой 1a (стадия 1) как показано в приведенной ниже схеме реакции 4.

[Схема реакции 4]

(В схеме реакции 4,

R¹ имеет значения, определенные в формуле 1; и соединения, представленные формулой 1a и формулой 1b, включены в соединение, представленное формулой 1).

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой 1, включающему стадию получения соединения, представленного формулой 1c, реакцией восстановления соединения, представленного формулой 1b (стадия 1), как показано в приведенной ниже схеме реакции 5.

[Схема реакции 5]

(В схеме реакции 5,

R¹ имеет значения, определенные в формуле 1; и соединения, представленные формулой 1b и формулой 1c, включены в соединение, представленное формулой 1).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

ВЫГОДНЫЙ ЭФФЕКТ

Новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению имеют превосходные активности активации белка GPR40 и промотирования секреции инсулина, соответственно, но не имеют никакой токсичности при совместном введении с другими лекарственными средствами. Таким образом, новое производное 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению может быть введено совместно с другими лекарственными средствами и может существенно промотировать активацию белка GPR40, так, чтобы композиция, включающая его в качестве активного ингредиента, могла эффективно использоваться как фармацевтическая композиция для профилактики и лечения метаболического заболевания, такого как ожирение, диабет типа I, диабет типа II, несовместимая переносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, дислипидемия и синдром X, и т.д.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Осуществление предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения лучше всего может быть понято с опорой на сопутствующие чертежи, на которых:

Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий структуру активации GPR40 согласно концентрации соединений Примера 9, Сравнительного Примера 1 и Сравнительного Примера 3.

Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий содержание GLP-1 в крови крысы SD (крыса Sprague Dawley) согласно пероральному введению соединений Примера 9 и Сравнительного Примера 1.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано подробно.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному приведенной ниже формулой 1, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли.

[Формула 1]

(В формуле 1,

Обозначает простую связь или двойную связь;

A и E независимо обозначают C, N или O;

n означает целое число 0-5;

X обозначает простую связь или C_1-10 прямой или разветвленный алкилен;

R¹ обозначает -H, -OH, галоген, C_1-10 прямой или разветвленный алкил, C_1-10 прямой или разветвленный алкокси, C_5-10 циклоалкил или C_5-10 циклоалкенил;

R², R³ и R⁵ независимо обозначают -H, -OH, галоген, C_1-10 прямой или разветвлены алкил или C_1-10 прямой или разветвленный алкокси;

причем R² и R³ могут образовывать C_5-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил вместе с атомами, которые к ним присоединены. 5-10-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-10-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

R^4A обозначает -H, -OH, =O, незамещенный или замещенный C_6-10 арил или незамещенный или замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

В упомянутом замещенном C_6-10 ариле и замещенном 5-10-членном гетероариле один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, галогена, нитрила, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкила, в котором один или более галогенов замещены, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкокси, в котором один или более галогенов замещены, C_1-10 прямого или разветвленного алкилсульфонила, и могут быть замещены. Причем m и q независимо означают целые числа 1-10,

В упомянутом незамещенном или замещенном 5-10-членном гетероариле фенил может быть конденсирован;

причем R³ и R^4A могут образовывать C_5-10 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил вместе с атомами, которые к ним присоединены. 5-10-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-10-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

В упомянутом C_5-10 циклоалкиле, C_6-10 ариле, 5-10-членном гетероциклоалкиле и 5-10-членном гетероариле C_1-5 прямой или разветвленный алкокси может быть замещен;

R^4B отсутствует или может образовывать 5-10-членный гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, вместе с атомами, которые к нему присоединены, и R^4A).

Предпочтительно,

обозначает простую связь или двойную связь;

A и E независимо обозначают C, N или O;

n означает целое число 0-3;

X обозначает простую связь или C_1-5 прямой или разветвленный алкилен;

R¹ обозначает -H, -OH, галоген, C_1-5 прямой или разветвленный алкил, C_1-5 прямой или разветвленный алкокси, C_5-8 циклоалкил или C_5-8 циклоалкенил;

R², R³ и R⁵ независимо обозначают -H, -OH, галоген, C_1-5 прямой или разветвлены алкил или C_1-5 прямой или разветвленный алкокси;

причем R² и R³ могут образовывать C_5-8 циклоалкил, C_6-8 арил, 5-8-членный гетероциклоалкил или 5-8-членный гетероарил вместе с атомами, которые к ним присоединены. 5-8-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-8-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

R^4A обозначает -H, -OH, =O, незамещенный или замещенный C_6-8 арил, или незамещенный или замещенный 5-8-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S,

В упомянутом замещенном C_6-8 ариле и замещенном 5-8-членном гетероариле один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, галогена, нитрила, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкила, в котором один или более галогенов замещены, незамещенного или замещенного C_1-5 прямого или разветвленного алкокси, в котором один или более галогенов замещены, C_1-8 прямого или разветвленного алкилсульфонила, и могут быть замещены. Причем m и q независимо обозначают целые числа 1-5,

В упомянутом незамещенном или замещенном 5-8-членном гетероариле фенил может быть конденсирован;

причем R³ и R^4A могут образовывать C_5-8 циклоалкил, C_6-8 арил, 5-8-членный гетероциклоалкил или 5-8-членный гетероарил вместе с атомами, которые к ним присоединены. 5-8-членный гетероциклоалкил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и 5-8-членный гетероарил может содержать один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;

В упомянутом C_5-8 циклоалкиле, C_6-8 ариле, 5-8-членном гетероциклоалкиле и 5-8-членном гетероариле C_1-5 прямой или разветвленный алкокси может быть замещен;

R^4B отсутствует или может образовывать 5-8-членный гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, наряду с атомами, которые к нему присоединены, и R^4A.

Более предпочтительно,

обозначает простую связь или двойную связь;

A и E независимо обозначают C или N;

n означает целое число 0-1;

X обозначает простую связь или C_1-3 прямой или разветвленный алкилен;

R¹ обозначает -H или ;

R², R³ и R⁵ независимо обозначают -H,

причем R² и R³ могут образовывать фенил;

R^4A обозначает -H, -OH, =O,

, , , , , , , , , , или ,

причем R³ и R^4A могут образовывать фенил вместе с атомами, которые к ним присоединены. В упомянутом фениле, метокси может быть замещен;

R^4B отсутствует или может образовывать вместе с атомами, которые к нему присоединены, и R^4A.

Соединение, представленное формулой 1, может иллюстрироваться следующими соединениями.

(1) 3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(2) L-лизин 3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(3) 4-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(4) 3-(4-(3-(4-оксоциклогекс-1-енил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(5) 3-(4-(3-(4-гидроксициклогекс-1-енил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(6) L-лизин 3-(4-(3-(4-гидроксициклогекс-1-енил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(7) (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(8) (3R)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(9) L-лизин (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(10) L-лизин (3R)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат натрия;

(12) 3-(4-(4-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(13) 3-(4-(3-циклогексенил-4-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(14) 3-(4-(4-((4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(15) 3-(4-(4-((4-фенилпиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(16) 3-(4-(4-((6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(17) 3-(4-(4-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(18) 3-(4-(4-((4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(19) 3-(4-(4-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(21) (S)-3-(4-(4-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(22) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(23) (S)-3-(4-(4-((4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат калия;

(25) (S)-3-(4-(4-((6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(26) (S)-3-(4-(4-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(27) (S)-3-(4-(4-(изоиндолин-2-илметил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(28) (S)-3-(4-(4-((4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(29) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(метоксиметокси)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(32) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(метилсульфонил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(34) (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(метилсульфонил)пропокси)фенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(37) натрий (S)-3-(4-(4-(изоиндолин-2-илметил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(38) L-лизин (S)-3-(4-(4-(изоиндолин-2-илметил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-фторфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(41) натрий (S)-3-(4-(4-((3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат калия;

(43) (S)-3-(4-(4-((4-(бензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(45) (S)-3-(4-(4-((4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(46) (3S)-3-(4-(4-((3-фенилпирролидин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(47) натрий (S)-3-(4-(4-((4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат;

(48) (S)-3-(4-(4-(2-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(49) (S)-3-(4-(4-(2-(изоиндолин-2-ил)этил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота;

(50) (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)этил)бензилокси)фенил)гекс-4-иновая кислота; и

(51) (S)-3-(4-(4-((6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)бензилокси)фенил)гекс-4-иноат натрия.

Соединение, представленное формулой 1 согласно настоящему изобретению, может использоваться в форме фармацевтически приемлемой соли, причем соль является предпочтительно солью присоединения с кислотой, образованной фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Соль присоединения с кислотой по изобретению может быть получена из неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотистая кислота и фосфористая кислота; нетоксичных органических кислот, таких как алифатический моно/дикарбоксилат, замещенный фенилом алканоат, гидрокси алканоат, алкандиоат, кислоты ароматического ряда, и алифатические/ароматические сульфоновые кислоты; или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, винная кислота и фумаровая кислота. Фармацевтически нетоксичные соли иллюстрируются сульфатом, пиросульфатом, бисульфатом, сульфитом, бисульфитом, нитратом, фосфатом, моногидрофосфатом, дигидрофосфатом, метафосфатом, пирофосфатом, хлоридом, бромидом, йодидом, фторидом, ацетатом, пропионатом, деканоатом, каприлатом, акрилатом, формиатом, изобутилатом, капратом, гептаноатом, пропиолатом, оксалатом, малонатом, сукцинатом, субератом, себакатом, фумаратом, малиатом, бутин-1,4-диоатом, гексан-1,6-диоатом, бензоатом, хлорбензоатом, метилбензоатом, динитробензоатом, гидроксибензоатом, метоксибензоатом, фталатом, терефталатом, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом, хлорбензолсульфонатом, ксилолсульфонатом, фенилацетатом, фенилпропионатом, фенилбутилатом, цитратом, лактатом, гидроксибутилатом, гликолятом, малатом, тартратом, метансульфонатом, пропансульфонатом, нафталин-1-сульфонатом, нафталин-2-сульфонатом и манделатом.

Соль присоединения с кислотой в этом изобретении может быть получена обычным способом, известным специалисту в данной области техники. Например, соединение, представленное формулой 1, растворяют в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид или ацетонитрил, к которому добавляют органическую кислоту или неорганическую кислоту, чтобы вызвать осаждение. Затем осадок отфильтровывают и высушивают, получая соль. Или растворитель и избыток кислоты перегоняют при пониженном давлении и высушивают, получая соль. Или осадок кристаллизуют в органическом растворителе, получая соль.

Соль фармацевтически приемлемого металла может быть получена при использовании основания. Соль щелочного металла или щелочно-земельного металла получают следующими способами: растворение соединения в избытке раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочно-земельного металла; фильтрование нерастворимой соли соединения; упаривание оставшегося раствора и высушивание остатка. В это время соль металла предпочтительно получают в фармацевтически приемлемой форме соли натрия, калия или кальция. И соответствующую соль серебра получают реакцией соли щелочного металла или щелочно-земельного металла с соответствующей солью серебра (например, нитратом серебра).

Фармацевтически приемлемая соль может также быть получена при использовании аминокислоты, в которой аминогруппа присоединена на органическую кислоту, и в это время соль аминокислоты предпочтительно получают как природные аминокислоты, такие как глицин, аланин, фенилаланин, валин, лизин и глутаминовая кислота, и более предпочтительно, L-лизин.

Настоящее изобретение включает не только соединение, представленное формулой 1, но также и его фармацевтически приемлемую соль и сольват, оптический изомер или гидрат, которые могут быть получены из него.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой 1.

Способ получения 1

Соединение, представленное формулой 1 согласно настоящему изобретению, может быть получено способом, включающим следующие стадии, как показано в приведенной ниже схеме реакции 1:

получение соединения, представленного формулой 4 реакцией конденсации соединения, представленного формулой 2, и соединения, представленного формулой 3 (стадия 1); и

получение соединения, представленного формулой 1, реакцией восстановления соединения, представленного формулой 4, полученного на стадии 1) (стадия 2).

[Схема реакции 1]

(В схеме реакции 1,

R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, A, E, n и X имеют значения, определенные в формуле 1; и Y обозначает C_1-10 прямой или разветвленный алкил).

Далее способ получения соединения, представленного формулой 1 согласно настоящему изобретению, проиллюстрирован более подробно, постадийно.

В способе получения соединения, представленного формулой 1 согласно настоящему изобретению, стадия 1) представляет собой получение соединения, представленного формулой 4, путем индукции реакции сочетания между соединением, представленным формулой 2, и соединением, представленным формулой 3. Более точно, соединение, представленное формулой 2, соединение, представленное формулой 3, и трифенилфосфин смешивают с получением смешанного раствора. Азокарбоксилатный реагент медленно добавляют к смешанному раствору при температуре от -5°C ~ 10°C, с последующей индукцией реакции Mitsunobu, получая соединение, представленное формулой 4.

На этой стадии азодикарбоксилатный реактив может быть выбран из группы, состоящей из диэтил азодикарбоксилата (DEAD) и диизопропил азодикарбоксилата (DIAD), и предпочтительно выбирают диизопропил азодикарбоксилат (DIAD).

Растворитель реакции здесь может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), дихлорметана (DCM), толуола и ацетонитрила, и предпочтительно выбирают тетрагидрофуран.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до ~ температуры кипения растворителя, и время реакции не ограничено, но предпочтительна реакция в течение 0,5~10 часов.

В способе получения соединения, представленного формулой 1 согласно настоящему изобретению, стадия 2) представляет собой получение соединения, представленного формулой 1, путем индукции реакции восстановления соединения, представленного формулой 4, полученного на стадии 1) в присутствии основания. Более точно, соединение, представленное формулой 4, полученное на стадии 1), вводят в реакцию с основанием при комнатной температуре, в результате чего сложноэфирная группа, входящая в состав соединения, представленного формулой 4, восстанавливается до карбоксильной группы, приводя к получению соединения, представленного формулой 1.

На этой стадии основание может быть выбрано из группы, состоящей из гидроксида калия (KOH), гидроксида натрия (NaOH) и гидроксида лития (LiOH), и предпочтительно выбирают гидроксид калия (KOH).

Растворитель реакции здесь может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), дихлорметана (DCM), толуола и ацетонитрила, и предпочтительно выбирают тетрагидрофуран.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до ~ температуры кипения растворителя, и время реакции не ограничено, но предпочтительна реакция в течение 0,5~10 часов.

Получение исходного материала (соединение, представленное формулой 2)

В схеме реакции 1 согласно настоящему изобретению, соединение, представленное формулой 2, может быть получено способом, включающим следующие стадии, как показано в приведенной ниже схеме реакции 2:

получение соединения, представленного формулой 10, путем введения в реакцию соединения, представленного формулой 8, и соединения, представленного формулой 9 (стадия 1);

получение соединения, представленного формулой 12, путем введения в реакцию соединения, представленного формулой 10, полученного на стадии 1), и соединения, представленного формулой 11 (стадия 2); и

получение соединения, представленного формулой 2, реакцией восстановления соединения, представленного формулой 12, полученного на стадии 2) (стадия 3).

[Схема реакции 2]

(В схеме реакции 2,

R¹, R², R³, R^4A, R^4B, R⁵, A, E, n и X имеют значения, определенные в формуле 1; и -OTf обозначает трифторметансульфонат).

Далее способ получения соединения, представленного формулой 2 согласно настоящему изобретению, проиллюстрирован более подробно, постадийно.

В способе получения соединения, представленного формулой 2 согласно настоящему изобретению, стадия 1) представляет собой получение соединение, представленного формулой 10, путем введения в реакцию соединения, представленного формулой 8, и соединения, представленного формулой 9. Более точно, соединение, представленное формулой 8, и соединение, представленное формулой 9, растворяют в органическом растворителе при температуре от -80°C до ~ -70°C, медленно добавляют комплекс металла и бис(триметилсилил)амида, с последующим перемешиванием с подъемом температуры, получая соединение, представленное формулой 10.

На этой комплекс металла и бис(триметилсилил)амида может быть выбран из группы, состоящей из бис(триметилсилил)амида калия, бис(триметилсилил)амида лития и бис(триметилсилил)амида натрия, и предпочтительно выбирают бис(триметилсилил)амид калия.

Органический растворитель здесь может быть выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), простого диэтилового эфира, простого дифенилового эфира, простого диизопропилового эфира (DIPE), диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (ДМСО), дихлорметана (DCM), хлорбензола, толуола и бензола.

Температура реакции предпочтительно составляет от -80°C до ~ температуры кипения растворителя, и время реакции не ограничено, но предпочтительна реакция в течение 0,5~10 часов.

В способе получения соединения, представленного формулой 2 согласно настоящему изобретению, стадия 2) представляет собой получение соединение, представленного формулой 12, путем введения в реакцию соединения, представленного формулой 10, полученного на стадии 1), и соединения, представленного формулой 11. Более точно, соединение, представленное формулой 12, получают, индуцирую реакцию сочетания Suzuki между соединением, представленным формулой 10, полученным на стадии 1), и боронатным соединением, представленным формулой 11.

На этой стадии катализатор на основе палладия может представлять собой тетракис(трифенилфосфин) (Pd(PPh₃)₄), бис(трифенилфосфин)палладий (Ⅱ) дихлорид (PdCl₂(PPh₃)₂), дихлорид палладия (PdCl₂) или ацетат палладия (Pd(OCOCH₃)₂), и тетракис(трифенилфосфин) (Pd(PPh₃)₄) является более предпочтительным.

Органический растворитель здесь выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), простого диэтилового эфира, простого дифенилового эфира, простого диизопропилового эфира (DIPE), диметилформамида (DMF), диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (ДМСО), дихлорметана (DCM), хлорбензола, толуола и бензола, и предпочтительно выбирают толуол.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до ~ температуры кипения растворителя, и время реак