2628298 - Способ и промежуточные соединения для получения прегабалина

Способ и промежуточные соединения для получения прегабалина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I^A) и промежуточным соединениям, используемым для осуществления способа, а также к способу получения прегабалина. Способ может быть осуществлен в коммерческом масштабе с использованием легкодоступных, безопасных исходных веществ и реагентов и при отсутствии необходимости в трудных разделениях. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл., 41 пр.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к получению 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5H-2-фуранона и его производных для использования в получении (S)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина). Изобретение дополнительно относится к улучшенному способу превращения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона в прегабалин. Прегабалин представляет собой γ-аминокислоту, проявляющую связывающее сродство к субъединице α₂δ кальциевого канала человека.

Предшествующий уровень техники

Прегабалин или (S)-(+)-3-аминометил-5-метил-гексановая кислота ((S)-II),

является активным агентом в препарате Лирика®, одобренном для лечения эпилепсии, нейропатической боли, фибромиалгии и генерализованного тревожного расстройства. Он проявляет противосудорожную активность, как обсуждается в патенте США №5,563,175, и антиноцицептивную активность, как обсуждается в патенте США №6,001,876. Выдвинута гипотеза, что фармакологическая активность прегабалина (II) является результатом связывания с альфа-2-дельта (α₂δ) субъединицей кальциевого канала. Также описано, что прегабалин (II) применим при других состояниях, таких как физиологические состояния, обусловленные психомоторными стимуляторами, воспалением, желудочно-кишечным повреждением, алкоголизмом, бессонницей и различными психиатрическими расстройствами, включая тревогу, депрессию, манию и биполярное расстройство.

Раскрыт ряд способов получения прегабалина. 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранон (I^А) идентифицировали как пригодный предшественник.

Понятно, что соединение (I^А) вместе с рядом других соединений, обсуждаемых в данном документе, можно рассматривать как циклизованный изомер производного 4-оксобутановой кислоты. Производные 4-оксобутановой кислоты могут существовать либо в виде формы с открытой цепью, либо в виде циклической формы.

Эти две изомерные формы могут сосуществовать в равновесии, и относительный вклад этих двух форм зависит от точной химической природы соединений.

В Международной заявке на патент PCT/US 2008/004699 (опубликованной как WO 2008/127646 A2) предложено превращение 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^А) или сложного эфира изомерной формы с раскрытым циклом (XIII, где R^A представляет собой алкил) в соединение (II) с использованием химического или ферментативно опосредованного восстановительного аминирования. Предполагают, что использование фермента трансаминазы селективно обеспечит предпочтительный ((S)-II) энантиомер.

Сложный эфир (XIII) получают из 4-метилпентаналя (III) путем алкилирования соответствующего галогенацетата в присутствии диизобутиламина. Предшественник (I^А) получают либо путем гидролиза сложноэфирной группы сложного эфира (XIII), либо путем конденсации 4-метилпентаналя (III) с глиоксалевой кислотой (IV) и последующего восстановления двойной связи. Применение ферментативно опосредованного восстановления также предложено в качестве пути внедрения желаемой стереохимии.

В Международной заявке на патент PCT/IN 2010/000140 (опубликованной как WO 2011/086565) раскрыт подобный способ. Продукт конденсации 4-метилпентаналя (III) и глиоксилевой кислоты (IV) подвергают взаимодействию с хиральным амином, таким как α-метилбензиламин, с получением пирролона (V). В результате гидрогенизации получают некоторую степень стереоселективности, и в результате удаления защиты получают прегабалин (II) в хиральной форме.

Существует потребность в еще более улучшенных способах синтеза прегабалина (II). В частности, желательно разработать способ, который является экономически эффективным и безопасным. В частности, важно разработать синтез прегабалина (II), который можно выполнять в коммерческом масштабе, при котором используют легкодоступные, недорогостоящие и безопасные исходные вещества и реагенты, и при котором нет необходимости в трудных разделениях.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены улучшенные способы получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^А) и промежуточные соединения, полезные в этих улучшенных способах.

В первом аспекте А1 в изобретении предложено соединение формулы (VI)

В первом воплощении А1Е1 в изобретении предложено соединение формулы (VI), где R выбран из:

водорода,

(С₁-С₆)алкила,

(С₁-С₆)галогеналкила,

(С₁-С₃)алкокси(С₂-С₆)алкила,

(С₂-С₆)алкенила,

(С₃-С₁₀)циклоалкила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси,

(С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкила, где циклоалкильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси,

арила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси,

арил(С₁-С₆)алкила, где арильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси,

R¹ представляет собой -С(О)- и

R² представляет собой -SO₂-;

R¹ выбран из:

водорода,

(С₁-С₆)алкила,

(С₁-С₆)галогеналкила,

(С₁-С₃)алкокси(С₂-С₆)алкила,

(С₂-С₆)алкенила,

(С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, где циклоалкильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси,

арила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси, и

и R² выбран из:

(С₁-С₆)алкила,

(С₁-С₆)галогеналкила,

(С₁-С₃)алкокси(С₂-С₆)алкила,

(С₂-С₆)алкенила,

арил(С₁-С₆)алкила, где арильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₃)алкила и (С₁-С₃)алкилокси.

В еще одном воплощении А1Е2 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А1Е1, где R представляет собой водород, так что соединение формулы (VI) представляет собой 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранон формулы (VI^A).

В еще одном воплощении А1Е3 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А1Е1 формулы (VIе)

где R* представляет собой хиральную (С₅-С₁₅) углеводородную группу.

В еще одном воплощении А1Е4 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А1Е3, где R* выбран из (R)- или (S)-α-метилбензила, (R)- или (S)-1-(1-нафтил)этила, (R)- или (S)-1-(2-нафтил)этила, ментила и борнила, так что соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VI^C)-(VI^K).

В еще одном воплощении А1Е5 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А1Е1, где R представляет собой R¹-C(O)- или R²-SO₂-, и R¹ и R² представляют собой хиральные (С5-С15) углеводородные группы.

В другом аспекте А2 в изобретении предложено соединение формулы (IX)

Соединение формулы (IX) может существовать в виде либо (Е)-, либо (Z)-геометрического изомера, либо в виде смеси геометрических изомеров.

В первом воплощении А2Е1 в изобретении предложено соединение формулы (IX), где:

n равно 1, и М⁺ выбран из Li⁺, Na⁺, К⁺, Rb⁺, NH₄⁺, ((С₁-С₃)алкил)NН₃⁺, ((С₁-С₃)алкил)₂NН₂⁺, ((С₁-С₃)алкил)₃NН⁺ и ((С₁-С₃)алкил)₄N⁺; или

n равно 2, и М²⁺ выбран из Мg²⁺, Са²⁺ и Zn²⁺.

В еще одном воплощении А2Е2 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А2Е1, где n равно 1, и М⁺ выбран из NH₄⁺ и ((С₁-С₃)алкил)NН₃⁺.

В еще одном воплощении А2Е3 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А2Е1, где n равно 1, и М⁺ выбран из Li⁺, Na⁺ и К⁺.

В другом аспекте A3 в изобретении предложено соединение формулы (VII).

В первом воплощении А3Е1 в изобретении предложено соединение формулы (VII), где -Х- представляет собой одиночную связь, -СН₂-, -О-; -NН-,-N((С₁-С₃)алкил)-, -N(бензил)- или

В следующем воплощении А3Е2 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А3Е1, выбранное из:

4-(2-метилпропенил)-5-пирролидин-1-ил-5Н-фуран-2-она;

4-(2-метилпропенил)-5-пиперидин-1-ил-5H-фуран-2-она;

4-(2-метилпропенил)-5-морфолин-4-ил-5Н-фуран-2-она; и

1,4-бис-(4-(2-метилпропенил)-5Н-фуран-2-он-5-ил)пиперазина.

В другом аспекте А4 в изобретении предложено соединение формулы (VIII).

В первом воплощении А4Е1 в изобретении предложено соединение формулы (VIII), где -Y- представляет собой одиночную связь, -СН₂-, -О-; -NH-, -N((С₁-С₃)алкил)-, -N(бензил)- или

В следующем воплощении А4Е2 в изобретении предложено соединение согласно воплощению А4Е1, выбранное из:

4-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)морфолина;

1-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)-пиперазина,

1-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)-4-метилпиперазина,

4-этил-1-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)-пиперазина,

4-бензил-1-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)-пиперазина и

1,4-бис-(4-метил-1,3-пентадиен-1-ил)пиперазина.

В другом аспекте А5 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI^A), включающий стадию обработки соединения формулы (VII) водой в присутствии кислотного катализатора.

В первом воплощении А5Е1 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI^A), включающий стадии:

а) получение соединения формулы (VII)

где -Х- представляет собой одиночную связь, -СН₂-, -О-, -NH-, -N((С₁-С₃)алкил)-, -N(бензил)- или

б) обработку соединения формулы (VII) водой в присутствии кислотного катализатора.

В еще одном воплощении А5Е2 в изобретении предложен способ согласно воплощению А5Е1, где соединение формулы (VII) со стадии (а) выделяют перед стадией гидролиза (б).

В следующем воплощении А5Е3 в изобретении предложен способ согласно воплощению А5Е1, где стадию гидролиза (б) выполняют непосредственно после стадии (а), так что соединение формулы (VII) или (VII^B) не выделяют перед стадией гидролиза (б).

В следующем воплощении А5Е4 в изобретении предложен способ согласно воплощениям А5Е1, А5Е2 или А5Е3, где соединение формулы (VII) получают путем обработки соединения формулы (VIII)

где -Y- представляет собой одиночную связь, -СН₂-, -О-; -NH-, -N((С₁-С₃)алкил)-, -N(бензил)- или

глиоксалевой кислотой или ее гидратом.

В другом аспекте А6 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R не является водородом, R¹-C(O)- и R²-SO₂-, включающий стадию обработки соединения формулы (VI^A) спиртом R-OH в присутствии кислотного катализатора.

В воплощении А6Е1 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R не является водородом, R¹-C(O)- и R²-SO₂-, включающий стадии:

а) получение соединения формулы (VI^A) с помошью способа по любому из воплощений А5Е1, А5Е2, А5Е3 и А5Е4, как определено выше; и

б) обработку соединения формулы (VI^A) спиртом R-OH в присутствии кислотного катализатора.

В другом аспекте А7 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R не является водородом, R¹-C(O)- и R²-SO₂-, включающий стадию обработки соединения формулы (VII) спиртом R-OH в присутствии стехиометрического количества кислоты.

В воплощении А7Е1 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R не является водородом, R¹-C(O)- и R²-SO₂-, включающий стадии:

а) получение соединения формулы (VII); и

б) обработку соединения формулы (VII) спиртом R-OH в присутствии стехиометрического количества кислоты.

В другом аспекте А8 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R представляет собой R₁-C(O)-, включающий стадию обработки соединения формулы (VI^A) хлорангидридом R¹-C(O)-Cl или ангидридом кислоты (R¹-C(O))₂O.

В воплощении А8Е1 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R представляет собой R¹-C(O)-, включающий стадии:

а) получение соединения формулы (VI^A) с использованием способа согласно любому из воплощений А5Е1, А5Е2, А5Е3 и А5Е4, как определено выше; и

б) обработку соединения формулы (VI^A) хлорангидридом R¹-C(O)-Cl или ангидридом кислоты (R¹-C(O))₂O.

В другом аспекте А9 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R представляет собой R²-SO₂-, включающий стадию обработки соединения формулы (VI^A) сульфонилхлоридом R²-SO₂-Cl.

В воплощении А9Е1 в изобретении предложен способ получения соединения формулы (VI), где R представляет собой R²-SO₂-, включающий стадии:

а) получение соединения формулы (VI^A) с помощью способа согласно любому из воплощений А5Е1, А5Е2, А5Е3 и А5Е4, как определено выше; и

б) обработку соединения формулы (VI^A) сульфонилхлоридом R²-SO₂-Cl.

В другом аспекте А10 в изобретении предложен способ получения енаминного производного 4-метил-2-пентеналя.

В первом воплощении А10Е1 в изобретении предложен способ получения енаминного производного 4-метил-2-пентеналя, включающий взаимодействие ацетальдегида с изобутиральдегидом в присутствии подходящего амина.

В еще одном воплощении А10Е2 в изобретении предложен способ согласно воплощению А10Е1, где подходящий амин представляет собой вторичный амин.

В еще одном воплощении А10Е3 в изобретении предложен способ согласно воплощению А10Е2, где вторичный амин выбран из: ((С₁-С₄)алкил)₂NН, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, N-метилпиперазина, N-этилпиперазина и N-бензилпиперазина.

В еще одном воплощении А10Е4 в изобретении предложен способ согласно воплощению А10Е3, где вторичный амин выбран из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина.

В еще одном воплощении А10Е5 в изобретении предложен способ согласно любому из воплощений А10Е1, А10Е2, А10Е3 и А10Е4, где взаимодействие выполняют в присутствии кислотного катализатора.

В еще одном воплощении А10Е6 в изобретении предложен способ согласно любому из воплощений А10Е1, А10Е2, А10Е3, А10Е4 и А10Е5, где изобутиральдегид объединяют с подходящим амином перед добавлением ацетальдегида.

В следующем воплощении А10Е6 в изобретении предложен способ согласно любому из воплощений А10Е1, А10Е2, А10Е3, А10Е4 и А10Е5, где изобутиральдегид и ацетальдегид добавляют в реакционный сосуд одновременно.

В другом аспекте А11 в изобретении предложен способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II).

В первом воплощении А11Е1 в изобретении предложен способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II) или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

а) получения 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A)

б) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A) в 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранон (I^А)

в) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^А) в 3-аминометил-5-метилгексановую кислоту (II).

В еще одном воплощении А11Е2 в изобретении предложен способ согласно воплощению А11Е1, где 3-аминометил-5-метилгексановая кислота (II) представляет собой (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту ((S)-II)

где указанный (S)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 80%.

В еще одном воплощении А11Е3 в изобретении предложен способ согласно воплощению А11Е1 или А11Е2, где стадия (а) включает способ согласно воплощениям А5Е1, А5Е2, А5Е3 или А5Е4, как описано выше.

В еще одном воплощении А11Е4 в изобретении предложен способ согласно воплощению А11Е1, А11Е2 или А11Е3, где стадия (б) включает стадии:

(б1) обработки 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5H-2-фуранона (VI^A) оксидом, гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом металла, аммиаком, моно-, ди- или три-(С₁-С₃)алкиламина или гидроксидом тетра-(С₁-С₃)алкиламмония с образованием соли формулы (IX)

где:

n равно 2, и М²⁺ выбран из Мg²⁺, Са²⁺ и Zn²⁺;

(б2) гидрорования соли формулы (IX) с получением соли формулы (X)

(б3) обработку соли формулы (X) кислотой.

В еще одном воплощении А11Е5 в изобретении предложен способ согласно воплощению А11Е1, А11Е2 или А11Е3, где стадия (б) включает стадии:

(б1) преобразования 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A) в соединение формулы (VI), как определено в воплощении А1Е3, где R представляет собой хиральную (С₅-С₁₅)углеводородную группу;

(б2) гидрирования соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (XI)

где R* представляет собой хиральную (С₅-С₁₅)углеводородную группу; и

(б3) обработку соединения формулы (XI) кислотой с получением ((S)-I^A).

В другом аспекте А12 в изобретении предложен еще один способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II).

В первом воплощении А12Е1 в изобретении предложен способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II) или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

а) получения 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A)

б) обработки 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A) аммиаком или моно-(С₁-С₃)алкиламином с образованием соли формулы (IХ^А)

где n равно 1, и М⁺ выбран из NH₄⁺ и ((С₁-С₃)алкил)NН₃⁺;

в) гидрирования соли формулы (IХ^А) с получением соли формулы (Х^А)

г) обработки соли формулы (Х^А) ферментом трансаминазой или аминоксидазой/иминоредуктазой с получением 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II).

В еще одном воплощении А12Е2 в изобретении предложен способ согласно воплощению А12Е1, где 3-аминометил-5-метилгексановая кислота (II) представляет собой (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту ((S)-II)

где указанный (S)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 80%.

В еще одном воплощении А12Е3 в изобретении предложен способ согласно воплощению А12Е1 или А12Е2, где стадия (а) включает способ согласно воплощениям А5Е1, А5Е2, А5Е3 или А5Е4, как описано выше.

В другом аспекте А13 в изобретении предложен еще один способ получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^A).

В первом воплощении А13Е1 в изобретении предложен дополнительный способ получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^A), включающий стадии:

а) получения 3-изобутилиден-2-оксопентандикарбоновой кислоты (ХII^А) или ее циклизованного изомера (XII^B)

б) последовательного или одновременного восстановления углерод-углеродной двойной связи и декарбоксилирование α-кетокислотной функциональной группы.

В следующем воплощении А13Е2 в изобретении предложен способ согласно воплощению А13Е1, где углерод-углеродную двойную связь восстанавливают с получением 3-изобутил-2-оксопентандикарбоновой кислоты (XV) или ее циклизованного изомера (XV^A)

перед декарбоксилированием α-кетокислотной функциональной группы.

В еще одном воплощении А13Е3 в изобретении предложен способ согласно воплощению А13Е1, где α-кетокислотную функциональную группу декарбоксилируют с получением 3-формил-5-метил-3-пентеновой кислоты (XVI) или ее циклизованного изомера (XVI^A)

перед восстановлением углерод-углеродной двойной связи.

В еще одном воплощении А13Е4 в изобретении предложен способ согласно воплощению А13Е1, где α-кетокислотную функциональную группу декарбоксилируют, и углерод-углеродную двойную связь восстаналивают одновременно.

В еще одном воплощении А13Е5 в изобретении предложен способ согласно воплощениям А13Е1, А13Е2, А13Е3 или А13Е4, где декарбоксилирование выполняют в присутствии фермента декарбоксилазы.

В еще одном воплощении А13Е6 в изобретении предложен способ согласно воплощениям А13Е1, А13Е2, А13Е3, А13Е4 или А13Е5, где восстановление углерод-углеродной двойной связи выполняют в присутствии фермента еноатредуктазы.

В другом аспекте А14 в изобретении предложено соединение, выбранное из:

3-изобутилиден-2-оксопентандикарбоновой кислоты;

3-изобутил-2-оксопентандикарбоновой кислоты; и

3-формил-5-метил-3-пентеновой кислоты,

или их соли, (С₁-С₆)алкилового эфира или циклизованного изомера.

В другом аспекте А15 в изобретении предложен способ получения (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ((S)-II)

или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

а) получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5H-2-фуранона (I^A) с использованием способа согласно любому из воплощений А13Е1, А13Е2, А13Е3, А13Е4, А13Е5 или А13Е6, как определено выше, и

б) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона в (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту.

В другом аспекте А16 в изобретении предложен способ преобразования (R)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты в (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту, включающий обработку (R)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ферментом трансаминазой или ферментом аминоксидазой/имидоредуктазой.

В другом аспекте А17 в изобретении предложен способ увеличения доли (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты в смеси (R)- и (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты, включающий обработку смеси ферментом трансаминазой или ферментом аминоксидазой/имидоредуктазой.

В другом аспекте А18 в изобретении предложен фермент трансаминаза, который пригоден для преобразования 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^A) в прегабалин.

В первом воплощении А18Е1 в изобретении предложен фермент трансаминаза, имеющий аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 95% гомологией с аминокислотной последовательностью

где

X²⁷ выбран из глутамина (Q) и глутаминовой кислоты (Е);

X⁴¹ выбран из изолейцина (I) и валина (V);

X⁴⁵ выбран из аспарагина (N) и гистидина (Н);

X¹⁴⁷ выбран из аспарагина (N) и глутамина (Q);

X¹⁶³ выбран из лейцина (L) и метионина (М);

X¹⁶⁵ выбран из тирозина (Y) и гистидина (Н);

X¹⁸⁰ выбран из треонина (Т); глицина (G) и серина (S);

X³⁰⁴ выбран из аланина (А) и серина (S);

X³²⁴ выбран из глицина (G) и серина (S);

X⁴⁰¹ выбран из лизина (К) и глутаминовой кислоты (Е);

X⁴⁰⁸ выбран из треонина (Т) и глутамина (Q);

X⁴¹⁵ выбран из серина (S) и аланина (А);

X⁴¹⁶ выбран из пролина (Р) и аланина (А);

X⁴¹⁷ выбран из лейцина (L) и метионина (М); и

X⁴²⁴ выбран из цистеина (С) и серина (S).

В еще одном воплощении А18Е2 в изобретении предложен фермент трансаминаза согласно воплощению А18Е1, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO. 1.

В еще одном воплощении А18ЕЗ в изобретении предложен фермент трансаминаза согласно воплощению А18Е1 или А18Е2, где:

X²⁷ представляет собой глутаминовую кислоту (Е);

X¹⁴⁷ представляет собой глутамин (Q);

X¹⁶⁵ представляет собой гистидин (Н);

X³⁰⁴ представляет собой серии (S);

X³²⁴ представляет собой глицин (G);

X⁴⁰¹ представляет собой лизин (К);

X⁴⁰⁸ представляет собой глутамин (Q);

X⁴¹⁶ представляет собой аланин (А);

X⁴¹⁷ представляет собой метионин (М); и

X⁴²⁴ представляет собой серии (S).

В еще одном воплощении А18Е4 в изобретении предложен фермент трансаминаза согласно воплощению А18Е2, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из:

В другом аспекте А19 в изобретении предложен способ получения (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ((S)-II)

или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию обработки 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (I^A) и амина ферментом трансаминазой согласно любому из воплощений А18Е1, А18Е2, А18Е3 и А18Е4.

Подробное описание предпочтительных воплощений изобретения

Термин "алкил" означает прямоцепочечный или разветвленный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий конкретное число атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и н-гексил.

Термин "алкокси" означает группу, состоящую из алкильной группы, как определено выше, соединенной с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси и изопропокси.

Термин "алкокси-алкил" означает прямоцепочечный или разветвленный насыщенный алифатический углеводородный радикал, в котором алкоксигруппа заменяет атом водорода алкила. Примером алкокси-алкильной группы является 2-метоксиэтил.

Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, как определено выше, где один или более чем один атом водорода заменены на атом фтора, хлора, брома или йода. Когда заменено более одного атома водорода, заменяющие атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 3-бромпропил.

Термин "арил" означает фенильную или нафтильную группу.

Термин "арил-алкил" означает прямоцепочечный или разветвленный насыщенный алифатический углеводородный радикал, в котором арильная группа замегяет атом водорода алкила. Примером арил-алкильной группы является бензил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенное моноциклическое или полициклическое карбоциклическое кольцо, содержащее конкретное число атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают бицикло[2,2,1]гептил и бицикло[3,2,1]октил.

Термин "возможно замещенный" в отношении алкильной или арильной группы означает, что атом водорода алкильной или арильной группы может быть заменен одной из перечисленных групп. Замещение можно осуществлять в любом положении в пределах алкильной или арильной группы. Когда возможное замещение осуществляется "одной или более группой", любое число атомов водорода алкильной или арильной группы, вплоть до максимального числа, равного числу атомов водорода, присутствующих в алкильной или арильной группе, может быть заменено, и каждое замещение является независимым от других.

Термин "энантиомерный избыток", иногда обозначаемый с помощью сокращения как "э.и.", является для данного образца мерой избытка одного энантиомера по отношению к его антиподу и выражается в виде процентов. Энантиомерный избыток определяют следующим образом:

100×(еr-1)/(еr+1),

где "еr" представляет собой отношение более часто встречающегося энантиомера к менее часто встречающемуся энантиомеру.

представляет собой традиционное промежуточное соединение при получении 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II). Обработка рацемического соединения (I^А) аммиаком в присутствии химического восстанавливающего агента обеспечивает получение рацемической 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ((R/S)-II) (см. WO 2008/127646A2). Предполагают, что в реакцию вовлечен изомер с раскрытым циклом (I^B).

Восстановительное аминирование донором амина в присутствии фермента трансаминазы может обеспечить получение энантиомерно обогащенной 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты. Подходящими донорами амина являются первичные амины, такие как моно-алкиламины, в частности, изопропиламин, и α-аминокислоты.

Взаимодействие соединения (I^А) с подходящей аминодегидрогеназой/иминоредуктазой в присутствии аммиака может также представлять собой подходящий путь получения прегабалина. Кофактор, такой как NADH или NADPH, может быть необходим в стехиометрическом количестве, или вторая оксидоредуктаза, такая как формиатдегидрогеназа, может быть включена для замыкания цикла кофактора.

В случаях, когда дигидрофуранон (I^А) имеет определенную стереохимию в С-4 положении, данная стереохимия может быть сохранена в процессе реакции восстановительного аминирования. Поскольку прегабалин имеет (S)-стереохимию, может быть предпочтительно, чтобы эта стереохимия уже присутствовала в дигидрофураноне.

Альтернативно, дигидрофуранон (I^А) можно использовать в виде рацемической формы. Затем желаемый стероизомер продукта может быть получен либо путем реакции восстановительного аминирования в условиях, дающих возможность стереоселективного образования одного стереоизомера, например, путем выполнения превращения в присутствии фермента трансаминазы, или путем подвергания продукта отдельной стадии разделения, такой как кристаллизация с хиральной кислотой или основанием.

Дигидрофуранон (I^А) может быть легко получен в рацемической или энантиомерно обогащенной форме с использованием способом, описанных ниже.

В первом способе дигидрофуранон (I^А) получают путем восстановления 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VI^A).

Восстановление можно удобно осуществлять путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора. Подходящие катализаторы включают гомогенные и гетерогенные катализаторы. Катализатор типично содержит переходный металл, такой как палладий, платина, родий, рутений или никель, или их соль или оксид. Гетерогенные катализаторы включают тонкоизмельченные металлы, а также металлы и оксиды металлов, нанесенные на подложку, где подложка может представлять собой углерод, диоксид кремния, оксид алюминия или любое подходящее инертное вещество. Гомогенные катализаторы включают комплексы переходных металлов с фосфиновым лигандом. Когда фосфиновый лиганд является хиральным, катализатор является хиральным. Когда используют ахиральный катализатор, тогда продукт представляет собой рацемический дигидрофуранон (I^А). Использование хирального катализатора может обеспечить энантиоселективное получение дигидрофуранона (I^А).

Селективность реакции гидрирования и общий выход можно улучшить при осуществлении реакции в щелочной среде. Без связи с теорией полагают, что в присутствии основания фуранон преимущественно существует в виде соли с разомкнутым циклом (IX).

Можно использовать любое подходящее основание при условии, что оно не препятствует процессу гидрирования, например, за счет загрязнения катализатора. Примеры подходящих оснований включают оксиды, гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочного (такого как Li, Na, К и Rb) и щелочноземельного (такого как Са и Мg) металла. Соли других металлов, такие как соли цинка, также могут быть использованы. Соли щелочных металлов могут быть предпочтительны, благодаря их хорошей растворимости и/или низкой токсичности. Аминные основания, такие как аммиак и первичные, вторичные и третичные амины могут быть использованы для получения солей аммония. Гидроксид тетра-алкиламмония также может быть использован, что приведет к образованию солей тетра-алкиламмония.

Гидрирование соли формулы (IX) обеспечивает получение соли формулы (X).

Дигидрофуранон (I^А) выделяют после реакции гидрирования путем обработки этой соли подходящей кислотой. Альтернативно, эта соль может быть непосредственно превращена в 3-аминометил-5-метилгексановую кислоту (II) путем обработки ферментом трансаминазой или аминоксидазо

Способ и промежуточные соединения для получения прегабалина

Патент 2628298