Кристаллический диацилгидразин и его применение

Кристаллический диацилгидразин и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] N-(1-трет-бутилбутил)-N'-(2-этил-3-метоксибензоил)-гидразид (R)-3,5-диметилбензойной кислоты (обозначенный в настоящем документе «Соединение 1») представляет собой диацилгидразиновый лиганд, применяемый в системах экспрессии индуцибельных генов на основе рецепторов экдизона для регуляции экспрессии генов in vitro и in vivo и лечения заболеваний, таких как рак.

[0002] В US 2009/0163592 A1 предложены Соединение 1, способы получения Соединения 1, композиции, содержащие Соединение 1, и способы применения Соединения 1 для модулирования экспрессии терапевтических генов in vitro или in vivo в клетке-хозяине. Например, экспрессию интерлейкина-12 (ИЛ-12) мыши, находящуюся под контролем технологии RheoSwitch Therapeutic System® (RTS®), индуцируют путем введения мыши Соединения 1. В US 2009/0163592 A1 также предложен N-(1-трет-бутилбутил)-R'-(2-этил-3-метоксибензоил)-гидразид (S)-3,5-диметилбензойной кислоты (обозначенный в настоящем документе «Соединение 2»).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Существует потребность в стабильных кристаллических полиморфных формах Соединения 1 или Соединения 2, а также способах их воспроизводимого получения, для применения для регуляции экспрессии генов в системах экспрессии индуцибельных генов на основе рецепторов экдизона. В настоящем изобретении предложены кристаллические полиморфные формы Соединения 1 или Соединения 2, включая безводные, гидратированные и сольватированные формы. В настоящем изобретении также предложены аморфные формы Соединения 1 или Соединения 2.

[0004] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы получения кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2.

[0005] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие одну или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2 и одно или более вспомогательных веществ.

[0006] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы получения композиции, содержащие одну или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2 и одно или более вспомогательных веществ.

[0007] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы регулирования экспрессии генов в клетке-хозяине in vitro, включающие приведение указанной клетки в контакт с одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2, или композицией, содержащей одну или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2 и одно или более вспомогательных веществ.

[0008] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы регулирования экспрессии генов у субъекта in vivo для лечения заболевания, включающие введение указанному субъекту одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей одну или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

[0009] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы контролирования насекомых, включающие приведение насекомых или их среды обитания в контакт с одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2, или содержащей их композицией.

[0010] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены наборы, содержащие одну или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или Соединения 2, или содержащую их композицию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] Фиг. 1 представляет собой дифрактограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии (PXRD-дифрактограмму) Формы I-A Соединения 1.

[0012] Фиг. 2 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния Формы I-А Соединения 1.

[0013] Фиг. 3 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК-термограмму) Формы I-A Соединения 1.

[0014] Фиг. 4 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы I-B Соединения 1.

[0015] Фиг. 5 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы I-C Соединения 1.

[0016] Фиг. 6 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы I-D Соединения 1.

[0017] Фиг. 7 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы 1-Е Соединения 1.

[0018] Фиг. 8 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния Формы I-F Соединения 1.

[0019] Фиг. 9 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния Формы I-G Соединения 1.

[0020] Фиг. 10 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы I-Η Соединения 1.

[0021] Фиг. 11 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы II Соединения 1.

[0022] Фиг. 12 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы II Соединения 1.

[0023] Фиг. 13 представляет собой ДСК-термограмму чистой Формы II Соединения 1.

[0024] Фиг. 14 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы III Соединения 1.

[0025] Фиг. 15 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы III Соединения 1.

[0026] Фиг. 16 представляет собой термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DCS) чистой Формы III Соединения 1.

[0027] Фиг. 17 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы IV Соединения 1.

[0028] Фиг. 18 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы IV Соединения 1.

[0029] Фиг. 19 представляет собой ДСК-термограмму чистой Формы IV Соединения 1.

[0030] Фиг. 20 представляет собой ДСК-термограмму чистой Формы IV (высушенной) Соединения 1.

[0031] Фиг. 21 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы V Соединения 1.

[0032] Фиг. 22 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы V Соединения 1.

[0033] Фиг. 23 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы VI Соединения 1.

[0034] Фиг. 24 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы VI Соединения 1.

[0035] Фиг. 25 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы VII Соединения 1.

[0036] Фиг. 26 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы VII Соединения 1.

[0037] Фиг. 27 представляет собой PXRD- дифрактограмму чистой Формы VIII Соединения 1.

[0038] Фиг. 28 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы VIII Соединения 1.

[0039] Фиг. 29 представляет собой PXRD-дифрактограмму чистой Формы IX Соединения 1.

[0040] Фиг. 30 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния чистой Формы IX Соединения 1.

[0041] Фиг. 31 представляет собой PXRD-дифрактограмму Формы X Соединения 1.

[0042] Фиг. 32 представляет собой Фурье-спектр комбинационного рассеяния Формы X Соединения 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложены кристаллические полиморфные формы Соединения 1, или их смеси, или кристаллические полиморфные формы Соединения 2, или их смеси.

[0044] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение 1, включающее Форму II, Форму III, Форму IV, Форму V, Форму VI, Форму VII, Форму VIII, или Форму IX, или их смесь, или Соединение 2 включающее Форму II, Форму III, Форму IV, Форму V, Форму VI, Форму VII, Форму VIII, или Форму IX, или их смесь.

[0045] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение 1, по существу состоящее из Формы II, Формы III, Формы IV, Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII или Формы IX, или Соединение 2, по существу состоящее из Формы II, Формы III, Формы IV, Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII или Формы IX.

[0046] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение 1, состоящее из Формы II, Формы III, Формы IV, Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII или Формы IX, или Соединение 2, состоящее из Формы II, Формы III, Формы IV, Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII или Формы IX.

[0047] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение 1, включающее Форму III, Форму IV, Форму V, Форму VI, Форму VII, Форму VIII, или Форму IX, или их смесь, или Соединение 2, включающее Форму III, Форму IV, Форму V, Форму VI, Форму VII, Форму VIII, или Форму IX, или их смесь.

[0048] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение 1, включающее Форму II, Форму III, или Форму IV, или их смесь, или Соединение 2, включающее Форму II, Форму III, или Форму IV, или их смесь.

[0049] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Соединение I, включающее Форму III, или Форму IV, или их смесь, или Соединение 2, включающее Форму III, или Форму IV, или их смесь.

[0050] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма II Соединения 1 или Форма II Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма II характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 8,34, 10,06, 14,01, 16,77, 17,70, 18,40, 20,23, 22,36, 22,97 и 25,00 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма II Соединения 1 характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 8,34, 10,06, 14,01, 14,51, 15,55, 16,77, 17,70, 18,40, 18,88, 20,23, 22,36, 22,97, 23,91, 24,15, 25,00, 25,92, 26,96, 28,09, 28,33, 29,84, 30,52, 31,05, 31,45, 31,97, 32,61, 33,17, 34,02, 34,45 и 35,07 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма II характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 11. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма II характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 3007, 2920, 2869, 1696, 1629, 1605, 1449, 1381, 1351, 1275, 1194, 1086, 1064, 1000, 931, 780, 544, 517, 225, 164 см-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма И характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 12. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма II. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма II. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложено чистая Форма II Соединения 1.

[0051] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма III Соединения 1 или Форма III Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Формы III характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 8,14, 8,52, 17,00, 18,56 и 22,19 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма III характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19 и 34,39 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма III характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 14. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы III характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 2922, 2873, 2837, 1699, 1628, 1602, 1449, 1379, 1274, 1090, 1065, 998, 778, 637, 549, 515, 320, 225, 165 и 127 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы III характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 15. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма III. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма III. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма III Соединения 1.

[0052] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма IV Соединения 1 или Форма IV Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Формы IV характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 6,83, 10,31, 11,30, 12,18, 12,98, 13,69, 15,11, 16,23, 17,60, 17,99, 20,70, 21,15, 21,68, 22,71, 23,79 и 24,86 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IV характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 6,83, 8,38, 8,91, 10,11, 10,31, 11,30, 11,89, 12,18, 12,98, 13,69, 14,14, 15,11, 15,81, 16,23, 17,60, 17,99, 18,60, 19,15, 19,66, 20,28, 20,70, 21,15, 21,68, 22,44, 22,71, 23,50, 23,79, 24,06, 24,86, 25,55, 26,53, 26,94, 27,21, 27,60, 28,67, 29,79, 30,50, 30,75, 31,55, 31,89, 32,78, 33,25, 33,48, 33,81 и 34,68 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы IV характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 17. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IV характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 3005, 2919, 2873, 2836, 1691, 1625, 1600, 1448, 1380, 1353, 1278, 1195, 1064, 998, 878, 789, 633, 545, 237 и 168 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы IV характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 18. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма IV. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма IV. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма IV Соединения 1.

[0053] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма V Соединения 1 или Форма V Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма V характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 9,38, 12,22, 13,18, 14,98, 17,32, 18,40, 22,41, 23,40, 23,55, 24,63, 24,79, 25,61, 28,02 и 31,77 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма V характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 6,11, 9,38, 11,13, 12,22, 13,18, 14,14, 14,98, 15,52, 15,78, 17,32, 18,40, 18,75, 19,48, 19,74, 20,63, 21,33, 21,88, 22,41, 23,40, 23,55, 23,76, 24,27, 24,63, 24,79, 25,61, 26,66, 27,10, 27,81, 28,02, 28,58, 29,91, 30,35, 30,95, 31,32, 31,77, 32,77, 33,81 и 34,98 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма V характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 21. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма V характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при ЗОЮ, 2963, 2938, 2872, 2836, 1690, 1624, 1597, 1452, 1359, 1317, 1275, 1193, 1062, 999, 877, 788, 546, 516 и 168 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма V характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 22. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма V. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма V. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма V Соединения 1.

[0054] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма VI Соединения 1 или Форма VI Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма VI характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 9,38, 12,23, 13,25, 17,48, 18,41 и 22,41 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы VI характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 6,09, 6,82, 8,57, 9,38, 11,26, 12,23, 13,25, 14,27, 15,05, 15,54, 15,95, 17,48, 18,41, 18,79, 19,54, 19,76, 20,79, 21,48, 22,02, 22,41, 23,42, 24,07, 24,34, 24,64, 24,83, 25,34, 25,67, 26,74, 26,87, 27,24, 27,99, 28,56, 28,93, 29,47, 30,04, 30,98, 31,75, 32,34, 32,96 и 33,84 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VI характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 23. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VI характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 3010, 2963, 2938, 2917, 2873, 2836, 1692, 1626, 1598, 1453, 1381, 1357, 1317, 1275, 1194, 999, 878, 788, 545 и 167 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VI характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 24. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма VI. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VI. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VI Соединения 1.

[0055] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма VII Соединения 1 или Форма VII Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма VII характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 8,18, 9,71, 13,30, 16,22, 17,73, 20,98, 21,20, 22,76, 24,68, 26,72 и 29,39 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VII характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 6,64, 8,18, 9,71, 10,44, 10,80, 11,69, 13,30, 13,64, 15,35, 16,22, 16,44, 17,23, 17,73, 18,16, 19,46, 19,72, 19,97, 20,70, 20,98, 21,20, 21,52, 21,98, 22,57, 22,76, 23,09, 23,75, 24,37, 24,68, 25,31, 25,97, 26,25, 26,49, 26,72, 28,13, 29,39, 29,88, 30,92, 31,17, 31,70, 31,96, 33,57 и 34,83 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VII характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 25. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы VII характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 2916, 1692, 1651, 1603, 1452, 998, 781, 673, 543 и 228 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VII характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 26. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма VII. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VII. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VII Соединения 1.

[0056] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма VIII

Соединения 1 или Форма VIII Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма VIII характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 10,05, 10,77, 14,06, 16,76, 18,11, 18,32, 18,43, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90 и 28,71 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VIII характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 7,48, 8,31, 10,05, 10,77, 12,27, 13,65, 14,06, 15,60, 16,03, 16,76, 16,96, 17,16, 18,11, 18,32, 18,43, 18,65, 19,89, 20,28, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, 25,28, 25,54, 25,86, 26,22, 26,66, 27,74, 28,44, 28,71, 29,08, 30,26, 31,16, 32,59, 32,85, 34,01, 34,68 и 35,09 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы VIII характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 27. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма VIII характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 3056, 2921, 2874, 1690, 1634, 1601, 1447, 1278, 1206, 1157, 1091, 1069, 1002, 877, 793, 621, 542, 515, 370 и 105 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Формы VIII характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 28. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма VIII. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VIII. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма VIII Соединения 1.

[0057] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма IX Соединения 1 или Формы IX Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма IX характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), содержащей пики при 7,06, 15,74 и 18,71 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IX характеризуется дифрактограммой PXRD, содержащей пики при 7,06, 9,93, 12,22, 14,13, 15,74, 17,28, 18,71, 19,96, 21,18, 22,39, 23,51, 24,54, 25,58, 27,52, 28,48, 29,33, 30,18, 31,01, 31,82 и 32,73 градусах 2Θ. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IX характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 29. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IX характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, содержащим пики при 2921, 2870, 1696, 1632, 1602, 1449, 1381, 1350, 1275, 1064, 1000, 932, 780, 544, 516, 225 и 164 см^-1. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма IX характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 30. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма IX. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма IX. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена чистая Форма ГХ Соединения 1.

[0058] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены Форма X Соединения 1 или Форма X Соединения 2. Форма X представляет собой аморфную форму Соединения 1 или Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, Форма X характеризуется дифрактограммой PXRD, по существу такой же, как на фиг. 31. Согласно другому варианту реализации изобретения, Форма X характеризуется Фурье-спектром комбинационного рассеяния, по существу таким же, как на фиг. 32. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена по существу чистая Форма X. Согласно другому варианту реализации изобретения, в настоящем изобретении предложена чистая Форма X. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложено чистое Соединение 1 в аморфной форме.

[0059] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены микронизированные кристаллические полиморфные формы или аморфные формы Соединения 1, или микронизированные кристаллические полиморфные формы или аморфные формы Соединения 2. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, среднее распределение размеров частиц микронизированной формы Соединения 1 или Соединения 2 составляет примерно 20 мкм или менее, например примерно 19 мкм, примерно 18 мкм, примерно 17 мкм, примерно 16 мкм, примерно 15 мкм, примерно 14 мкм, примерно 13 мкм, примерно 12 мкм, или примерно 11 мкм, или менее. Согласно другому варианту реализации изобретения, среднее распределение размеров частиц составляет примерно 10 мкм или менее, например примерно 9 мкм, примерно 8 мкм, примерно 7 мкм, примерно 6 мкм, или примерно 5 мкм, или менее. Согласно другому варианту реализации изобретения, среднее распределение размеров частиц составляет примерно 5 мкм или менее, например примерно 4 мкм, примерно 3 мкм, примерно 2 мкм, или примерно 1 мкм, или менее. Согласно другому варианту реализации изобретения, среднее распределение размеров частиц составляет примерно 1 мкм или менее, например примерно 0,9 мкм, примерно 0,8 мкм, примерно 0,7 мкм, примерно 0,6 мкм, примерно 0,5 мкм, примерно 0,4 мкм, примерно 0,3 мкм, примерно 0,2 мкм, примерно 0,1 мкм, примерно 0,09 мкм, примерно 0,08 мкм, примерно 0,07 мкм, примерно 0,06 мкм, примерно 0,05 мкм, примерно 0,04 мкм, примерно 0,03 мкм, примерно 0,02 мкм, или примерно 0,01 мкм или менее. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена микронизированная кристаллическая Форма III Соединения 1, имеющая средний размер частиц примерно 20 мкм или менее, например примерно 19 мкм, примерно 18 мкм, примерно 17 мкм, примерно 16 мкм, примерно 15 мкм, примерно 14 мкм, примерно 13 мкм, примерно 12 мкм, примерно 11 мкм, примерно 10 мкм, примерно 9 мкм, примерно 8 мкм, примерно 7 мкм, примерно 6 мкм, примерно 5 мкм, примерно 4 мкм, примерно 3 мкм, примерно 2 мкм, примерно 1 мкм, примерно 0,9 мкм, примерно 0,8 мкм, примерно 0,7 мкм, примерно 0,6 мкм, примерно 0,5 мкм, примерно 0,4 мкм, примерно 0,3 мкм, примерно 0,2 мкм, примерно 0,1 мкм, примерно 0,09 мкм, примерно 0,08 мкм, примерно 0,07 мкм, примерно 0,06 мкм, примерно 0,05 мкм, примерно 0,04 мкм, примерно 0,03 мкм, примерно 0,02 мкм, или примерно 0,01 мкм, или менее. Согласно другому варианту реализации, в настоящем изобретении предложена микронизированная аморфная Форма X Соединения 1, имеющая средний размер частиц примерно 20 мкм или менее, например примерно 19 мкм, примерно 18 мкм, примерно 17 мкм, примерно 16 мкм, примерно 15 мкм, примерно 14 мкм, примерно 13 мкм, примерно 12 мкм, примерно 11 мкм, примерно 10 мкм, примерно 9 мкм, примерно 8 мкм, примерно 7 мкм, примерно 6 мкм, примерно 5 мкм, примерно 4 мкм, примерно 3 мкм, примерно 2 мкм, примерно 1 мкм, примерно 0,9 мкм, примерно 0,8 мкм, примерно 0,7 мкм, примерно 0,6 мкм, примерно 0,5 мкм, примерно 0,4 мкм, примерно 0,3 мкм, примерно 0,2 мкм, примерно 0,1 мкм, примерно 0,09 мкм, примерно 0,08 мкм, примерно 0,07 мкм, примерно 0,06 мкм, примерно 0,05 мкм, примерно 0,04 мкм, примерно 0,03 мкм, примерно 0,02 мкм, или примерно 0,01 мкм, или менее.

[0060] Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены способы получения кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 или кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 2. Способы получения кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 описаны в Примерах, представленных в настоящем документе ниже. Другие способы, используемые для получения кристаллических полиморфных форм Соединения 1, включают сублимацию и создание избыточного давления, например, посредством СО₂ (J. Am. Chem. Soc. 133:1399 (2011)). Для получения кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 2 могут быть использованы аналогичные способы.

[0061] Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в одном или более не образующих сольватов растворителях и проводят выделение, например, посредством фильтрования и центрифугирования, с получением по существу чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в одном или более не образующих сольватов растворителях и проводят выделение с получением чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 повторяют более одного раза, например два, три, четыре или пять раз, или более, с получением чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в течение периода времени, составляющего, например, от примерно 15 минут до примерно 24 часов, от примерно 1 часа до примерно 8 часов, или от примерно 1 часа до примерно 4 часов. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в течение примерно 15 минут, примерно 30 минут, примерно 1 час, примерно 2 час, примерно 3 часа, примерно 4 часа, примерно 5 часов, примерно 6 часов, примерно 7, часов, примерно 8 часов, примерно 9 часов, примерно 10 часов, примерно 12 часов, примерно 15 часов, примерно 18 часов, примерно 20 часов, примерно 21 часов, примерно 1 день, примерно 2 дня, примерно 3 дня, примерно 4 дня, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 неделю, примерно 2 недели, примерно 3 недели, примерно месяц, или дольше, до того, как будет наблюдаться полное превращение в Форму III. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 проводят при температуре от примерно 45°С до примерно 5°С, например от примерно 45°С до примерно 20°С или от примерно 35°С до примерно 25°С. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 проводят при температуре примерно 45°С или менее, например при температуре примерно 44°С, примерно 43°С, примерно 42°С, примерно 41°С, примерно 40°С, примерно 39°С, примерно 38°, примерно 37°С, примерно 36°С, примерно 35°С, примерно 34°С, примерно 33°С, примерно 32°С, примерно 31°С, примерно 30°С, примерно 29°С, примерно 28°С, примерно 27°С, примерно 26°С (то есть, примерно при комнатной температуре), примерно 25°С, примерно 24°С, примерно 23°С, примерно 22°С, примерно 21°С, примерно 20°С, примерно 19°С, примерно 18°С, примерно 17°С, примерно 16°С, примерно 15°С, примерно 14°С, примерно 13°С, примерно 12°С, примерно 11°С, примерно 10°С, примерно 9°С, примерно 8°С, примерно 7°С, примерно 6°С, примерно 5°С, примерно 4°С, примерно 3°С, примерно 2°С, примерно 1°С, или примерно 0°С, или менее. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 проводят примерно при комнатной температуре или менее. Согласно другому варианту реализации изобретения, указанные один или более не образующие сольватов растворители представляют собой н-гептан, кумол, диэтиловый эфир, толуол, этилацетат, трет-бутилметиловый эфир или н-додекан. Согласно другому варианту реализации изобретения, указанные один или более не образующие сольватов растворители представляют собой н-гептан, толуол, этанол или изопропанол. Если используют два не образующих сольватов растворителя, например гептан/толуол, отношение растворителей составляет примерно 50:1, например примерно 25:1, примерно 20:1; примерно 10:1, примерно 9:1, примерно 8:1, примерно 7:1; примерно 6:1; примерно 5:1, примерно 4:1, примерно 3:1, примерно 2:1, или примерно 1:1.

[0062] Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/толуоле и проводят выделение с получением по существу чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/толуоле и проводят выделение с получением чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:толуол составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, например от примерно 5:1 до примерно 1:5, от примерно 3:1 до примерно 1:3 или от примерно 2:3 до примерно 3:2. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:толуол составляет примерно 10:1, примерно 9:1, примерно 8:1, примерно 7:1, примерно 6:1, примерно 5:1, примерно 4:1, примерно 3:1, примерно 2:1, примерно 1:1, примерно 1:2, примерно 1:3, примерно 2:3, примерно 1:4, примерно 1:5, примерно 1:6, примерно 1:7, примерно 1:8, примерно 1:9 или примерно 1:10. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:толуол составляет примерно 9:1. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:толуол составляет примерно 2:3. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/толуоле проводят при температуре примерно 25°С.Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/толуоле проводят при температуре примерно 5°С.Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/толуоле проводят в течение примерно 2, примерно 3, примерно 4, или примерно 5 часов. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/толуоле проводят в течение примерно 20 часов. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/толуоле, проводят выделение, повторно уравновешивают в гептане/толуоле или в другом не образующем сольватов растворителе или смеси не образующих сольватов растворителей, и проводят повторное выделение с получением чистой Формы III.

[0063] Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/изопропаноле или в гептане/этаноле и проводят выделение с получением по существу чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/изопропаноле или в гептане/этаноле и проводят выделение с получением чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:изопропанол или гептан:этанол составляет от примерно 25:1 до примерно 1:25, от примерно 20:1 до примерно 1:20, от примерно 10:1 до примерно 1:10, от примерно 5:1 до примерно 1:5 или от примерно 2:3 до примерно 3:2. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:изопропанол или гептан:этанол составляет примерно 20:1, примерно 19:1, примерно 10:1, примерно 9:1, примерно 8:1, примерно 7:1, примерно 6:1, примерно 5:1, примерно 4:1, примерно 3:1, примерно 2:1, примерно 1:1, примерно 1:2, примерно 1:3, примерно 2:3, примерно 1:4, примерно 1:5, примерно 1:6, примерно 1:7, примерно 1:8, примерно 1:9 или примерно 1:10. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:изопропанол составляет примерно 3:2. Согласно другому варианту реализации изобретения, отношение гептан:этанол составляет примерно 19:1. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/изопропаноле или гептане/этаноле проводят при температуре примерно 25°С. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/изопропаноле или гептане/этаноле проводят при температуре примерно 5°С. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/изопропаноле или гептане/этаноле проводят в течение примерно 1 часа, примерно 2 часов, примерно 3 часов, примерно 4 часов, примерно 5 часов, примерно 6 часов, примерно 7 часов, примерно 8 часов или более. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии в гептане/изопропаноле или гептане/этаноле проводят в течение примерно 20 часов. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/изопропаноле, проводят выделение, повторно уравновешивают в гептане/изопропаноле, или в другом не образующем сольватов растворителе, или смеси не образующих сольватов растворителей, и проводят повторное выделение с получением чистой Формы III. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм Соединения 1 уравновешивают в гептане/этаноле, проводят выделение, повторно уравновешивают в гептане/этаноле или в другом не образующем сольватов растворителе, или смеси не образующих сольватов растворителей, и проводят повторное выделение с получением чистой Формы III.

[0064] Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в метаноле/воде и проводят выделение с получением по существу чистой Формы V. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в метаноле/воде и проводят выделение с получением чистой Формы V. Согласно другому варианту реализации изобретения, содержание метанола в смеси метанол/вода составляет более 60% по объему. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 в метаноле/воде повторяют более одного раза, например два, три, четыре или пять раз, или более, с получением чистой Формы V. Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 уравновешивают в метаноле/воде в течение периода времени, составляющего, например, примерно 15 минут, примерно 30 минут, примерно 1 час, примерно 2 часа, примерно 3 часа, примерно 4 часа, примерно 5 часов, примерно 6 часов, примерно 10 часов, примерно 12 часов, примерно 15 часов, примерно 18 часов, примерно 20 часов, примерно 21 час, примерно 1 день, примерно 2 дня, примерно 3 дня, примерно 4 дня, примерно 5 дня, примерно 6 дней, примерно 1 неделю, примерно 2 недели, примерно 3 недели, примерно месяц, или дольше, до того, как будет наблюдаться полное превращение в Форму V. Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 в метаноле/воде проводят при температуре примерно 65°С или менее, например при температуре примерно 60°С, при температуре примерно 50°С, при температуре примерно 45°С, при температуре примерно 44°С, примерно 43°С, примерно 42°С, примерно 41°С, примерно 40°С, примерно 39°С, примерно 38°, примерно 37°С, примерно 36°С, примерно 35°С, примерно 34°С, примерно 33°С, примерно 32°С, примерно 31°С, примерно 30°С, примерно 29°С, примерно 28°С, примерно 27°С, примерно 26°С (то есть примерно при комнатной температуре), примерно 25°С, примерно 24°С, примерно 23°С, примерно 22°С, примерно 21°С, примерно 20°С, примерно 19°С, примерно 18°С, примерно 17°С, примерно 16°С, примерно 15°С, примерно 14°С, примерно 13°С, примерно 12°С, примерно 11°С, примерно 10°С, примерно 9°С, примерно 8°С, примерно 7°С, примерно 6°С, примерно 5°С, примерно 4°С, примерно 3°С, примерно 2°С, примерно 1°С, или примерно 0°С, или менее.

Согласно другому варианту реализации изобретения, уравновешивание суспензии одной или более кристаллических полиморфных форм или аморфных форм Соединения 1 проводят в метаноле/воде примерно при комнатной температуре или при меньшей температуре.

[0065] Согласно другому варианту реализации изобретения, суспензию одной или более кристаллич