Кровоостанавливающие материалы и устройства с гальваническим материалом в виде частиц

Кровоостанавливающие материалы и устройства с гальваническим материалом в виде частиц

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к агентам и устройствам, способствующим гемостазу и, более конкретно, к каркасным материалам, таким как кровоостанавливающие каркасы на основе окисленной регенерированной целлюлозы, имеющие гальванический материал в виде частиц, улучшающий кровоостанавливающие свойства каркасных материалов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кровь представляет собой жидкую ткань, которая включает в себя эритроциты, лейкоциты, форменные элементы крови и тромбоциты, диспергированные в жидкой фазе. Жидкая фаза представляет собой плазму, которая включает в себя кислоты, жиры, растворенные электролиты и белки. Один из конкретных белков, суспендированных в жидкой фазе, представляет собой фибриноген. При возникновении кровотечения фибриноген взаимодействует с водой и тромбином (фермент) с образованием фибрина, который не растворяется в крови и полимеризуется с образованием сгустков.

В разнообразных обстоятельствах у животных, включая людей, могут возникать кровотечения в связи с ранами или хирургическими процедурами. В некоторых случаях кровотечение является относительно слабым и нормальных функций свертывания крови вместе с применением простых средств оказания первой помощи оказывается достаточно. В других случаях может возникать существенное кровотечение. В данных случаях обычно требуется специализированное оборудование и материалы, а также персонал с навыками оказания соответствующей помощи.

Для решения описанных выше проблем были разработаны материалы для контроля чрезмерного кровотечения. Местные рассасывающиеся кровоостанавливающие средства широко применяются в хирургической практике. Местные рассасывающиеся кровоостанавливающие средства включают в себя продукты на основе окисленной целлюлозы (ОЦ), окисленной регенерированной целлюлозы (ОРЦ), желатина, коллагена, хитина, хитозана и т.п. Для повышения кровоостанавливающего действия каркасы на основе указанных выше материалов могут быть скомбинированы с биологическими факторами свертывания крови, такими как тромбин и фибриноген.

Ранее использовались известные местные рассасывающиеся кровоостанавливающие материалы, такие как желатин, коллаген, окисленная целлюлоза и биопрепараты, такие как тромбин, фибриноген и другие материалы, но каждый из этих материалов имеет недостатки. Для кровоостанавливающих устройств, содержащих биопрепараты, предусмотрены особые правила обращения для сохранения биологической активности. При применении биопрепаратов животного или человеческого происхождения озабоченность вызывает также безопасность в связи с контаминацией или развитием неблагоприятных иммунологически обусловленных реакций. Например, одним из видов коагулирующих материалов, используемых ранее в данной области, являются полученные из крови протеины или ферменты, включая фибриноген и/или тромбин, являющиеся дорогостоящими, требующими специальных условий хранения и интенсивной очистки для предотвращения возможности распространения инфекций, передаваемых через кровь.

В опубликованных заявках на патент США 2011/0060419, 2010/0268335 и 2010/0249927 под единым заголовком «МЕДИЦИНСКИЕ УСТРОЙСТВА С ГАЛЬВАНИЧЕСКИМ МАТЕРИАЛОМ В ВИДЕ ЧАСТИЦ», полностью включенных в настоящий документ путем отсылки во всех отношениях описаны имплантируемые медицинские устройства, имеющие гальванический материал в виде взвешенных частиц. Однако в патентах по этим отсылкам не раскрывается применение гальванического материала в виде частиц с конкретными кровоостанавливающими каркасами.

Для кровоостанавливающих устройств, содержащих жидкий тромбин, предусмотрены особые правила обращения с целью сохранения биологической активности тромбина. Например, требуется охлаждение жидкого тромбина для сохранения его стабильности на протяжении срока хранения. При применении тромбина человеческого или животного происхождения озабоченность вызывает также безопасность в связи с некоторым риском контаминации или высокой иммуногенности. К тому же тромбин и фибриноген, очищенные от человеческой или животной плазмы, являются чрезвычайно дорогостоящими препаратами. В связи с этим перспективны разработки новых кровоостанавливающих средств, которые могут обеспечить улучшенное кровоостанавливающее действие, предпочтительно материалов, которые не являются производными крови животных, но имеют сравнимые характеристики, длительный срок хранения и возможность хранения в условиях окружающей среды, а также низкую стоимость. Существует потребность в кровоостанавливающих материалах с более высокой стабильностью на протяжении срока хранения, более низким риском вирусной контаминации и более низкой иммуногенностью, низкой стоимостью, и тех, которые могут действовать в гепаринизированной или обедненной тромбоцитами крови.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вкратце, настоящее изобретение направлено на создание кровоостанавливающих композиций, устройств и материалов, содержащих гальванический взвешенный материал в виде частиц, которые скомбинированы с или включены в окисленную регенерированную целлюлозу (ОРЦ), кровоостанавливающие материалы в виде сухого вещества или влажной пасты. Кровоостанавливающие материалы, раскрываемые в настоящем изобретении, демонстрируют улучшенные кровоостанавливающие характеристики по сравнению с ОРЦ и сравнимы или превосходят по кровоостанавливающей эффективности кровоостанавливающие каркасы на основе человеческого тромбина, смешанного с желатином, такие как SURGIFLO^®, или доступные на рынке ОРЦ, окисленную целлюлозу (ОЦ) или продукты на основе хитозана.

Более конкретно, настоящее изобретение направлено на создание кровоостанавливающего материала, содержащего по меньшей мере один гальванический материал в виде частиц, более предпочтительно множество частиц, при этом каждая частица сдержит по меньшей мере два разнородных металла и биосовместимый кровоостанавливающий каркас на основе полисахаридов. Гальванический материал в виде частиц(ы) может содержать медь и цинк в качестве разнородных металлов. В предпочтительном варианте осуществления множество частиц диспергированы в кровоостанавливающем каркасе и/или на его поверхности. Каркас может содержать или предпочтительно состоит по существу из окисленной регенерированной целлюлозы или хитозана. Каркас может представлять собой порошок или тканое или нетканое полотно. В одном варианте осуществления кровоостанавливающее устройство содержит 0,01-10 мг гальванического материала в виде частиц на грамм каркаса.

Настоящее изобретение также относится к способам осуществления кровоостанавливающей терапии раневой поверхности с помощью формирования кровоостанавливающего материала, содержащего каркас, по меньшей мере один гальванический материал в виде частицы, более предпочтительно множество гальванического материала в виде частиц и в некоторых случаях среду для смешивания, такую как вода или солевой раствор, и по существу, немедленное наложение кровоостанавливающего материала на раневую поверхность.

Настоящее изобретение также относится к способу изготовления кровоостанавливающего материала с помощью предоставления по меньшей мере одного гальванического материала в виде частиц, более предпочтительно множества гальванического материала в виде частиц, содержащих частицы, изготовленных из по меньшей мере двух разнородных металлов, а также кровоостанавливающего каркаса и распределения упомянутого гальванического материала в виде частиц в упомянутом каркасе или на поверхности упомянутого каркаса.

В одном варианте осуществления кровоостанавливающий материал и способы, описанные выше, применяют в отношении пациента, имеющего сниженную тромбоцитарную функцию крови и/или кровь, содержащую гепарин или другие агенты, предотвращающие образование сгустков крови или свертывание крови.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 2 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 3 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 4 показаны увеличенные изображения настоящего изобретения.

На фиг. 5 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 6 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 7 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

На фиг. 8 показаны данные о времени до достижения гемостаза для нескольких испытуемых систем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения обладающие признаками изобретения кровоостанавливающие материалы содержат гальванический материал в виде частиц, который скомбинирован с или включен в кровоостанавливающий материал на основе полисахаридов, в частности целлюлозный субстрат, предпочтительно каркас на основе окисленной регенерированной целлюлозы (ОРЦ). Получившийся кровоостанавливающий материал может представлять собой сухое вещество или влажную пасту. Кровоостанавливающие материалы, раскрываемые в настоящем изобретении, демонстрируют улучшенные кровоостанавливающие характеристики по сравнению с ОРЦ, применяемой отдельно и сравнимы или превосходят по кровоостанавливающей эффективности кровоостанавливающие каркасы на основе человеческого тромбина, смешанного с желатином, такие как SURGIFLO^®, или доступные на рынке продукты ОРЦ. Предпочтительно, чтобы продукты из кровоостанавливающих материалов являлись безопасными и могли храниться при комнатной температуре без влияния на кровоостанавливающие характеристики. Предпочтительно, чтобы кровоостанавливающие материалы являлись полностью синтетическими, могли производиться в больших количествах и при отсутствии опасений по поводу переносимой с кровью контаминации. Кровоостанавливающий материал должен быть биосовместимым, что означает, что кровоостанавливающий материал должен биологически распадаться с течением времени на продукты распада, которые могут быть выведены естественным образом из организма млекопитающего путем выделения или включения в природный биохимический цикл.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения обладающие признаками изобретения кровоостанавливающие материалы содержат гальванический материал в виде частиц, скомбинированный с или включенный в кровоостанавливающий материал на основе полисахаридов, в частности хитозан, хитин, альгинат, окисленный альгинат и субстрат окисленного крахмала, наиболее предпочтительно, на основе хитозана. Кровоостанавливающий материал должен быть биосовместимым, что означает, что кровоостанавливающий материал должен биологически распадаться с течением времени на продукты распада, которые могут быть выведены естественным образом из организма млекопитающего путем выделения или включения в природный биохимический цикл.

Далее, кровоостанавливающие материалы имеют отличную кровоостанавливающую эффективность, готовы к применению, не требуют этапов приготовления, могут храниться при комнатной температуре и имеют сравнительно низкую стоимость изготовления.

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения новые кровоостанавливающие материалы формируются с помощью комбинирования гальванического материала в виде частиц с целлюлозным субстратом, предпочтительно, каркасом на основе ОРЦ. Целлюлозный субстрат может быть в форме порошка или тканого или нетканого полотна. Дополнительно могут использоваться связующие вещества и добавки для формирования новых кровоостанавливающих материалов, раскрываемых в настоящем изобретении.

Далее, настоящее изобретение относится к способу обеспечения кровоостанавливающей терапии кровоточащих участков, содержащий этапы формирования кровоостанавливающего материала в соответствии с описанным выше, и способ наложения кровоостанавливающего материала на кровоточащие участки.

Настоящее изобретение далее относится к способу изготовления сухого или полужидкого кровоостанавливающего препарата, содержащего этапы смешивания целлюлозного материала в форме порошка с гальваническим материалом в виде частиц с прибавлением в некоторых случаях воды или водного раствора, такого как физиологический раствор, и немедленного наложения получившегося материала на раневую поверхность. Настоящее изобретение далее относится к способу изготовления кровоостанавливающего препарата, содержащему этапы нанесения гальванического материала в виде частиц на тканое или нетканое полотно на основе целлюлозы с прибавлением в некоторых случаях связующего вещества и наложения получившегося материала на раневую поверхность.

Гальванический материал в виде частиц

Гальванический материал в виде частиц, используемый в настоящем изобретении, содержит первый проводящий материал и второй проводящий материал, при этом оба из первого и второго проводящих материалов по меньшей мере частично находятся на поверхности гальванического материала в виде частиц. В одном варианте осуществления частица включает в себя первый проводящий материал и поверхность частицы частично покрыта вторым проводящим материалом. Настоящим имеется в виду опубликованные заявки на патент США 2011/0060419, 2010/0268335 и 2010/0249927 под единым заголовком «МЕДИЦИНСКИЕ УСТРОЙСТВА С ГАЛЬВАНИЧЕСКИМ МАТЕРИАЛОМ В ВИДЕ ЧАСТИЦ», полностью включенные в настоящий документ путем отсылки во всех отношениях.

В одном варианте осуществления гальванический материал в виде частиц изготавливают способом нанесения покрытия, при этом содержание второго проводящего материала составляет по массе от примерно 0,001 до примерно 20 процентов от общей массы частицы, например от примерно 0,01% до примерно 10 процентов по массе от общей массы гальванического материала в виде частиц. В одном из вариантов осуществления толщина покрытия из второго проводящего материала может варьироваться от одного атома до сотен микрон. В другом варианте осуществления поверхность гальванического материала в виде частиц содержит от примерно 0,001 масс. % до примерно 99,99 масс. %, в частности от примерно 0,1 масс. % до примерно 99,9 масс. % второго проводящего материала.

В одном варианте осуществления гальванический материал в виде частиц изготавливают способом без нанесение покрытия (например, путем спекания, печати или механической обработки, соединяющей вместе первый и второй проводящие материалы, получения гальванического материала в виде частиц), при этом содержание второго проводящего материала составляет по массе от примерно 0,1% до приблизительно 99,9% от общей массы частицы, и в других пределах, например от примерно 10% до примерно 90% от общей массы частицы.

В одном варианте осуществления гальванический материал в виде частиц являются достаточно мелкими для суспендирования в композициях во время хранения. В другом варианте осуществления частицы имеют сплюснутую и (или) продолговатую форму. Преимущества плоских и продолговатых форм гальванического материала в виде частиц включают в себя низкую кажущуюся плотность и, следовательно, лучшие свойства плавучести и взвешенности, а также лучшее покрытие биологической ткани, что обеспечивает большую ширину и глубину зоны прохождения по гальванического тока через биологическую ткань (например, кожу или слизистую оболочку). В одном из вариантов осуществления размеры гальванического материала в виде частиц в длину превышают размеры таких частиц в ширину по меньшей мере в два раза (например, по меньшей мере в пять раз). В другом варианте осуществления форма гальванического материала в виде частиц представляет собой тонкую пластинку, имеющую значительно меньшую толщину (ось Z), чем другие два размера (размеры X и Y), например толщину примерно от 0,5 до 1,5 микрометров, при этом другие ее два размера составляют от примерно 5 микрометров до примерно 100 микрометров.

Гальванический материал в виде частиц может иметь любую форму, включая, помимо прочего, сферические или несферические частицы, а также продолговатые или сплюснутые частицы (например, частицы цилиндрической формы, в виде волокон или пластинок). В одном из вариантов осуществления средний размер гальванического материала в виде частиц составляет от примерно 10 нм до примерно 500 мкм, в частности от примерно 100 нм до примерно 100 мкм. Под размерами частиц подразумевается их максимальный размер по меньшей мере в одном направлении.

Примеры комбинаций «первый проводящий материал/второй проводящий материал» представляют собой элементарные металлы, которые включают в себя, помимо прочего, следующие (с обозначенной знаком «/» окисленной, но преимущественно нерастворимой формой металла): цинк-медь, цинк-медь/галид меди, цинк-медь/оксид меди, магний-медь, магний-медь/галид меди, цинк-серебро, цинк-серебро/оксид серебра, цинк-серебро/галид серебра, цинк-серебро/хлорид серебра, цинк-серебро/бромид серебра, цинк-серебро/йодид серебра, цинк-серебро/фторид серебра, цинк-золото, цинк-углерод, магний-золото, магний-серебро, магний-серебро/оксид серебра, магний-серебро/галид серебра, магний-серебро/хлорид серебра, магний-серебро/бромид серебра, магний-серебро/йодид серебра, магний-серебро/фторид серебра, магний-углерод, алюминий-медь, алюминий-золото, алюминий-серебро, алюминий-серебро/оксид серебра, алюминий-серебро/галид серебра, алюминий-серебро/хлорид серебра, алюминий-серебро/бромид серебра, алюминий-серебро/йодид серебра, алюминий-серебро/фторид серебра, алюминий-углерод, медь-серебро/галид серебра, медь-серебро/хлорид серебра, медь-серебро/бромид серебра, медь-серебро/йодид серебра, медь-серебро/фторид серебра, железо-медь, железо-медь/оксид меди, медь-углерод, железо-медь/галид меди, железо-серебро, железо-серебро/оксид серебра, железо-серебро/галид серебра, железо-серебро/хлорид серебра, железо-серебро/бромид серебра, железо-серебро/йодид серебра, железо-серебро/фторид серебра, железо-золото, железо-проводящий углерод, цинк-проводящий углерод, медь-проводящий углерод, магний-проводящий углерод и алюминий-проводящий углерод.

Первый проводящий материал или второй проводящий материал могут также быть сплавами, в особенности первый проводящий материал. Примеры сплавов включают, помимо прочего, сплавы цинка, железа, алюминия, магния, меди и марганца в качестве первого проводящего материала и сплавы серебра, меди, нержавеющей стали и золота в качестве второго проводящего материала.

В одном варианте осуществления частица, изготовленная из первого проводящего материала, частично покрыта несколькими проводящими материалами, такими как второй и третий проводящие материалы. В дополнительном варианте осуществления частица содержит по меньшей мере 95 процентов по массе первого проводящего материала, второго проводящего материала и третьего проводящего материала. В одном варианте осуществления первым проводящим материалом является цинк, вторым проводящим материалом - медь и третьим проводящим материалом - серебро. Стандартный электродный потенциал представляет собой потенциал электрода, состоящий из вещества в его стандартном состоянии, в равновесии с ионами в их стандартных состояниях по сравнению с водородным электродом. Разница стандартных электродных потенциалов (или просто стандартных потенциалов) первого проводящего материала и второго проводящего материала может составлять по меньшей мере примерно 0,1 вольт, в частности, по меньшей мере примерно 0,2 вольт. В одном варианте осуществления материалы, образующие гальваническую пару, имеют стандартную разность потенциалов, равную или менее примерно 3 вольт. Например, для гальванической пары, состоящей из металлического цинка и меди, стандартный потенциал цинка равен -0,763 вольт (Zn/Zn²⁺), и стандартный потенциал меди равен +0,337 вольт (Cu/Cu²⁺), следовательно, разность стандартных потенциалов для гальванической пары цинк-медь равна 1,100 вольт. Аналогичным образом, в гальванической паре магний-медь стандартный потенциал магния (Mg/Mg²⁺) равен -2,363 B, и следовательно разность стандартных потенциалов равна 2,700 В. Дополнительными примерами значений стандартных потенциалов некоторых материалов, подходящих для образования гальванических пар, являются: Ag/Ag⁺: +0,799 B, Ag/AgCl/Cl^-: 0,222 B и Pt/H₂/H⁺: 0,000 В. Pt можно заменить углеродом или другим проводящим материалом. В целом, напряжение между проводящими материалами может быть достаточным для эффективного обеспечения желаемого терапевтического действия.

В одном варианте осуществления первый и второй проводящий электроды объединены (например, второй проводящий электрод напылен на первый проводящий электрод) в результате химической, электрохимической, физической или традиционной механической обработки (такой как химическое осаждение, электроосаждение, вакуумное осаждение из паровой фазы, электродуговое напыление, спекание, сжатие, прессование, экструзия, печать и гранулирование), при помощи проводящей металлической пасты (например, с полимерными связующими) или с применением других известных способов металлизирования или обработки порошковых материалов, широко используемых в порошковой металлургии, производстве электронных или медицинских устройств. В другом варианте осуществления все проводящие электроды изготавливаются с применением традиционных процессов химического восстановления (например, химического осаждения), последовательно или одновременно, в присутствии восстанавливающего(-их ) агента(-ов). Примеры восстанавливающих агентов включают фосфорсодержащие восстанавливающие агенты (например, гипофосфит, как описано в патентах США №№4167416 и 5304403), борсодержащие, альдегидосодержащие или кетоносодержащие восстанавливающие агенты, такие как тетрагидрат бората натрия (NaBH₄) (например, как это описано в патентной публикации США №2005/0175649).

В одном варианте осуществления второй проводящий электрод осаждается или наносится как покрытие на первый проводящий электрод с применением технологий физического осаждения, таких как нанесение покрытия распылением, плазменное напыление, нанесение проводящей пасты, трафаретное напыление, нанесение покрытия погружением, связывание металлов, бомбардировка частицами в условиях высокого давления и температуры, обработка в кипящем слое или вакуумное осаждение.

В одном варианте осуществления способ нанесения покрытия основан на химической реакции замещения, а именно на реакции контактирования частиц первого проводящего материала (например, частиц металлического цинка) с раствором, содержащим растворенную соль второго проводящего материала (например, ацетата меди, лактата меди, глюконата меди или нитрата серебра). В другом варианте осуществления способ включает в себя этап омывания раствором частиц первого проводящего материала (например, цинковой пыли) или пропускание раствора через спрессованный порошок первого проводящего материала. В одном варианте осуществления раствор соли представляет собой водный раствор. В другом варианте осуществления раствор содержит органический растворитель, такой как спирт, гликоль, глицерин или другие растворители, традиционно используемые в фармацевтической промышленности, для регулирования степени осаждения второго проводящего материала на поверхность частиц первого проводящего материала и, следовательно, для контроля активности получаемых гальванического материала в виде частиц.

В другом варианте осуществления гальванический материал в виде частиц, раскрываемый в настоящем изобретении, могут быть также покрыты другими материалами для защиты гальванических материалов от разрушения при хранении (например, окислительного разрушения под воздействием кислорода и влаги) или для регулирования электрохимических реакций и контроля электрического тока, генерируемого при применении. Примеры материалов для нанесения в виде покрытия на гальванический(-ие) материал(-ы) включают в себя неорганические или органические полимеры, натуральные или синтетические полимеры, биоразлагаемые или биорассасывающиеся полимеры, диоксид кремния, керамику, оксиды различных металлов (например, оксид цинка, алюминия, магния или титана) и другие неорганические соли низкой растворимости (например, фосфат цинка). Способы нанесения покрытия известны специалистам в области порошковой металлургии и производства металлических пигментов, такие способы, как описанные в патентах США №№5964936, 5993526, 7172812; публикациях патентов США №№2006/0042509 A1 и 2007/0172438.

В одном варианте осуществления гальванический материал в виде частиц хранится в сухой окружающей среде. Гальванический материал в виде частиц активируется влагой и образует батареи гальванических элементов. Предпочтительно хранить их в не содержащей влаги окружающей среде для предотвращения преждевременного активирования частиц. В другом варианте осуществления гальванический материал в виде частиц хранят в непроводящем носителе, таком как безводный растворитель или смесь растворителей, которая включает в себя, помимо прочего, полиэтиленгликоль (ПЭГ), глицерин и пропиленгликоль.

Окисленная регенерированная целлюлоза (ОРЦ)

ОРЦ представляет собой рассасывающийся кровоостанавливающий материал, известный специалистам в данной области. Известен целый ряд способов формирования различных типов кровоостанавливающих средств на основе материалов окисленной целлюлозы в форме порошка, тканого, нетканого, трикотажного полотна и других формах и их сочетаниях. Применяемые в настоящее время кровоостанавливающие раневые повязки включают в себя трикотажное или нетканое полотно, содержащее окисленную регенерированную целлюлозу, которая представляет собой окисленную целлюлозу с повышенной однородностью целлюлозного волокна. Примеры таких доступных на рынке кровоостанавливающих раневых повязок включают в себя рассасывающееся кровоостанавливающее средство Surgicel®; рассасывающееся кровоостанавливающее средство Surgicel Nu-Knit®; и волокнистое рассасывающееся кровоостанавливающее средство Surgicel®; все поставляются на рынок компанией «Johnson & Johnson Wound Management Worldwide», подразделением «Ethicon, Inc.», Соммервилл, Нью-Джерси, компания «Johnson & Johnson».

Способы включения гальванического материала в виде частиц в или на кровоостанавливающие каркасы

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающий материал формируется посредством комбинирования гальванического материала в виде частиц из примера 1 с порошком окисленной регенерированной целлюлозой (ОРЦ) и водной средой, такой как физиологический раствор, с последующим тщательным смешиванием для формирования полужидкой пасты непосредственно перед нанесением на раневую поверхность для остановки кровотечения.

В одном варианте осуществления сухие порошки ОРЦ и гальванический материал в виде частиц могут быть смешаны заранее и могут храниться в не содержащей влаги окружающей среде и затем смешиваться с водной средой непосредственно перед нанесением на раневую поверхность для остановки кровотечения. В другом варианте осуществления сухие порошки ОРЦ и гальванического материала в виде частиц хранят отдельно и затем смешивают с водной средой непосредственно перед нанесением на раневую поверхность для остановки кровотечения, смешивание выполняют или путем одновременного прибавления сухих порошков ОРЦ и гальванического материала в виде частиц к водной среде или путем последовательного прибавления сухих порошков ОРЦ и гальванического материала в виде частиц к водной среде в любом порядке.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающий материал формируется посредством комбинирования гальванического материала в виде частиц с порошковой окисленной регенерированной целлюлозой (ОРЦ) с последующим тщательным смешиванием для формирования сухого порошкового кровоостанавливающего материала для последующего нанесения на раневую поверхность в форме сухого порошка для остановки кровотечения.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения кровоостанавливающий материал формируется посредством осаждения гальванического материала в виде частиц на тканое или нетканое полотно на основе ОРЦ, в некоторых случаях с прибавлением связующего вещества, такого как полиэтиленгликоль (ПЭГ). Связующий раствор готовили с ПЭГ [м. м.: 3350 дальтон]/ПЭГ [м. м.: 8000 дальтон]/дихлорметан (ДХМ) в соотношении 1 г: 1г: 100 мл (масса/масса/объем). 100 мг гальванического материала в виде частиц смешивали с 3 мл связующего раствора. Для приготовления связующего раствора предпочтительно использовать безводную среду, такую как органический растворитель или спирт. Гальванический материал в виде частиц /связующий раствор распыляли на предварительно сбалансированное рассасывающееся кровоостанавливающее полотно Surgicel Nu-Knit®, размером 7,62 см × 7,62 см (3ʹʹ×3ʹʹ) ("ETHICON, Inc.", партия №3418584; дата истечения срока годности: 12.2014 г.). Surgicel Nu-Knit® с нанесенными гальваническими частицами сушили на воздухе в ламинарном шкафу в течение 3 часов с последующей сушкой под вакуумом в течение 3 суток.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения по существу однородную пасту готовили с помощью смешивания порошков гальванического материала в виде частиц и ОРЦ с жидкостью для формирования однородной пасты, которая может также включать другие растворенные в ней добавки в эффективных количествах. Смешивание может производиться посредством экструдирования или смешивания в замкнутом пространстве в условиях, обеспечивающих однородную дисперсию твердых частиц в жидкой фазе. Альтернативным образом, для приготовления комбинаций, раскрываемых в настоящем изобретении, можно использовать мешалку, например планетарную мешалку двойного действия.

Альтернативным образом, смешивание может быть произведено в многокамерном шприце или с использованием двух шприцов, соединенных друг с другом с помощью разъема типа Луер, и перемещения вперед и назад смеси из одного шприца в другой непосредственно перед нанесением на раневую поверхность. Жидкость, такую как физиологический раствор или очищенную воду, и порошок гальванического материала в виде частиц и ОРЦ прибавляют в смесительную камеру. Жидкость может содержать эффективное количество растворенных в ней добавок перед прибавлением частиц в раствор. Например, может быть приготовлен солевой раствор, содержащий в некоторых случаях глицерин и бензалкония хлорид, и затем прибавлен в смесительную камеру. Твердые частицы или порошки могут быть добавлены в мешалку все за один раз или в течение некоторого времени при постоянном помешивании, пока не будут прибавлены все ингредиенты. Смешивание продолжают формирования по существу однородной композиции, содержащей твердые частицы, равномерно распределенные в сплошной жидкой фазе.

Кровоостанавливающие устройства

Медицинские устройства, в которых могут применяться кровоостанавливающие материалы и композиции, раскрываемые в настоящем изобретении, включают в себя любое устройство, используемое в настоящее время для нанесения жидкотекучей или инъектируемой кровоостанавливающей пасты, или взвеси, или порошка, или кровоостанавливающего средства на основе полотна на участок или рану, где необходимо остановить кровотечение.

Примеры устройств или аппликаторов включают в себя шприцы, такие как шприцы типа Луер производства «Becton Dickinson» или «Monoject». Другие устройства подробно раскрыты в патенте США №6045570, содержание которого полностью включено в настоящий документ путем отсылки.

Стерилизация

Кровоостанавливающие композиции, приготовленные в соответствии с описанным выше, могут быть подвергнуты стерилизации для обеспечения стерильности композиций, содержащих пептид с кровоостанавливающим действием. В некоторых вариантах осуществления композиции переносят в медицинское устройство в соответствии с описанным выше, и устройство, содержащее кровоостанавливающую композицию, подвергают стерилизации, предпочтительно с помощью ионизирующего излучения или другого известного способа или сочетания способов, включая тепловую стерилизацию, стерилизацию этилен оксидом, и т.п. Более предпочтительным является стерилизация с помощью гамма-излучения в соответствии с примерами, приведенными в этом документе.

Композиции, раскрываемые в настоящем изобретении, включают в себя композиции, описанные в настоящем документе, являющиеся стерильными, так как подвергаются облучению на уровне, например, ионизирующего излучения. Такое излучение может включать электронный пучок или гамма-лучи. Уровень излучения и условия стерилизации, включая время, в течение которого соединения подвергаются воздействию излучения, обеспечивают стерильность соединений, как определено в настоящем документе. Специалисты в данной области, использующие преимущества этого описания, легко определят уровень облучения, необходимый для обеспечения стерильности композиций.

Дополнительные компоненты

Кровоостанавливающие композиции могут далее содержать в эффективных количествах одну или более добавок или соединений, включая, помимо прочего, антибактериальные агенты, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, увлажнители, смачивающие агенты, лубриканты, загустители, разбавители, вещества, способствующие стабильности при воздействии излучения, например, акцепторы свободных радикалов, пластификаторы, и стабилизаторы. Например, для улучшения экструдируемости композиции или ее способности проходить через иглу при введении может быть добавлен глицерин. При применении глицерина его содержание в композициях может составлять от 0% до 20% по массе, основываясь на массе жидкой фазы. Предпочтительно композиция может содержать от примерно 1% до примерно 10% по массе глицерина, основываясь на массе жидкой фазы. Композиции могут содержать от примерно 1% до примерно 5% по массе глицерина, основываясь на массе жидкой фазы.

В дополнение для улучшения свойств композиций могут использоваться четвертичные амины. Например, бензалкония хлорид, ПОЛИБРЕН™ или ОНАМЕР М™ могут быть использованы в количестве до примерно 1% по массе, основываясь на массе жидкой фазы. Бензалкония хлорид предпочтительно использовать в количестве от примерно 0,001% до примерно 0,01% по массе соединения, основываясь на массе жидкой фазы. Более предпочтительно использовать бензалкония хлорида в количестве от примерно 0,002% до примерно 0,006% по массе, основываясь на массе жидкой фазы. Считается, что четвертичные амины могут выполнять несколько функций, выступая в роли антибактериального препарата, вспенивающего агента, акцептора свободных радикалов и нейтрализатора гепарина.

Кровоостанавливающий препарат может далее содержать в эффективных количествах одну или несколько добавок или соединений, выбранных из группы антибактериальных препаратов, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, увлажнителей, смачивающих агентов, лубрикантов, загустителей, разбавителей, веществ, способствующих стабильности при воздействии излучения, например, акцепторов свободных радикалов, пластификаторов, и стабилизаторов, более конкретно, включающий повышающее экструзию количество глицерина и в котором предпочтительно содержание глицерина составляет от примерно 1% до 20% по массе, основываясь на массе жидкой фазы всего кровоостанавливающего препарата.

Такие кровоостанавливающие композиции могут далее содержать нейтрализаторы гепарина, дополнительные прокоагулянты или кровоостанавливающие агенты, такие как тромбин, фибриноген, фибрин, фактор Xa или фактор VIIa. Под термином «эффективное количество» понимается количество, необходимое для придания композиции тех свойств, для обеспечения которых прибавляется добавка. Эффективное количество также ограничено максимальным количеством, которое может быть прибавлено, не вызывая пагубных биологических эффект